用ph緩沖物質(zhì)和具有磺基的有機兩親性物質(zhì)的混合溶液涂覆的牙科用種植體及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種用包括有機或者無機pH緩沖劑（pH緩沖物質(zhì)）和有機兩親性化 合物的混合溶液涂覆的牙科用種植體及其制造方法，其用于改善具有粗糙表面的鈦或鈦 合金材質(zhì)的種植體表面被有機污染源污染的現(xiàn)有的RBM(可吸收性研磨介質(zhì)，Resorbable Blasted Media blasting)及 SLA (噴砂大顆粒酸蝕，Sandblast Large grit Acidetch)表 面處理方式，并長時間維持所述種植體表面的超親水性。由此，可提供一種牙科用金屬種植 體，在約3年以上的長時間，所述牙科用金屬種植體，增進RBM或SLA表面的生物活性，提高 體液及血液親和性，最終在種植體手術(shù)后，具有優(yōu)良的生物相容性、骨形成效果及短的骨結(jié) 合期間，并生物活性得到增進。
【背景技術(shù)】
[0002] 牙科用種植體表面處理在骨結(jié)合（osseointegration)中被認識為重要的要素， 作為種植體表面處理方法，可以舉出通過車床加工的光滑的表面處理方式。通過所述表面 處理可提高與骨的生物相容性和組織穩(wěn)定性，從而很長一段時間使用于種植體手術(shù)。
[0003] 為了提高在骨密度低的骨中的成功率，持續(xù)進行了對提高表面特性的努力，并提 出了具有不規(guī)則的表面的種植體可具有快速的骨生長和優(yōu)秀的機械粘合力，從而具有不規(guī) 則且粗糙表面的種植體比具有光滑的表面的種植體具有更高的骨接觸率，
[0004] 如果對種植體表面的發(fā)展階段進行觀察，則可區(qū)分為具有光滑的表面的第一代 種植體、具有粗糙表面的第二代種植體、具有以化學方式改質(zhì)的皮膜表面的第三代種植 體。作為所述第二代種植體的例子，可舉出用吸收性媒介利用噴射（blasting)技術(shù)使種 植體的粗糙度增加的RBM(可吸收性研磨介質(zhì)，Resorbable Blasted Media blasting)、 SLA (噴砂大顆粒酸蝕，Sandblast Large grit Acidetch)及欽噴射皮膜（titanium plasma spray, TPS)等。另外，具有輕磷灰石（hydroxyapatite ;HA)皮膜表面的第三代種植體的表 面具有如下優(yōu)點：因噴射在表面的粒子及涂覆的影響而使得表面積增加，從而種植體的界 面骨結(jié)合力得到增加，并且細胞的反應(yīng)在粗糙的表面得到活性化。
[0005] 但是，作為目前使用較多的種植體表面處理方式的所述RBM或SLA等表面處理方 式的情況下，當表面處理工藝后產(chǎn)品露出在空氣中時，在產(chǎn)品表面生長氧化層，進行碳氫化 合物等的各種污染源的吸附，從而存在如下問題：變化為化學上穩(wěn)定的狀態(tài)的同時進行疏 水化。因為如此進行了疏水化的表面對于體液及血液的可濕性低，所以存在如下缺點：妨礙 在種植體植入后與骨頭融合的全面治療或者植入過程，將穩(wěn)定種植體的期間延長。
[0006] 根據(jù)作為現(xiàn)有技術(shù)的美國登記專利公報第6, 702, 855號，為了改善鈦種植體表面 的疏水化，提出了使用像鹽酸、硫酸、硝酸等一樣的無機酸以化學方式蝕刻的方法，作為其 他現(xiàn)有的眾所周知的在金屬表面賦予親水性的方法，可考慮等離子處理（射頻輝光放電； Radio Frequency Glow Discharge (RFGD)，O2等）、光照射（紫外線，紫外線-臭氧等）方 式等。使用所述的公知的現(xiàn)有技術(shù)可在短時間內(nèi)對鈦表面進行超親水化，但是在長時間內(nèi) 維持所述的超親水性依然存在問題，鈴木（Suzuki)等提出了使用4-(2-羥乙基）-1-哌嗪 乙燒橫酸（4-(2-Hydroxylethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)對欽表面進行親水 化的例子，但是只能將親水性維持在3個月程度。
[0007] 所述的牙科用種植體表面的超親水化對口腔細胞的初期骨形成能力和生物相容 性屬于非常重要的因素，此時的種植體表面的PH也是對親水性維持和表面特性起到非常 重要的作用。特別是，像血流、養(yǎng)分、PH變化一樣的細胞外微細環(huán)境被認為在構(gòu)成包括種植 體植入部的成骨細胞及破骨細胞等的牙槽骨的各種細胞中對細胞的活性、形態(tài)變化及功能 有影響（Ramp WK.，Lenz LG. Maysinger KK.) 〇
[0008] 換句話說，根據(jù)包括生物代謝過程、骨折、代謝性疾病的病理性環(huán)境或者包括種 植體在內(nèi)的生物材料的移植等引起的pH變化被認為影響與存在于骨周邊部的成骨細胞 和破骨細胞的增殖及分化能力相關(guān)的細胞代謝（cellular metabolism)的變化，并且實 情為在生物體內(nèi)所述細胞外PH變化為了維持生物體酸堿平衡性而被嚴格調(diào)節(jié)。但是，這 樣的平衡被認為因某些理由導致酸堿平衡性崩潰從而引發(fā)酸中毒（acidosis)或堿中毒 (alkalosis)，作為代表性的有在種植體植入時為了牙槽骨平坦化而執(zhí)行的骨刪除或為了 種植體固定體植入而在像骨切削（鉆孔（drilling)，為了能夠?qū)⒎N植體固定體植入在牙槽 骨而以與此類似的模樣打孔（hole)的外科行為）一樣的外科治療或者骨折（fracture)等 病理性環(huán)境下，被認為骨內(nèi)微細環(huán)境的pH急劇下降，大約pH為4~5的狀態(tài)持續(xù)1~2周 (Hench LL. &Ethridge EC.)〇
[0009] 在與根據(jù)pH變化的骨代謝相關(guān)的研究中，如果pH變低而產(chǎn)生酸化，則減少成骨細 胞活性，細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM)的膠原積累得到阻礙，不僅減少堿性磷 酸酶（alkaline phosphatase，ALP)活性及基因表現(xiàn)，而且減少作為骨形成相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄 因子的osterix和Runx2的表現(xiàn)，從而被認為抑制并延遲骨頭的礦化（mineralization)，pH 下降使核因子-κ B 受體活化子配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)和副甲狀腺素荷爾蒙受體的表現(xiàn)增加，從而將破骨細胞活性化，活性化的破 骨細胞促進骨重建，進而從長遠觀點來看，還可引發(fā)骨損失。
[0010] 與此相反，被報告為如下：如果pH變高而成為堿化，則與酸化不同，增加成骨細胞 活性，增加 ALP活性及膠原合成，也增進骨髓基質(zhì)細胞（bone marrow stromal cell)分化 為成骨細胞。由此，在骨環(huán)境下，在ECM產(chǎn)生促進礦化并增加骨形成的積極現(xiàn)象（Arnett TR. , Kohn et al. , Brandao-Burch A. et al. ) 〇
[0011] 如上所述，如果綜合骨內(nèi)微細環(huán)境的pH影響骨形成的現(xiàn)有技術(shù)文獻，則在牙槽骨 的種植體植入部對初期植入部pH進行調(diào)節(jié)，從而使種植體植入部pH -定地維持在中性至 弱堿范圍內(nèi)，因為這不僅影響種植體-骨界面骨形成，而且在長遠觀點來看還影響種植體 成功率，所以很重要。
[0012] 因此，在本發(fā)明中要提供一種牙科用種植體及其制造方法，其中，為了將牙科用種 植體植入部的初期PH中性化并維持如此適當調(diào)節(jié)的微細環(huán)境，從而能夠增進初期骨形成 性能及生物相容性，通過使用包括堿性PH緩沖物質(zhì)和有機兩親性物質(zhì)（特別是，具有磺基 的有機兩親性物質(zhì)）的混合溶液來防止因種植體表面被有機污染源再污染而變化為疏水 性的情況，并且提高種植體生物相容性和體液及血液親合性、初期骨結(jié)合性能，縮短骨融合 期間。
[0013] 先行技術(shù)文獻
[0014] (1)美國登記專利公報第6, 702, 855號
[0015] (2)Suzuki et al. , Biomaterials,31,4818-4828(2010)
[0016] (3) Ramp WK. , Lenz LG. , and Kaysinger KK. aMedioum pH modulates matrix, mineral and energy metabolism in cultured chick bones and osteoblast-like cells. "Bone Miner. ,24, 59-73(1994).
[0017] (4) Hench LL. and Ethridge EC. , ''Bi omater i al s : an interfacial approach,''Academic Press (1982).
[0018] (5) Arnett TR.，"Extracellular pH regulates bone cell function. '，J. Nutr.,138, 415s-418s(2008).
[0019] (6) Kohn DN. , Sarmadi M. , Helman JI. and Krebsbach PH., ^Effects of pH on human bone marrow stromal cells in vitro: implications for tissue engineering of bone. " J. Biomedical Mater. Res.，60, 292-299 (2002)·
[0020] (7)Brandao-Burch A. , Utting JC. , Orriss IR. and Arnett TR., ^Acidosis inhibits bone format ion by osteoblasts in vitro by preventing mineralization. Calcif. Tissue Int. , 77, 167-174(2005).

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明為以如下為目的的技術(shù)：將包括pH緩沖物質(zhì)（chemical buffering agent)的混合溶液均一地涂覆在除去了