一種d-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[OOOU本發(fā)明屬于藥物中間體的制備領(lǐng)域，具體設(shè)及一種D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽結(jié)晶 的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[000引D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽，英文名D-(-)-a-phenylglycinemeth}dester hy化ochloride(CASNo. :19883411)，分子式C9H11NO2.肥1，烙點(diǎn) 189-191°C，相對(duì)分子質(zhì)量 201.65，比旋光度（[0]20/0);+120°(〇 = 1，&0)，0-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽為白色粉末或 結(jié)晶，若其中混有雜質(zhì)時(shí)產(chǎn)品會(huì)略帶黃色或灰色，易吸潮。結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備工藝，其特征是，包括以下步驟： a. 將D-苯甘氨酸和甲醇按質(zhì)量比（16~40) : 100的比例加入反應(yīng)器中，開(kāi)啟攪拌，完 全形成懸濁液后，將氯化亞砜緩慢加入反應(yīng)體系中，控制加入速率，利用反應(yīng)熱使反應(yīng)器內(nèi) 溫度不超過(guò)55°C，所述氯化亞砜與D-苯甘氨酸質(zhì)量比為（1~1. 5) : 1 ; b. 氯化亞砜加料結(jié)束后，保溫，使反應(yīng)器內(nèi)溫度維持在55~65°C，回流反應(yīng)0. 5~ 2. 5h ； c. 回流反應(yīng)結(jié)束，然后反應(yīng)器內(nèi)溫度維持在30-60°C，攪拌反應(yīng)器內(nèi)液體，向反應(yīng)器內(nèi) 加入共沸劑進(jìn)行真空共沸蒸餾，反應(yīng)器內(nèi)真空度維持在〇. 05~0.1 MPa，共沸劑的加料方 式為分次補(bǔ)加或連續(xù)補(bǔ)加，待反應(yīng)器內(nèi)溶液中甲醇的質(zhì)量含量低于5-20%后，停止真空共 沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了反應(yīng)器內(nèi)溫度控制在〇~15°C，保持反應(yīng)器內(nèi)溫度不 變，持續(xù)攪拌20~100分鐘，然后經(jīng)過(guò)濾，得濾餅； d. 用濾餅體積的10%~30%、溫度為0~5°C的甲醇洗滌濾餅，在55~60°C下真空干 燥1. 5~3h，得到D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶產(chǎn)品。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是，所述 反應(yīng)過(guò)程中的加料順序?yàn)椋篋-苯甘氨酸、甲醇、氯化亞砜。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是所述的 共沸劑的補(bǔ)加方式為：分次補(bǔ)加時(shí)，分次補(bǔ)加的次數(shù)為2~6次。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是所述的 共沸劑的補(bǔ)加方式為：連續(xù)補(bǔ)加時(shí)，需要維持反應(yīng)器內(nèi)液位不變。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是所述的 共沸劑為環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯中的一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是所述步 驟a中D-苯甘氨酸和甲醇的質(zhì)量比為（20~30) :100。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是所述步 驟b中反應(yīng)器內(nèi)溫度維持在60°C，回流反應(yīng)時(shí)間為1. 5~2h。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是所述步 驟c中回流反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)器內(nèi)溫度維持在40~50°C。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，其特征是包括以 下具體步驟： 稱取D-苯甘氨酸70g，量取甲醇300mL，依次加入500mL四口燒瓶反應(yīng)器中，開(kāi)啟攪拌， 混合均勻后，量取氯化亞砜60mL，通過(guò)恒壓滴液漏斗將氯化亞砜緩慢加入燒瓶中，I. 5h滴 完，滴加過(guò)程中使反應(yīng)器內(nèi)溫度維持在55°C，滴加完畢后，維持反應(yīng)器內(nèi)溫度為60°C，回流 〇.5h，反應(yīng)結(jié)束，然后將反應(yīng)器內(nèi)溫度控制在45°C，攪拌反應(yīng)器內(nèi)液體，向反應(yīng)器內(nèi)加入環(huán) 己烷進(jìn)行真空共沸蒸餾，反應(yīng)器內(nèi)真空度維持在0. 〇5MPa，共沸劑的補(bǔ)加方式為連續(xù)補(bǔ)加， 維持反應(yīng)器內(nèi)液位不變，待反應(yīng)器內(nèi)溶液中甲醇的質(zhì)量含量低于20%后，停止真空共沸蒸 餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在15°C，保持反應(yīng)器內(nèi)溫度不變持續(xù)攪拌50分 鐘，然后經(jīng)過(guò)濾，并用濾餅體積的30%的溫度為5°C的甲醇洗滌濾餅，55°C下真空干燥3h， 得到D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶產(chǎn)品。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶的制備工藝，它包括以下步驟：將甲醇和D-苯甘氨酸按順序加入反應(yīng)器中，攪拌均勻后，緩慢加入氯化亞砜，將反應(yīng)器內(nèi)溫度控制在55℃以下，氯化亞砜加入完畢后，控制反應(yīng)器內(nèi)溫度為55～65℃，回流反應(yīng)，然后真空共沸蒸餾，最后進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，再經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥得到D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶產(chǎn)品。本發(fā)明一次收率高，制得的產(chǎn)品純度高、色級(jí)優(yōu)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，并且生產(chǎn)成本低、操作易于控制。
【IPC分類】C07C229-36, C07C227-18
【公開(kāi)號(hào)】CN104829478
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510249330
【發(fā)明人】孫華, 劉寶樹(shù), 任凱, 張軍立, 王亞川, 崔雪君
【申請(qǐng)人】河北科技大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月15日