專利名稱：7-苯乙酰氨-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于頭孢類抗生素藥物合成領(lǐng)域，具體為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲 基頭孢垸烯酸對(duì)甲氧基芐酯的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢類抗生素藥物是抗感染藥物中一支強(qiáng)大而有力的生力軍，它具有療效 高、副作用小、抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)。頭孢菌素是一類半合成抗生素，傳統(tǒng)的合 成頭孢菌素的三大母核為6—APA、 7—ACA與7—ADCA，而7—苯乙酰氨一 3 — 氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯(簡(jiǎn)稱GCLE)是繼7-ACA， 7 — ADCA之后合成頭 孢菌素藥物的又一類新型頭孢菌素母核中間體原料，為合成頭孢菌素類抗生素 的重要母核之一，其結(jié)構(gòu)式為
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GCLE的合成主要以青霉素鉀鹽為原料，經(jīng)酯化、氧化得到青霉素亞砜酯， 一種是經(jīng)擴(kuò)環(huán)、還原制得的3—環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯中間體，再經(jīng)氯化制得 GCLE。氯化反應(yīng)步驟為將制得的3—環(huán)外亞甲基頭孢垸酸酯中間體在四氫呋 喃溶劑中，與DBU和氯化劑次氯酸叔丁酯于-80。C低溫下反應(yīng)10 min，然后加 入亞磷酸三甲酯升溫至or:后，再經(jīng)后處理得GCLE，該氯化反應(yīng)條件較苛刻， 需在較低的-8(TC溫度下進(jìn)行反應(yīng)， 一般工廠的冷凍設(shè)備冷凍能力在-35左右， 達(dá)不到工藝要求，需投資新建冷凍設(shè)備，生產(chǎn)資金投入大，并且-8(TC溫度下進(jìn) 行反應(yīng)不好控制，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。
還有一種GCLE的合成方法青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨在有機(jī)溶劑中，加 入無(wú)機(jī)鹽和酸催化劑先進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體。 然后將開(kāi)環(huán)產(chǎn)物溶于氯仿或二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，加入添加硫酸的氯化鈉飽 和溶液，在兩相體系中用鉑電極電解反應(yīng)，控制溫度在15 17"C反應(yīng)40min， 利用電解產(chǎn)生的C12， H0C1， cl20等活性鹵化劑進(jìn)行環(huán)外烯丙位的氯化反應(yīng)， 經(jīng)分離后得烯丙位氯化產(chǎn)物，最后用氨水閉環(huán)得GCLE。但此法技術(shù)難度高，反 應(yīng)條件較難控制，若反應(yīng)條件控制不當(dāng)，反應(yīng)難以順利進(jìn)行，會(huì)引起較多的副反應(yīng)而影響收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)在技術(shù)的不足，而提供了 7—苯乙酰氨一3—氯甲 基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯的合成方法，該方法以三氯異氰酸為氯化劑，并對(duì) 氯化的工藝條件和氯化反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化選擇。該方法對(duì)反應(yīng)溫度要求不苛 刻，反應(yīng)條件溫和，易于控制。
本發(fā)明的技術(shù)方案包括以青霉素鉀鹽為原料，經(jīng)酯化和氧化反應(yīng)得到青 霉素亞砜酯，再經(jīng)開(kāi)環(huán)、氯化和閉環(huán)反應(yīng)制得7—苯乙酰氨一3—氯甲基頭孢 垸烯酸對(duì)甲氧基芐酯，其特征在于將青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨、2-巰基苯 丙噻唑在二氯甲烷中反應(yīng)，常壓下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中 間體；降溫后加入二氯甲垸，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫，加入三氯異氰酸反應(yīng)， 生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn)物；減壓蒸干，加入二甲基甲酰胺， 開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫，加入氨水反應(yīng)后，加水和二氯甲烷，混合攪拌后靜 止分層，將底層二氯甲烷層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓下蒸出溶劑，所得干品即 為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯。
化學(xué)反應(yīng)式為
R肌
O
O
/
PhS07NH4
CC^
R，NH
O
S-S02Ph R，NH^_^S-S02Ph
O
,CI
C02R2
NH3
R，NH
O
S、
CI
RpPhCH^O
R2=PCh30C6H4CH2
5本發(fā)明的具體操作和反應(yīng)條件如下將青霉素亞砜酯40重量份與苯亞磺酸
銨18重量份、2-巰基苯丙噻唑13重量份分別加入反應(yīng)罐中，再加入二氯甲烷 120重量份，開(kāi)攪拌升溫在38-4(TC下反應(yīng)4-4. 5小時(shí)，常壓在39-42。C下蒸出 溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫1-1.5小時(shí)， 然后抽入二氯甲垸150重量份，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-15--20°C，加入30 重量份三氯異氰酸，在-15—2(TC攪拌反應(yīng)1-1. 2小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞 磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn)物；該反應(yīng)液在0. 06 0. 08 MPa下減壓蒸干后，加入二甲 基甲酰胺150重量份，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-15—20°C，加入15重量份 16-18%的氨水，在-15—2(TC攪拌反應(yīng)2. 5-3小時(shí)后，向該反應(yīng)罐中加水200重 量份和二氯甲烷150重量份，攪拌0.5-0.8小時(shí)，靜止4一5小時(shí)分層，將底層 二氯甲垸層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在39-42匸下蒸出溶劑，所得干品即為7 一苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯。
本發(fā)明的有益效果是，由于該合成方法中以三氯異氰酸為氯化劑，氯化反 應(yīng)溫度要求不太苛刻，在-15—2(TC溫度下進(jìn)行反應(yīng)， 一般工廠的冷凍設(shè)備冷凍 能力在-35。C左右，能達(dá)到工藝要求，不需進(jìn)行新的投資建冷凍設(shè)備；反應(yīng)條件 較溫和，易于控制，該反應(yīng)總收率可達(dá)到55-65%，比現(xiàn)有技術(shù)可提出5-10個(gè) 百分點(diǎn)，大大降低了生產(chǎn)成本，并且該合成方法的反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)便， 生產(chǎn)周期短，提高生產(chǎn)效率，由此可見(jiàn)，本發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和 顯著的進(jìn)步。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
將青霉素亞砜酯40kg與苯亞磺酸銨18kg、 2-巰基苯丙噻唑13kg分別加 入反應(yīng)罐中，再加入二氯甲烷120kg，開(kāi)攪拌升溫在38'C下反應(yīng)4小時(shí)，常壓在 39'C下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫 1小時(shí)，然后抽入二氯甲垸150kg,開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-15"C，加入30kg 三氯異氰酸,在-15。C攪拌反應(yīng)1小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯 化產(chǎn)物；該反應(yīng)液在0.06MPa下減壓蒸干后，加入二甲基甲酰胺150kg，開(kāi)攪 拌通飽合冰鹽水降溫至-15'C，加入15kgl696的氨水，在-15"C攪拌反應(yīng)2. 5小時(shí) 后，向該反應(yīng)罐中加水200kg和二氯甲垸150kg，攪拌0.5小時(shí)，靜止4小時(shí) 分層，將底層二氯甲垸層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在39'C下蒸出溶劑，所得干 品即為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯?？偸章适?8%。實(shí)施例2
將青霉素亞砜酯4Gkg與苯亞磺酸銨18kg、 2-巰基苯丙噻唑13kg分別加入 反應(yīng)罐中，再加入二氯甲烷120kg,開(kāi)攪拌升溫在40。C下反應(yīng)4.5小時(shí)，常壓在 42。C下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫 1.5小時(shí)，然后抽入二氯甲垸150kg，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-2(TC，加入 30kg三氯異氰酸，在-20。C攪拌反應(yīng)1. 2小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯 丙位氯化產(chǎn)物；該反應(yīng)液在0.08MPa下減壓蒸干后，加入二甲基甲酰胺150kg， 開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-20°C，加入15kgl8。/。的氨水，在-2(TC攪拌反應(yīng)3小 時(shí)后，向該反應(yīng)罐中加水200kg和二氯甲烷150kg，攪拌0.8小時(shí)，靜止5小 時(shí)分層，將底層二氯甲垸層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在42"C下蒸出溶劑，所得 干品即為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯?？偸章适?5%。
實(shí)施例3
將青霉素亞砜酯40kg與苯亞磺酸銨18kg、 2-巰基苯丙噻唑13kg分別加入 反應(yīng)罐中，再加入二氯甲垸120kg，開(kāi)攪拌升溫在39"C下反應(yīng)4.2小時(shí)，常壓在 4CTC下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫 1.2小時(shí)，然后抽入二氯甲垸150kg，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-18r，加入 30kg三氯異氰酸，在-18。C攪拌反應(yīng)1. 1小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯 丙位氯化產(chǎn)物；該反應(yīng)液在0. 07 MPa下減壓蒸干后，加入二甲基甲酰胺150kg， 開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-18'C,加入15kgl7y。的氨水，在-18"C攪拌反應(yīng)2. 8 小時(shí)后，向該反應(yīng)罐中加水200kg和二氯甲垸150kg，攪拌0.7小時(shí)，靜止4. 5 小時(shí)分層，將底層二氯甲垸層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在4CTC下蒸出溶劑，所 得干品即為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯?？偸章适?60%。
權(quán)利要求
1、一種7一苯乙酰氨一3一氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯的合成方法，包括以青霉素鉀鹽為原料，經(jīng)酯化和氧化反應(yīng)得到青霉素亞砜酯，再經(jīng)開(kāi)環(huán)、氯化和閉環(huán)反應(yīng)制得7一苯乙酰氨一3一氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯，其特征在于將青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨、2-巰基苯丙噻唑在二氯甲烷中反應(yīng)，常壓下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體；降溫后加入二氯甲烷，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫，加入三氯異氰酸反應(yīng)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn)物；減壓蒸干，加入二甲基甲酰胺，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫，加入氨水反應(yīng)后，加水和二氯甲烷，混合攪拌后靜止分層，將底層二氯甲烷層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓下蒸出溶劑，所得干品即為7一苯乙酰氨一3一氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧 基芐酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具體操作和反應(yīng)條件如 下將青霉素亞砜酯40重量份與苯亞磺酸銨18重量份、2-巰基苯丙噻唑13 重量份分別加入反應(yīng)罐中，再加入二氯甲烷120重量份，開(kāi)攪拌升溫在38-40 。C下反應(yīng)4-4.5小時(shí)，常壓在39-42。C下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞 磺酸酯中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫1-1.5小時(shí)，然后抽入二氯甲烷150重 量份，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-15—20°C，加入30重量份三氯異氰酸，在 -15—2(TC攪拌反應(yīng)1-1. 2小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn) 物；該反應(yīng)液在0. 06 0. 08 MPa下減壓蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量 份，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-15—2(TC，加入15重量份16-18%的氨水， 在-15—2(TC攪拌反應(yīng)2. 5-3小時(shí)后，向該反應(yīng)罐中加水200重量份和二氯甲 垸150重量份，攪拌0.5-0.8小時(shí)，靜止4一5小時(shí)分層，將底層二氯甲烷層 轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在39-42。C下蒸出溶劑，所得干品即為7 —苯乙酰 氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì) 甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具體操作和反應(yīng)條 件如下將青霉素亞砜酯40重量份與苯亞磺酸銨18重量份、2-巰基苯丙噻 唑13重量份分別加入反應(yīng)罐中，再加入二氯甲烷120重量份，開(kāi)攪拌升溫在 38'C下反應(yīng)4小時(shí)，常壓在39"C下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯 中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫l小時(shí)，然后抽入二氯甲烷150重量份，開(kāi)攪拌 通飽合冰鹽水降溫至-15°C，加入30重量份三氯異氰酸，在-15。C攪拌反應(yīng)1 小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn)物；該反應(yīng)液在0.06MPa下減壓蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量份，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-15°C，加入15重量份16%的氨水，在-15。C攪拌反應(yīng)2. 5小時(shí)后，向該反應(yīng) 罐中加水200重量份和二氯甲烷150重量份，攪拌0.5小時(shí)，靜止4小時(shí)分 層，將底層二氯甲垸層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在39"C下蒸出溶劑，所得干 品即為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì) 甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具體操作和反應(yīng)條 件如下將青霉素亞砜酯40重量份與苯亞磺酸銨18重量份、2-巰基苯丙噻 唑13重量份分別加入反應(yīng)罐中，再加入二氯甲垸120重量份，開(kāi)攪拌升溫在 4(TC下反應(yīng)4. 5小時(shí)，常壓在42t:下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸 酯中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫1.5小時(shí)，然后抽入二氯甲垸150重量份， 開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-2(TC，加入30重量份三氯異氰酸，在-20。C攪拌 反應(yīng)1.2小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn)物；該反應(yīng)液在 0.08 MPa下減壓蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量份，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽 水降溫至-20。C，加入15重量份18。/。的氨水,在-20。C攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，向 該反應(yīng)罐中加水200重量份和二氯甲烷150重量份，攪拌0.8小時(shí)，靜止5 小時(shí)分層，將底層二氯甲垸層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在42匸下蒸出溶劑， 所得干品即為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基節(jié)酯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢垸烯酸對(duì) 甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具體操作和反應(yīng)條 件如下將青霉素亞砜酯40重量份與苯亞磺酸銨18重量份、2-巰基苯丙噻 唑13重量份分別加入反應(yīng)罐中，再加入二氯甲烷120重量份，開(kāi)攪拌升溫在 39"下反應(yīng)4.2小時(shí)，常壓在4(TC下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸 酯中間體；該反應(yīng)罐自來(lái)水降溫1.2小時(shí)，然后抽入二氯甲烷150重量份， 開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫至-18t:，加入30重量份三氯異氰酸，在-18T:攪拌 反應(yīng)1. 1小時(shí)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn)物；該反應(yīng)液在 0.07 MPa下減壓蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量份，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽 水降溫至-18°C，加入15重量份17%的氨水，在-18。C攪拌反應(yīng)2. 8小時(shí)后， 向該反應(yīng)罐中加水200重量份和二氯甲垸150重量份，攪拌O. 7小時(shí)，靜止 4.5小時(shí)分層，將底層二氯甲烷層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓在4(TC下蒸出溶 劑，所得干品即為7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯。
全文摘要
本發(fā)明屬于頭孢類抗生素藥物合成領(lǐng)域，具體為7-苯乙酰氨-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯(簡(jiǎn)稱GCLE)的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是將青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨、2-巰基苯丙噻唑在二氯甲烷中反應(yīng)，常壓下蒸出溶劑，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體；降溫后加入二氯甲烷，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫，加入三氯異氰酸反應(yīng)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯烯丙位氯化產(chǎn)物；減壓蒸干，加入二甲基甲酰胺，開(kāi)攪拌通飽合冰鹽水降溫，加入氨水反應(yīng)后，加水和二氯甲烷，混合攪拌后靜止分層，將底層二氯甲烷層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)罐，常壓下蒸出溶劑，所得干品即為GCLE。該方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，提高生產(chǎn)效率。
文檔編號(hào)C07D501/24GK101525340SQ20081001433
公開(kāi)日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2008年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月4日
發(fā)明者紅 葉, 濤 孫, 李秀兵 申請(qǐng)人:山東方興科技開(kāi)發(fā)有限公司