專利名稱：苯甘氨酸衍生物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域中醫(yī)藥中間體的合成，特別涉及一種抗生素 藥物中間體的合成。
苯甘氨酸衍生物為抗生素重要的中間體，是合成P-內(nèi)酰胺類，半合成
抗菌素的側(cè)鏈。WO9101968A1公開了一種采用對羥基苯甘氨酸和乙酰乙 酸乙酯在氫氧化鉀存在下反應(yīng)得到目標產(chǎn)物對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽的方 法。該合成方法中采用的原料氫氧化鉀中含有較多的氯化鉀雜質(zhì)，導(dǎo)致投 料量難以確定，氯化鉀帶入最終產(chǎn)品中難以除去。產(chǎn)品的純度和收率較低， 產(chǎn)品的穩(wěn)定性差，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供一種收率高、環(huán)保壓力小、適合工業(yè)化生產(chǎn)的苯甘氨酸衍 生物的合成方法，得到的產(chǎn)品純度高，易于運輸和儲存。
一種苯甘氨酸衍生物的合成方法，包括取代苯甘氨酸和乙酰乙酸酯
在碳酸鉀和醇溶劑的存在下進行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到具有結(jié)構(gòu)通式(m)
的苯甘氨酸衍生物；
其中R,為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、節(jié)氧羰基、甲基、 氟、氯、溴或硝基；R2為CrCs的直鏈或支鏈垸基。 所述的取代苯甘氮酸具有結(jié)構(gòu)通式(I);
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容(I)
所述的乙酰乙酸酯具有結(jié)構(gòu)通式(II);
結(jié)構(gòu)通式(I)和結(jié)構(gòu)通式(II)中的R卜R2與結(jié)構(gòu)通式(III)中具 有相同含義。
本發(fā)明合成方法反應(yīng)式如下
QH3 9
(i) (n) an)
所述的R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁 基、異丁基、正戊基。
所述的醇溶劑為CrCs的醇類，具體選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或正戊醇。
所述的合成方法中各物料的摩爾比為，取代苯甘氨酸溶劑碳酸鉀: 乙酰乙酸酯=1: 10 50: 0.5 0.75: 1 1.2。
本發(fā)明合成方法具體操作如下將取代苯甘氨酸、溶劑、碳酸鉀和乙 酰乙酸酯混合，攪拌均勻，升溫至40 6(TC，反應(yīng)0.5 4小時，直至反 應(yīng)完全，進行后處理時先降溫至35。C以下，再抽濾，干燥，得到苯甘氨酸 衍生物濕品，得到的濕品在40 7(TC減壓烘干即可。
經(jīng)研究表明現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)過程中生成了副產(chǎn)物水，溶解了一部分產(chǎn) 品，使得產(chǎn)品收率降低；本發(fā)明采用碳酸鉀為原料，避免了大量水的生成， 同時提高了無機鉀鹽在體系中的融合性，減少了堿的用量，降低了生產(chǎn)成 本。
現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品中有微量的氫氧化鉀在產(chǎn)品中難以除去，從而影響產(chǎn)品的儲存，本發(fā)明采用碳酸鉀避免了采用堿性很強的氫氧化鉀，延長了產(chǎn) 品的儲存期限。
本發(fā)明選用碳酸鉀作為原料合成苯甘氨酸衍生物，產(chǎn)品中鉀鹽雜質(zhì)含
量低，產(chǎn)品的穩(wěn)定性大大提高，易于運輸和儲存；同時生產(chǎn)原料易得，操 作簡便，生產(chǎn)過程中減少了工業(yè)廢水的排放，減輕了環(huán)保壓力。
具體實施方式
實施例l
按照各物料摩爾比為對羥基苯甘氨酸乙醇碳酸鉀乙酰乙酸甲酯 =1: 30: 0.60: 1進行如下反應(yīng):
取0.5mol對羥基苯甘氨酸、乙醇、碳酸鉀、乙酰乙酸甲酯投入2000ml 三口瓶中，加畢后升溫至55。C，反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至25。C， 抽濾得濕品，濕品在5(TC減壓烘干，得到目標產(chǎn)物，含量》99.5%，收率 95%。
實施例2
按照各物料摩爾比為對氯苯甘氨酸正丙醇碳酸鉀乙酰乙酸乙酯 =1: 20: 0.5: 1.05進行如下反應(yīng)
取0.4mol對氯苯甘氨酸、正丙醇、碳酸鉀、乙酰乙酸乙酯投入2000ml 三口瓶中，加畢后升溫至40。C，反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至25。C， 抽濾得濕品，濕品在4(TC減壓烘干，得到目標產(chǎn)物，含量》99.5%，收率 94.8%。
實施例3
按照各物料摩爾比為對甲基苯甘氨酸正丁醇碳酸鉀乙酰乙酸丙 酯=1: 40: 0.75: 1.2進行如下反應(yīng)
取lmol對甲基苯甘氨酸、正丁醇、碳酸鉀、乙酰乙酸丙酯酯投入 2000ml三口瓶中，加畢后升溫至50。C，反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至 25°C，抽濾得濕品，濕品在60。C減壓烘干，得到目標產(chǎn)物，含量》99.5%， 收率95.6%。
實施例4
按照各物料摩爾比為對甲氧基苯甘氨酸叔丁醇碳酸鉀乙酰乙酸 叔丁酯=1: 50: 0.70: 1.2進行如下反應(yīng):
取0.5mol對甲氧基苯甘氨酸、叔丁醇、碳酸鉀、乙酰乙酸叔丁酯投 入2000ml三口瓶中，加畢后升溫至60。C，反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫 至25°C ，抽濾得濕品，濕品在7(TC減壓烘干，得到目標產(chǎn)物，含量》99.5%， 收率95%。
實施例5
按照各物料摩爾比為苯甘氨酸異丙醇碳酸鉀乙酰乙酸戊酯=1: 15: 0.65: 1.15進行如下反應(yīng)
取0.5mol苯甘氨酸、異丙醇、碳酸鉀、乙酰乙酸乙酯投入2000ml三 口瓶中，加畢后升溫至5(TC，反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至25'C,抽 濾得濕品，濕品在5(TC減壓烘干，得到目標產(chǎn)物，含量》99.5%，收率 94.8%。
實施例6
按照各物料摩爾比為對芐氧基苯甘氨酸甲醇碳酸鉀乙酰乙酸甲 酯=1: 45: 0.60: 1.1進行如下反應(yīng)
取lmol對芐氧基苯甘氨酸、甲醇、碳酸鉀、乙酰乙酸甲酯酯投入 2000ml三口瓶中，加畢后升溫至60。C，反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至 25°C，抽濾得濕品，濕品在60。C減壓烘干，得到目標產(chǎn)物，含量》99.5%， 收率95.6%。
權(quán)利要求
1、一種苯甘氨酸衍生物的合成方法，包括取代苯甘氨酸和乙酰乙酸酯在碳酸鉀和有機溶劑的存在下進行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到具有結(jié)構(gòu)通式(III)的苯甘氨酸衍生物；其中R1為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、芐氧羰基、萘基、甲基、氟、氯、溴或硝基；R2為C1-C5的直鏈或支鏈烷基。所述的取代苯甘氨酸具有結(jié)構(gòu)通式(I)；所述的乙酰乙酸酯具有結(jié)構(gòu)通式(II)；結(jié)構(gòu)通式(I)和結(jié)構(gòu)通式(II)中的R1、R2與結(jié)構(gòu)通式(III)中具有相同含義。
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基。
3、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為Cl-C5的醇類。
4、 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或正戊醇。
5、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)的溫度為40 60°C，反應(yīng)的時間為0.5 4小時。
6、如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)原料的摩爾比 為取代苯甘氨酸溶劑碳酸鉀乙酰乙酸酯=1: 10 50: 0.5 0.75: l 1.2。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種苯甘氨酸衍生物的合成方法，將取代苯甘氨酸和乙酰乙酸酯在碳酸鉀和醇溶劑存在下反應(yīng)得到苯甘氨酸衍生物。本發(fā)明合成方法得到的產(chǎn)品中鉀鹽雜質(zhì)含量低，產(chǎn)品的穩(wěn)定性大大提高，易于運輸和儲存；同時生產(chǎn)原料易得，操作簡便，生產(chǎn)過程中減少了工業(yè)廢水的排放，減輕了環(huán)保壓力。
文檔編號C07C227/18GK101353312SQ20081012056
公開日2009年1月28日 申請日期2008年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月20日
發(fā)明者李仲新, 李志紅, 杜鑫亮, 申屠有德, 胡明陽, 金毅強 申請人:橫店集團家園化工有限公司;浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司