一種從酶法合成頭孢丙烯生產(chǎn)廢液中回收d-對羥基苯甘氨酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及酶法合成頭孢丙烯，具體涉及一種酶法合成頭孢丙烯廢液中D-對氨基苯甘氨酸的回收。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢丙烯作為第二代頭孢菌素主要的臨床產(chǎn)品，是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可用于治療兒童中耳炎和鼻竇炎的口服頭孢菌素類抗生素，其在兒童用藥市場上最大的優(yōu)勢是其安全性。頭孢丙烯生物利用度高，其在人體中胃腸道吸收完全，抗菌譜廣，穩(wěn)定性好，是一個(gè)發(fā)展前景很好的半合成頭孢類藥物，其制劑在國內(nèi)的市場前景非常看好。
[0003]由于頭孢丙烯在市場的巨大潛力，目前國內(nèi)學(xué)者研究機(jī)構(gòu)等都開展許多酶法合成頭孢丙烯的方法，其相對與化學(xué)合成法的巨大優(yōu)勢也不斷被大家所認(rèn)可。而酶法合成頭孢丙烯結(jié)晶后的廢液中含有少量的頭孢丙烯、微量未合成的原料7-APCA和對羥基苯甘氨酸甲酯(D-HPGM)，以及反應(yīng)后剩余的大量對羥基苯甘氨酸(D-HPG)等。D-HPG是合成D-HPGM的原料，通過回收大量反應(yīng)后的D-HPG制備D-HPGM是酶法合成頭孢丙烯中可大大節(jié)省成本的一步，同時(shí)也是完善酶法合成頭孢丙烯的后處理工藝。
[0004]中國專利申請CN102816803A公開了一種回收阿莫西林母液中的有效成分的方法，其中使用的大孔吸附樹脂是一種多孔吸附材料，對物質(zhì)具有廣泛的選擇吸附性，其母液中原料和成品都為含苯環(huán)物質(zhì)，都能通過范德華力作用吸附到樹脂上，然后通過各物質(zhì)吸附力大小的不同將其分步洗脫出來，但其吸附作用受多重因素影響較大，洗脫時(shí)很難收集到質(zhì)量較好的單一物質(zhì)。
[0005]雖然離子交換樹脂對物質(zhì)具有更好的單一選擇性，但需要該單一物質(zhì)具有較其余物質(zhì)更好的離子得失能力，所以在含雜質(zhì)較多的廢水中對D-HPG回收有一定的局限性。
[0006]基于上述原因，設(shè)計(jì)發(fā)明一種新的回收D-對羥基苯甘氨酸的方法，就顯得尤為必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種酶法合成頭孢丙烯廢液中D-對羥基苯甘氨酸的回收方法，該方法同時(shí)也能降低酶法合成頭孢丙烯成本，其工藝簡單、綠色環(huán)保。
[0008]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本申請采取的技術(shù)方案如下:
[0009]—種從酶法合成頭孢丙烯生產(chǎn)廢液中回收D-對羥基苯甘氨酸的方法，具體步驟如下:
[0010]第一步，樹脂的預(yù)處理；
[0011]根據(jù)國標(biāo)“GB/T 5476-2013離子交換樹脂預(yù)處理方法”對離子交換樹脂進(jìn)行預(yù)處理，具體步驟如下:
[0012]選用山東魯抗立科藥業(yè)有限公司201X7樹脂，按樹脂裝入柱的高度與直徑比3:1的柱子中，并將其處理成OH型樹脂待用；
[0013]具體的處理方法為使用lmol/L的HCl水溶液8BV (BV為每倍樹脂體積)通過樹脂，用4?8BV的去離子水洗至滴出液pH大于5，再使用lmol/L的NaOH水溶液8BV將樹脂交換成OH型，4?8BV的去離子水洗至滴出液pH小于9 ;
[0014]第二步，D-HPG的回收；
[0015](I)D-HPG 的富集:
[0016]收集酶法合成頭孢丙烯結(jié)晶后廢液，按樹脂床體積的4-8倍進(jìn)行處理，即上柱量為4-8BV，上柱溫度15?25°C，上柱料液pH為弱酸性，通過樹脂的流速為1.0-3.0BV/h。
[0017]—般的，現(xiàn)有技術(shù)中回收阿莫西林母液中的有效成分是使用的大孔吸附樹脂是一種多孔吸附材料，對物質(zhì)具有廣泛的選擇吸附性，其母液中原料和成品都為含苯環(huán)物質(zhì)，都能通過范德華力作用吸附到樹脂上，然后通過各物質(zhì)吸附力大小的不同將其分步洗脫出來，但其吸附作用受多重因素影響較大，洗脫時(shí)很難收集到質(zhì)量較好的單一物質(zhì)。
[0018]雖然離子交換樹脂對物質(zhì)具有更好的單一選擇性，但需要該單一物質(zhì)具有較其余物質(zhì)更好的離子得失能力，所以在含雜質(zhì)較多的廢水中對D-HPG回收有一定的局限性。
[0019]本發(fā)明以201X7強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂為例對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行考察，該樹脂上含有堿性功能基團(tuán)能與目標(biāo)物的陰離子起交換作用。酶法合成頭孢丙烯結(jié)晶廢液中，D-HPG的對羥基苯甘氨酸酸根離子可與201 X 7樹脂上生成的OH根離子進(jìn)行離子交換，達(dá)到對其富集的效果。由于廢液中還含有少量的頭孢丙烯、頭孢羥氨芐、7-APRA、D-HPG和HPGM，其結(jié)構(gòu)如圖1中所示，該五種物質(zhì)都能與陰離子交換樹脂發(fā)生離子交換作用，以五種物質(zhì)氫離子交換的難易程度即氫離子解離情況進(jìn)行對比，其中頭孢丙烯和頭孢羥氨芐對位上的酚羥基由于存在共軛效應(yīng)大于誘導(dǎo)效應(yīng)此時(shí)的氫離子不易解離(對羥基苯甘氨酸甲酯中對位酚羥基亦是如此)，羧基上的氫離子由于苯環(huán)中鄰位的烷基增加了其解離能力，但另一鄰位上存在斥電子基以及較大的空間效應(yīng)同樣又會(huì)影響氫離子的解離(7-APCA亦是如此)；而D-HPG對位上的酚羥基雖不易解離，但由于取代基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)大大增強(qiáng)了羧基上氫離子的解離能力，而陰離子交換樹脂上功能基容易脫去氫氧根離子與對羥基苯甘氨酸發(fā)生離子交換作用。
[0020](2) D-HPG 的洗脫:
[0021]采用3-5BV去離子水以小于2BV/h的流速通過樹脂，洗去樹脂上的水溶性殘留物；再以3-5BV乙醇水溶液以小于2BV/h的流速通過樹脂，根據(jù)D-HPG微溶以乙醇的性質(zhì)洗去部分不溶以水的雜質(zhì)，通過前兩種洗脫劑的作用洗去部分雜質(zhì)，最后以鹽酸水溶液將D-HPG洗脫下來收集稀酸洗脫液。
[0022]在第二步，D-HPG的回收中，所述的乙醇水溶液中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為3% -15% ;
[0023]在第二步，D-HPG的回收中，所述的鹽酸水溶液為l_2mol/L的鹽酸；
[0024]通過樹脂處理后，該廢液完成了對D-HPG的回收和富集效果，D-HPG純度從上柱時(shí)的20 %?40 %處理到70 %?90 %。其原理可理解為D-HPG中的對羥基苯甘氨酸酸根離子與樹脂上的羥基發(fā)生離子交換作用，將其交換到樹脂上，此時(shí)通過使用水、低醇水溶液和稀鹽酸溶液將樹脂上的D-HPG洗脫出來，其原理是稀鹽酸電離出的氯離子將對羥基苯甘氨酸酸根離子從樹脂上交換下來，即可得到純度和濃度較高的D-對羥基苯甘氨酸溶液，去離子水的洗滌主要去除結(jié)晶廢液中水溶性雜質(zhì)，將其從樹脂的外表面上溶入水中隨水流出，低醇溶液主要通過靜電作用將部分不溶于水的雜質(zhì)洗脫出來，達(dá)到純化的效果。
[0025]具體可見本發(fā)明的實(shí)例說明。
[0026]本發(fā)明方法中所述的第二步分別對料液中的D-HPG進(jìn)行回收和純化，無任何有機(jī)試劑的使用，實(shí)現(xiàn)綠色環(huán)保安全的工藝。
[0027]本發(fā)明方法中所述的樹脂都由山東魯抗立科藥業(yè)有限公司所生產(chǎn)；
[0028]本發(fā)明方法可將D-HPG回收的純度提升至90%以上，收率達(dá)到50%?80%。
[0029]通過以上方法，結(jié)合如下實(shí)例進(jìn)行進(jìn)一步的說明。
[0030]本發(fā)明最大的創(chuàng)新點(diǎn)是通過使用離子交換樹脂，結(jié)合酶法合成頭孢丙烯的特點(diǎn)將結(jié)晶廢液中含量較大的D-HPG回收并通過洗脫一步驟實(shí)現(xiàn)分離和純化的效果，本發(fā)明方法易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，耗能低，環(huán)保。
[0031]綜上所述，本發(fā)明所提供的回收酶法合成頭孢丙烯結(jié)晶生產(chǎn)廢液中D-對羥基苯甘氨酸的方法，具有方便快捷，處理成本低，環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，其必將是酶法合成頭孢丙烯后處理的關(guān)鍵工藝。
【附圖說明】
[0032]圖1為頭孢丙烯母液中物質(zhì)結(jié)構(gòu)；
【具體實(shí)施方式】
[0033]實(shí)施例1:
[0034]第一步，樹脂的預(yù)處理；
[0035]201X7樹脂(山東魯抗立科藥業(yè)有限公司生產(chǎn))裝柱30mL，使用lmol/L的HCl水溶液5BV通過樹脂，用4.5BV的去離子水洗至滴出液pH = 6，再使用l