一種n,n`-碳?；?雙-（4-乙基-2,3-雙氧哌嗪）的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種H0-EPCP中間體的制備方法，具體涉及一種N，Ν' -碳酰 基-雙-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪）的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢菌素是第三代頭孢類抗生素的代表，廣譜抗菌，為抗綠膿桿菌的一線藥物，在 國際和國內(nèi)都具有巨大的市場，Ν，Ν'-碳酰基-雙-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪)與D(-)_對 羥基苯甘氨酸縮合即可制備頭孢哌酮(先鋒必)、哌拉西林鈉的重要中間體H0-EPCP。關(guān) 于H0-EPCP合成多以N-乙基-2, 3-雙氧哌嗪酰氯(簡寫為E0CP)路線報道居多，如 CN101508679B、CN1446807A、JP59036668A、DE215194001、GB15008062 均報道了以 N-乙基雙 氧哌嗪與三光氣為原料，在三甲基氯硅烷、三乙胺存在下發(fā)生甲?；磻苽銷-乙基雙氧 哌嗪酰氯（以下簡稱雙氧哌嗪酰氯)，再與對羥基苯甘氨酸縮合得H0-EPCP的工藝方法，工藝 路線如下：
上述路線存在諸多問題：1、使用大量的三光氣和三甲基氯硅烷為原料，雙氧哌嗪酰氯 易水解，需要操作環(huán)境嚴格無水；2、雙氧哌嗪酰氯不穩(wěn)定而且活性較強，因此反應需低溫進 行；3、雙氧哌嗪酰氯難以分離提取，導致副產(chǎn)增多，增加了后處理相應的設備和動力設施。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)N，Ν' -碳?；?雙-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪)與D (-)-對羥基苯甘氨 酸反應制備H0-EPCP時，碳?；舷噙B的其中一個雙氧哌嗪易于離去，且性質(zhì)較雙氧哌嗪 酰氯性質(zhì)穩(wěn)定，不需要無水條件、產(chǎn)品純度高，因此Ν，Ν' -碳?；?雙-(4-乙基-2, 3-雙 氧哌嗪）是比雙氧哌嗪酰氯更加優(yōu)秀的H0-EPCP中間體。
[0004] 目前關(guān)于Ν，Ν' -碳?；?雙-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪）報道均以4-乙 基-2, 3-雙氧哌嗪在三甲基氯硅烷保護下與光氣或其替代物三光氣反應來制備(反應如 下)，如ΕΡ0317484,該方法同樣使用大量三甲基氯硅烷，產(chǎn)生大量含規(guī)廢水，與酰氯路線相 比優(yōu)勢不明顯。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有制備方法的不足，本發(fā)明提供了 一種Ν, Ν' -碳醜基-雙-(4_乙 基-2, 3-雙氧哌嗪）的制備方法，該方法操作簡單，路線簡潔，三廢產(chǎn)生量小，適于工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下： 一種N，Ν' -碳?；?雙-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪）的制備方法，以4-乙基-2, 3-雙 氧哌嗪為原料，將其與金屬鈉反應得4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪鈉鹽，所得鈉鹽在催化劑存在 下與三光氣反應，得Ν，Ν'_碳?；?雙-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪)。
[0007] 本發(fā)明以4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪作為原料，以金屬鈉作為剝氫試劑，首先使4-乙 基-2, 3-雙氧哌嗪形成鈉鹽，然后將該鈉鹽直接與三光氣在催化劑作用下反應生成雙酰 胺，副產(chǎn)只有氯化鈉。該工藝路線避免了使用三甲基氯硅烷帶來的弊端，副反應少，三廢少， 所得產(chǎn)品純度高。無論是從原子利用率、生產(chǎn)成本上，還是從"三廢"產(chǎn)生量方面，本發(fā)明方 法均優(yōu)于雙氧哌嗪酰三甲基氯硅烷工藝，更具有產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢。
[0008] 本發(fā)明反應方程式如下：
上述制備方法中，金屬鈉與4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪的物質(zhì)的量的比值為0. 95~1 : 1，優(yōu)選：1 :1。
[0009] 上述制備方法中，4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪與金屬鈉在有機溶劑中進行反應。所述 溶劑為乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)或甲苯。
[0010] 上述制備方法中，有機溶劑提供金屬鈉和4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪反應的環(huán)境，其 用量可以根據(jù)實際需要進行調(diào)整。
[0011] 上述制備方法中，4-乙基-2，3-雙氧哌嗪與金屬鈉在25~83°C下進行反應，反 應溫度越高，反應時間越短，優(yōu)選在溶劑回流溫度下進行反應，回流能促進4-乙基-2, 3-雙 氧哌嗪與金屬鈉剝氫反應的進行，縮短工藝周期。當選用最優(yōu)的有機溶劑乙二醇二甲醚時， 回流溫度為83°C。
[0012] 上述制備方法中，4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪鈉鹽與三光氣反應的催化劑為咪唑或三 乙胺，優(yōu)選咪唑。
[0013] 上述制備方法中，催化劑與4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪的物質(zhì)的量的比值為 0. 01~0. 1:1，考慮到綜合成本，優(yōu)選0.01:1。
[0014] 上述制備方法中，三光氣與4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪的物質(zhì)的量的比值為 1:6 ~6. 6,優(yōu)選 1:6。
[0015] 上述制備方法中，考慮到三光氣的溶解問題，先將三光氣溶解到乙二醇二甲醚中 配成溶液，然后再加入反應體系中。
[0016] 上述制備方法中，為了控制反應溫度，三光氣優(yōu)選分批加入。
[0017] 上述制備方法中，4-乙基-2，3-雙氧哌嗪鈉鹽與三光氣在-15~15°C下進行反 應，優(yōu)選在5°C下進行反應。
[0018] 上述制備方法中，具體包括以下步驟：將4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪加入到有機溶 劑中，然后加入金屬鈉，升溫至反應溫度進行反應；反應完畢后將體系降溫至-15~15°C， 加入三光氣的乙二醇二甲醚溶液及催化劑，在此溫度下反應得Ν，Ν'-碳酰基-雙-(4-乙 基-2, 3-雙氧哌嗪)。
[0019] 上述制備方法中，反應結(jié)束后，將最終反應液進行以下處理：將反應液濃縮除 去有機溶劑，加入重結(jié)晶試劑重新溶解，過濾除去不溶物(副產(chǎn)氯化鈉及未反應的4-乙 基-2, 3-雙氧哌嗪)，然后將濾液用活性炭脫色，脫色后濃縮析晶，收集晶體、干燥，即得 Ν，Ν' -碳?；?雙-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪）產(chǎn)品。
[0020] 上述制備方法中，重結(jié)晶試劑為乙醇、異丙醇、異丁醇，優(yōu)選異丙醇。
[0021] 本發(fā)明以4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪為原料，采用金屬鈉作為剝氫試劑將雙氧哌嗪變 為鈉鹽，完全杜絕了三甲基氯硅烷的使用，副反應少，產(chǎn)品純度高，不產(chǎn)生大量含硅廢水，節(jié) 約了后處理成本，大大地降低了"三廢"治理成本，操作簡單，路線簡潔，符合清潔化生產(chǎn)宗 旨，更適合產(chǎn)業(yè)化。
【具體實施方式】
[0022] 下面通過實施例對本發(fā)明進行進一步闡述，應該明白的是，下述說明僅是為了解 釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限制。
[0023] 本發(fā)明所用的原料均可以在市場上購得。
[0024] 實施例1 三光氣溶液配置：將9. 9g三光氣溶解入100ml乙二醇二甲醚中，并加入0. 7g咪唑，攪 拌至全溶待用。
[0025] 在1L三口燒瓶中依次加入乙二醇二甲醚500ml、4-乙基