專利名稱：苯乙酸鹵代氨化合成dL-苯甘氨酸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種dL-苯甘氨酸的合成新方法，更具體地說是以苯乙酸為起始原料，通過常壓、液相催化先制得α-一鹵代苯乙酸，后者經(jīng)分離提純后，在醇水介質中催化氨化合成dL-苯甘氨酸。
dL-苯甘氨酸(dL-phenylglycine)又名dL-α-氨基苯乙酸(dL-α-Aminopheny lacetic acid)，其結構式為phCH(NH2)COOH。它經(jīng)拆分后得到的D-(-)-苯甘氨酸是廣泛應用的半合成抗菌素(如氨芐青霉素、頭孢氨芐等)藥物重要光學側鏈。精制dL-苯甘氨酸為白色閃光片狀結晶，不溶于水，微溶于醇，溶于堿液中。熔點為305—310℃(分解)，無旋光性。
dL-苯甘氨酸的合成方法已有許多報導。目前工業(yè)制造方法主要有以苯甲醛為起始原料，與過量的氨(或碳酸氫銨)、氰化鉀(或氫氰酸)反應先制得α-氨基腈(或苯海因)，再經(jīng)加壓水解制得dL-苯甘氨酸[JP.73 54,001(1973)；Zech.cs266，791，(1990)]，收率可達60—74％。該法工藝成熟，成本低。但由于原料中需大量使用劇毒的氰化物，且水解過程又要較長時間加壓加熱，設備及安全操作、環(huán)境保護都需要很嚴格的措施。
為了避開使用劇毒氰化物原料，曾有其它方法報導。其中有以苯甲醛、氯仿為原料，在飽和氫氧化銨、氫氧化鈉溶液中反應，再濃縮結晶制得苯甘氨酸[CN 1030,573(1989)]。但該法反應時間較長，且需低溫冷卻，與前述Strecker法相比，原料成本偏高，收率也僅65％。另外，有報導以苯、氨基甲酸酯、乙醛酸為原料，在硫酸介質中合成dL-苯甘氨酸的方法，收率有明顯提高，可達75.8％[Gen.offen；2748,072(1978)]。但該法主要原料乙醛酸價格高，用量大，生產(chǎn)成本較高，大批量生產(chǎn)難以有競爭力。
以含有α-H的羧酸為起始原料合成α-氨基酸是一條較為簡便并受到重視的合成路線。該法的特殊意義在于早期已成功地將冰醋酸在加壓、加熱條件下催化氯化制得一氯乙酸，后者再經(jīng)催化氨化轉化為氨基乙酸(甘氨酸)[USP.3,627,826(1971)]，收率可達80％左右，目前仍是工業(yè)合成甘氨酸的主要方法。
但是，類似的方法，即以苯乙酸為起始原料，經(jīng)鹵代、氨化合成dL-苯甘氨酸的合成方法迄今國內(nèi)外尚未見報導。
較早、曾報導有以苯乙酸為原料，在THF/(Me2N)3po/C6H14溶劑中加入n—BuLi，然后與MeONH2反應直接氨化合成dL-苯甘氨酸(收率為55.5％)的簡短路線[J.Chem.Soc；Chemical Communications，(10)，623，(1972)]，由于該法使用大量溶劑及丁基鋰試劑均較貴，反應又要求低溫、無水操作，實際上難以在工業(yè)生產(chǎn)中應用。
以α-鹵代苯乙酸酯為原料，如使用α-溴代苯乙酸甲酯在苯溶劑中，用NaNH2或NaHAC及18-C-6相轉移催化下室溫直接氨化制備dL-苯甘氨酸甲酯，后者再水解可以得到dL-苯甘氨酸(JP.78，56，601)，該法原料α-鹵代苯乙酸酯易于制備和分離提純，但氨化試劑氨基鈉及催化劑冠醚均較昂貴，酯水解后還需回收甲醇，而且收率偏低(僅43—55％)，制備成本較高。
本發(fā)明的目的在于提供一種以苯乙酸為起始原料合成dL-苯甘氨酸的簡便、可行并適合于工業(yè)批量生產(chǎn)的方法。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，一種dL-苯甘氨酸的合成新方法其具體步驟如下1、dL-α一鹵代苯乙酸的制備將固體苯乙酸加熱融化成或溶解于惰性非質子溶劑中(如四氯化碳)，在常壓及回流條件下，通入氯氣(液氯)或滴加液溴進行氯代(或溴代)制備α-一氯(溴)代苯乙酸。
氯代(或溴代)反應溫度為65—105℃，以控制在80—95℃為好。苯乙酸和鹵素的用量摩爾比一般為等摩爾，較好的比例為0.6—0.85∶1，使鹵素稍過量。鹵素進入反應器之前應先行干燥(可使用濃硫酸)。鹵素使用過多不僅使反應溫度迅速升高，也導致二鹵代付產(chǎn)物生成，同時還增加回收鹵化氫及過量鹵素的負擔。
鹵代反應的催化劑可使用磷、三氯化磷、氯磺酸、二氯亞砜、三氯氧磷、苯乙酐、苯乙酰氯。實驗表明，以PCl3或PhCH2COCl催化效果較好尤其是以PCl3/PhCH2COCl雙組份催化劑更好。苯乙酸與催化劑的用量(摩爾)比為3.5—16∶1以5—14∶1為佳。為了提高鹵代反應速度，提高α-鹵代產(chǎn)物的轉化率，在使用PCl3催化時，可同時加入少量的苯乙酰氯，其用量為PCl3的5—10％。
鹵代反應時間為18—24小時。鹵代反應完成可以通過測定鹵代反應液的比重(d4601.30—1.35)來控制。更好的方法是通過測定鹵代產(chǎn)物中—鹵代苯乙酸的含量(轉化率)來控制鹵代反應的終點。
與氯乙酸易從冰醋酸氯化母液中冷卻結晶析出不同，α-鹵代苯乙酸難以從氯代(或溴代)反應液中通過簡單的冷卻方法便可結晶析出。特別是在鹵代時使用溶劑的情況下，冷卻反應液往往析出是油狀物或軟膏狀物。這種含有較多雜質的產(chǎn)物如直接用于氨化，會使氨化產(chǎn)物收率大大降低，也會導致氨化時溶液氧化迅速變黑，使氨化產(chǎn)物分離提純困難。
鹵代反應完成后，通過適當?shù)姆椒▽⒎磻饕a(chǎn)物與雜質分離后，再調pH值，可得到純度較高的結晶α-鹵代苯乙酸。
較純的α-鹵代苯乙酸(外消旋體)熔點分別為78—79℃(dL-α-氯代苯乙酸)及82—83℃(dL-α-溴代苯乙酸)、微溶于水，易溶于醇。
2、dL-苯甘氨酸的制備dL-苯甘氨酸的制備是通過提純后的α-鹵代苯乙酸在醇水介質中及催化劑存在下，用液氨或氨水在室溫及常壓下氨化來完成的。
α-鹵代苯乙酸與氨的用量(摩爾)比為1∶1.5—7.0。氨的過量可以提高氨化產(chǎn)物的收率，但由于氨化是放熱反應，氨大大過量使反應溫度迅速升高，pH值增大(＞8)，則有利于仲胺付產(chǎn)物的生成，導致伯胺主產(chǎn)物收率降低。如果氨過量，同時冷卻氨化液，雖然可控制仲胺付產(chǎn)物的生成，但氨化時間明顯延長，在實際生產(chǎn)中，并不是可取的。α-鹵代苯乙酸與氨的用量比以1∶1.5—3.0。
氨化溫度為20—60℃，以控制在25—40℃為好(必要時冷卻)，pH值控制在6.5-8.0，這可以通過控制加氨的速度來實現(xiàn)。
氨化反應使用適當催化劑有利于加快氨化速度和控制pH不至于變化太大。氨化催化劑可使用無機銨鹽、有機脂環(huán)叔胺、活潑鹵化物、實驗表明，同時使用脂環(huán)叔胺和活潑鹵離子(Br-、I-)催化氨化比單純使用其中一種催化劑收率可提高15—30％。催化劑用量與α-鹵代苯乙酸的用量摩爾比為0.1-0.4∶1。更多地使用催化劑，收率并無明顯提高。
氨化是在低級脂肪醇(甲醇或乙醇)的水溶液中進行的，這有利于氨化產(chǎn)物從液相中分離析出。氨化時間通常為0.5-2.0小時。
dL-苯甘氨酸粗制品經(jīng)重結晶后為白色閃光片狀結晶，溶點為305—310℃。不溶于水，稍溶于醇、微溶于醚。dL-苯甘氨酸用左旋樟腦磺酸拆分后得到的D-(-)苯甘氨酸為白色有光澤鱗片狀結晶[α]D20-157.4°，溶于堿，微溶于醇?？捎米靼牒铣煽咕厮幬锏墓鈱W側鏈。
本發(fā)明實施例如下實施例1在250毫升四口燒瓶中加入60克(0.44mol)苯乙酸及30毫升四氯化碳，在燒瓶上口分別安裝雙層蛇形回流冷凝器(冷凝器上端與氣體吸收裝置連接，冷凝器內(nèi)通回流冷鹽水)、玻璃鼓泡器、溫度計。水浴加熱使苯乙酸溶解后，加入6.7毫升(0.073mol)三氯化磷及2毫升苯乙酰氯(0.015mol)。加熱回流后開始通入氯氣，控制氯氣流量以冷凝管中無明顯的黃綠色為宜。氨化溫度保持在80—90℃。氯化12小時后，每隔一小時取反應液測定比重及氯代苯乙酸轉化率(液相色譜或化學分析)，待反應液比重達不低于1.295(50-60℃)轉化率不低于90％，再繼續(xù)反應1—2小時。將反應液趁熱水浴蒸餾至無液體流出后，倒入300毫升溫水中攪拌。分出水層后，用相同體積的稀鹽酸洗滌二次。然后在冰鹽浴下，用濃鹽酸調節(jié)pH值至6.5-7.0，同時攪拌，得到白色固體抽濾后，真空干燥。粗制品79.52克，含量92.31％，收率98.61％。用正已烷—四氯化碳混合溶劑重結晶，經(jīng)真空干燥后得到白色結晶71.55克，熔點為77.5—78.5(文獻78—79℃)，收率94.73％(含量98.75％)。
實施例2在500毫升四口燒瓶中加入100克(0.7272mol)苯乙酸及7毫升苯乙酰氯。其余裝置如例1所述。氯化溫度為90—100℃，反應16小時后，其后操作步驟與例1所述相同。重結晶后得到的α-氯代苯乙酸118.80克，含量98.52％，收率94.0％，熔點77.5-78.5℃。
在生產(chǎn)中，苯乙酸的氯化亦可采用“雙釜”氯化法，其中一釜作為氯化預處理，以充分利用氯化尾氣。
實施例3在250毫升四口燒瓶中加入100克苯乙酸及2毫升三氯化磷，安裝電動攪拌、回流冷凝管(連有氯化鈣干燥管)及氣體吸收裝置。水浴加熱使苯乙酸解后，通過恒壓滴液漏斗將內(nèi)盛的干燥液溴123.6克(0.7731mol)緩慢滴入燒瓶中，保持瓶內(nèi)呈微沸回流狀態(tài)。每隔0.5小時補加2毫升PCl3(先后共加入20毫升，0.22摩爾)。約10—12小時加完液溴。繼續(xù)回流直至棕紅色基本消失。以下操作同例1所述。得到固體黃色粗制品158.81克。經(jīng)活性炭脫色、重結晶后得到淡黃色片狀結晶147.52克，熔點81.5-82.5℃，含量98.93％，收率95.85％。
實施例4在500毫升四口燒瓶中加入14克HMTA(脂環(huán)叔胺)及2克PI(碘化物)，加20毫升水及40毫升甲醇溶解后，在攪拌下由恒壓滴液漏斗中滴加由65克氯代苯乙酸溶于140毫升甲醇的溶液，同時通入氨氣，在冷水浴下控制反應溫度為25—45℃，pH值在6.5-7.5之間。在2-3.0小時內(nèi)加完氯代苯乙酸。繼續(xù)攪拌并通氨0.5-1小時，待pH值達到7-7.5時，停止通氨并繼續(xù)攪拌一小時(溫度在25—30℃)，這時溶液中已有固體產(chǎn)物析出。冷卻至室溫后，加入5N鹽酸調pH值到6.2-6.8，同時冷鹽水冷卻。抽濾，濾并先用少量溫水洗滌二次，再用少量甲醇洗滌二次后，抽干，得到白色松軟粉末結晶。在60—90℃干燥二小時后，粗制品59.69克，含量94.7％，收率97.5％。
將上述粗制品加熱溶于400毫升稀氫氧化鈉及140毫升甲醇混合液中，趁熱過濾。濾液溫熱后加入5N鹽酸至弱酸性，冷卻，有白色片狀閃光晶體析出。抽濾、干燥后得到dL-苯甘氨酸53.90克，含量99.49％，收率92.90％。
實施例5除未加入碘化物外，其它用量及操作同例4，重結晶后得到產(chǎn)品42.03克，含量98.31％，收率71.60％。
實施例6在500毫升三口燒瓶中加入100克α-溴代苯乙酸，30克HMTA，2克碘化物及200毫升甲醇，溫熱溶解后，在電磁攪拌及室溫下，滴加120毫升氨水，控制氨化溫度為25—35℃，pH7-8.5，約三小時內(nèi)加完氨水，再攪拌半小時后，冷卻下用濃鹽酸酸化至pH值為6.2-6.8，即大量結晶析出。其后操作方法與例4相同。經(jīng)重結晶后得到dL-苯甘氨酸65.16克，含量98.83％，收率91.4％。
權利要求
1.以苯乙酸為起始原料合成dL-苯甘氨酸的新方法，其特征在于該方法的步驟為(1)在液相、常壓下，苯乙酸在三氯化磷、苯乙酰氯存在下，用液氯(或液溴)鹵代制得α-鹵代苯乙酸。(2)將(1)制得的產(chǎn)物經(jīng)分離提純后，在甲醇水溶液中用液氨或氨水催化氨化合成dL-苯甘氨酸。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中鹵代的溫度為65—105℃，以80—95℃為佳。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中苯乙酸鹵代是在無水、無質子溶劑、無光照的條件下進行的。苯乙酸與鹵素的用量摩爾比為0.6-0.85∶1。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中氨化的溫度為20—60℃，以25—40℃為好。氨化溶液的PH值控制在6.5-8.0。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中氨化時使用的催化劑為脂環(huán)叔胺與碘離子所組成的雙組份催化劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種dL-苯甘氨酸的合成新方法。該方法的特征是以苯乙酸為起始原料，在液相、常壓下催化氯(溴)化先制得α-鹵代苯乙酸，后者在醇水介質中以由脂環(huán)叔胺及碘離子組成的雙組分催化劑催化氨化制得dL-苯甘氨酸，總收率為80-90％，純度≥98.5％。dL-苯甘氨酸經(jīng)拆分后得到的D-(—)苯甘氨酸是半合成抗菌素藥物的重要側鏈。
文檔編號C07C229/36GK1130623SQ9511941
公開日1996年9月11日 申請日期1995年12月25日 優(yōu)先權日1995年12月25日
發(fā)明者張能芳, 李記太, 李慧章, 李立軍, 韓文炎, 靳通收 申請人:河北大學