專利名稱：6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物的互聯(lián)體前藥制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體是非留體抗炎藥6-甲氧基-2-萘乙酸和水楊酸類 解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酰苯胺類化合物的互聯(lián)前藥化合物制備方法和應(yīng)用，
背景技術(shù)：
發(fā)熱，紅腫，疼痛是炎癥病理過(guò)程的一般癥狀。炎癥機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為免疫 細(xì)胞在趨化因子的作用下向病灶聚集，并釋放出大量的炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。 炎癥過(guò)程包含有大量的炎癥介質(zhì)，其中花生四烯酸(AA)的代謝產(chǎn)物類脂質(zhì)介質(zhì)前列腺素 (PGs)、白三烯(LTs)是最重要的炎癥介質(zhì)。AA的代謝途徑有兩條①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶的催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成 PGs ；②脂氧酶(5-L0X)代謝途徑，即AA在5-L0X的催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成LTs。 因此阻斷AA的代謝就能抑制炎癥介質(zhì)PGs、LTs的生成從而達(dá)到減弱炎癥的目的。非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)是一類不含 有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，是急、慢性風(fēng)濕性疾病的非類固醇一線治療藥物。具有抗炎、解熱和 鎮(zhèn)痛等作用，主要用于炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療，能有效緩解肌肉、關(guān)節(jié)及炎癥免疫性疾 病的局部疼痛、腫脹等，廣泛用于腰背痛、牙痛、急性痛風(fēng)、外傷或手術(shù)后疼痛、癌痛等的治 療，且無(wú)成癮性和依賴性的特點(diǎn)。NSAIDs主要通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(COX)阻斷花生四烯酸合 成前列腺素(PGs)而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。PGs廣泛存在于人體和哺乳類動(dòng)物的組織與 體液中，具有多種生物活性。研究表明，人體內(nèi)至少存在兩種環(huán)氧化酶(COX)的異構(gòu)體，即 C0X-1和C0X-2，它們存在的部位不同，生物功能也不同。C0X-1存在于正常組織中，在生理 刺激下可刺激花生四烯酸產(chǎn)生血栓素A、前列腺素E2(PGE2)和前列環(huán)素I2(PGI2)，起到保 護(hù)胃腸道、腎臟、血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，因此也稱為結(jié)構(gòu)酶。C0X-2則是一種由細(xì)胞 因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生的C0X，在炎性刺激下(如發(fā)熱等)生成，它介導(dǎo)花生四烯酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)生PGE2 和PGI2，其為原炎性前列腺素，具有很強(qiáng)的致炎、致痛作用。C0X-2對(duì)正常生理刺激無(wú)反應(yīng)， 因此也稱為誘導(dǎo)酶，其抑制作用是非留體類抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等功效的藥理學(xué)基礎(chǔ)。6-甲氧基-2-萘乙酸屬非留體抗炎藥，具有明顯抑制前列腺素合成的作用，使前 列腺素的釋放減少甚至停止，因而有較強(qiáng)的消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。其消炎作用是保泰松的 11倍，解熱作用是阿司匹林的22倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、各種類型的風(fēng)濕肌腱炎、肩關(guān)節(jié)周圍炎等。對(duì)于各種疾 病引起的疼痛和發(fā)燒也有良好的鎮(zhèn)痛解熱作用，對(duì)于貧血、胃腸系統(tǒng)疾病等原因不能服用 阿司匹林和其它消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，試用甲氧萘丙酸常獲得滿意的效果。6-甲氧基-2-萘 乙酸毒性較低，耐受性良好，但由于6-甲氧基-2-萘乙酸同時(shí)抑制兩種環(huán)氧合酶C0X-1和 C0X-2，有胃腸道副作用，如消化不良、腹部不適及疼痛、惡心、嘔吐和神經(jīng)系統(tǒng)方面的反應(yīng) 如頭痛、眩暈、輕度頭暈、嗜睡等。
鑒于6-甲氧基-2-萘乙酸的臨床應(yīng)用限制，人們不斷地對(duì)6-甲氧基-2-萘乙酸 結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以期降低胃腸道副作用、提高其生物利用度。本領(lǐng)域迫切需要尋找6-甲氧 基-2-萘乙酸類化合物新的類化合物，使其生物活性能有進(jìn)一步的提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的就是為了解決上述技術(shù)問(wèn)題而提供一種6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊 酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥的制備方法。本發(fā)明的第二個(gè)目的還在于提供所述6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合 物互聯(lián)前藥在制藥中的應(yīng)用。本發(fā)明具體提供了一種新型的化合物6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合
物互聯(lián)前藥，其結(jié)構(gòu)式或者其光學(xué)異構(gòu)體 為了達(dá)到上述目的本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的6-甲氧基-2-萘乙酸的分子結(jié)構(gòu)中含有羧基，因而常利用該基團(tuán)將6-甲氧 基-2-萘乙酸設(shè)計(jì)成酯類類化合物。水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥具有廣泛的生理活性，有研究表 明苯甲酰苯胺類化合物可選擇性地抑制PDEIV的活性，有較好的抗炎及抗變態(tài)反應(yīng)的作 用，其代表性的藥物水楊酰苯胺主要用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥，作用 較阿司匹林強(qiáng)，副作用小。把6-甲氧基-2-萘乙酸分子中的羧基、水楊酰苯胺類化合物分 子中羥基鍵連在一起，即將6-甲氧基-2-萘乙酸分子中的羧基與水楊酰苯胺中的酚羥基酯其中Ar是以下基團(tuán)中的一種?；碚撋峡梢栽黾铀幬镉H脂性，增加對(duì)血腦屏障的穿透性，提高藥物在腦組織中的分布， 減少用藥劑量，避免副作用，能延長(zhǎng)作用時(shí)間。本發(fā)明提供了上述6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥具體的 制備方法以6-甲氧基-2-萘乙酸為起始物，水楊酰苯胺類化合物為酯化劑，在催化、偶合 試劑或酰氯法條件下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行酯化反應(yīng)制得，反應(yīng)如下 本發(fā)明所述酯化反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)；反應(yīng)溫度為0 110°C ；反應(yīng)原料的摩 爾配比6_甲氧基-2-萘乙酸水楊酰苯胺類化合物=1 2 10。本發(fā)明所述的酯化反應(yīng)有機(jī)溶劑為二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯或者四氫呋喃等， 每克6-甲氧基-2-萘乙酸對(duì)應(yīng)有機(jī)溶劑用量為2 8mL。本發(fā)明所述的酯化反應(yīng)偶合試劑為N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HC1)、二異丙基碳二亞胺(DIP⑶I)，苯并 三氮唑-N，N, N' , N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或H-苯并三唑基氧-三(二甲胺) 基磷鐺六氟磷酸鹽試劑(BOP)，偶合試劑用量為總反應(yīng)物的質(zhì)量1 5%。本發(fā)明所述的酯化反應(yīng)酸性催化劑包括無(wú)機(jī)酸如硫酸、鹽酸、磷酸，有機(jī)酸如對(duì)甲 苯磺酸、氨基磺酸等，催化劑用量為總反應(yīng)物質(zhì)量的0. 5-1. 5%。本發(fā)明所述的的氯化劑包括SOCl2, PCl3, PCl5等。氯化劑用量為總反應(yīng)物量1 2倍(摩爾比)。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)與效果如下所述的6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥合成工藝簡(jiǎn)單，安 全、低毒。該類互聯(lián)前藥經(jīng)體內(nèi)分解為母藥6-甲氧基-2-萘乙酸和水楊酰苯胺類化合物，可 用于人體炎癥的治療，由于親脂性的增強(qiáng)使其能快速通過(guò)血腦屏障，改善其在體內(nèi)的吸收、 分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，減少用藥劑量，提高生物利用度，提高對(duì)靶部位的作用 選擇性，去除或降低副作用，可提供快速止痛和退熱的功效。本專利實(shí)施例實(shí)施例1 苯氨基甲酰)苯基-2-(6_甲氧基-2-萘基)_丙酸酯(以下簡(jiǎn)稱6_甲氧 基-2-萘乙酸-水楊酰苯胺互聯(lián)前藥)的制備 將真空干燥過(guò)的5. 0g(21.7mmol)6-甲氧基_2_萘乙酸和5. 3g(25. Ommol)水 楊酰苯胺投入IOOml三頸瓶中，加入35. OmL 二氯甲烷至固體全部溶解，然后再加入0. 8g(3. 9mmol)DCC和少量DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)(展開(kāi)劑及比例乙酸 乙酯/石油醚1 5)。旋蒸除去溶劑二氯甲烷，柱層析分離產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(V/ V)依次為1 8，1 6,1 5的比例進(jìn)行梯度洗脫，得白色結(jié)晶性粉末7. 4g，產(chǎn)率80.4%， mp. 151-153°C。核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下IH NMR (300MHz, CDCl3) δ :1.62(t，3H，CH3)，3· 85 (q，2H，CH2)，3· 94 (s，3H，OCH3), 7. 25-7. 90 (m, 15Η,萘環(huán)、苯環(huán) H)實(shí)施例2:2: (3:三氟甲基-苯氨基甲酰)苯基-2- (6-甲氧基_2_萘基)-丙酸酯的制備 取6-甲氧基-2-萘乙酸5.0g(21.7mmOl)溶解于25. OmL干燥的甲苯中，冰浴條 件下滴加入3.8g(32.6mmol)新蒸餾的SOCl2,加入催化劑量N，N-二甲基甲酰胺，升溫回流 2-10小時(shí)。減壓將溶劑蒸干，再加入15. OmL的干燥甲苯，滴加入7. 9g(28. 2mm0l)3:三氟 甲基水楊酰苯胺的甲苯溶液中，升溫回流4-10小時(shí)。冷卻后分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl 洗滌，棄去水相，收集有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，將產(chǎn)物中的有機(jī)溶劑蒸干，用乙酸乙酯/ 石油醚(V/V=l 3)作為洗脫劑，經(jīng)柱層析得6-甲氧基-2-萘乙酸與；T-三氟甲基水楊 酰苯胺互聯(lián)前藥(3:三氟甲基-苯氨基甲酰)苯基-2- (6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯 7. lg，收率66.4%。核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下IH NMR (300MHz, CDCl3) δ :1.62(t，3H，CH3)，3· 78 (q，2H，CH2)，3· 83 (s，3H，OCH3), 7. 21-8. 10 (m, 14Η,萘環(huán)、苯環(huán) H)實(shí)施例32: (2…，- 二氯苯氨基甲酰)苯基-2- (6_甲氧基_2_萘基)-丙酸酯的制備 稱取 5. Og (21. 7mmol)6-甲氧基 _2_ 萘乙酸，相應(yīng)的 8. 4g(30. Ommold - 二氯 水楊酰苯胺，溶于40. OmL甲苯中。加入0. Ig催化劑對(duì)甲苯磺酸。加熱回流8h至分水器 中不再有水分產(chǎn)生停止反應(yīng)，分別用飽和NaHCO3和NaCl洗滌三次，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干 燥，減壓除去有機(jī)溶劑得到NPS酯的粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 5-1 2 梯度洗脫)，濃縮冷卻得白色針狀晶體6. 7g，即產(chǎn)品2:(2”，4”_ 二氯苯氨基甲酰)苯基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯。收率62.7%。核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下IH NMR (300MHz, CDCl3) δ :1.62(t，3H，CH3)，3· 78 (q，2H，CH2)，3· 90 (s，3H，OCH3), 7. 29-8. 25 (m, 13Η,萘環(huán)、苯環(huán) H)實(shí)施例4:本發(fā)明優(yōu)選6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺互聯(lián)的前藥進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，其結(jié)構(gòu)
式如下所示 前藥在消化道模擬液中的穩(wěn)定性稱取6-甲氧基-2-萘乙酸-水楊酰苯胺互聯(lián)前 藥15mg置50mL容量瓶中，用pH為1.0的鹽酸溶液(模擬胃環(huán)境)定容，取6只試管均加 入該溶液5mL,于37°C水浴中孵育0. 5，1，1. 5，2，2. 5和3h (振蕩頻率為80次/min)，用混勻 器振蕩20s后12000r/min離心兩次，取上清液，用HPLC測(cè)定6-甲氧基-2-萘乙酸和水楊 酰苯胺的累計(jì)釋放百分率。結(jié)果表明，6-甲氧基-2-萘乙酸和水楊酰苯胺在人工胃液環(huán)境 下從前藥中降解釋放緩慢，約3小時(shí)后達(dá)峰濃度12μ g/mL。本研究表明，6-甲氧基-2-萘乙酸_水楊酰苯胺互聯(lián)前藥緩釋機(jī)制應(yīng)是以化學(xué)因 素為主，屬于化學(xué)降解。該前藥偶聯(lián)化學(xué)鍵具有一定的結(jié)合強(qiáng)度，偶聯(lián)化學(xué)鍵的降解速度決 定了藥物的釋放速度，合成的6-甲氧基-2-萘乙酸-水楊酰苯胺互聯(lián)前藥在人工胃液中能 緩慢降解釋放出6-甲氧基-2-萘乙酸、水楊酰苯胺，從而減少用藥次數(shù)，持久發(fā)揮藥效。實(shí)施例5 急性毒性試驗(yàn)將6-甲氧基-2-萘乙酸_水楊酰苯胺互聯(lián)前藥溶于水后，采用肌 注的方式對(duì)昆明系小鼠(體重20士2mg，隨機(jī)分組)進(jìn)行給藥，觀察28天后，所有小鼠均未 出現(xiàn)死亡(最大劑量組為5g/kg)，測(cè)量體重增加正常。急性毒性試驗(yàn)表明，該前藥安全、低 以上為對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，由于多種可能方案可由本發(fā)明制定，所以應(yīng)該理解所述 為說(shuō)明性的而不應(yīng)視為是對(duì)其的限制。
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權(quán)利要求
一種由通式I表示的化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體其中Ar是以下基團(tuán)中的一種。F2009102448242C00011.tif,F2009102448242C00012.tif,F2009102448242C00013.tif
2.如權(quán)利要求1所述6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥的制備方 法，其特征在于包括如下步驟(1)將6-甲氧基-2-萘乙酸溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌同時(shí)滴加相當(dāng)于6-甲氧基-2-萘 乙酸1-2倍摩爾量水楊酰苯胺類化合物的有機(jī)溶液，然后再加入一定量的偶合試劑，在一 定溫度條件下反應(yīng)2 10小時(shí)；(2)水洗反應(yīng)液，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥；(3)過(guò)濾干燥劑，蒸去溶劑，經(jīng)柱層析，濃縮冷卻，固體析出，即得6-甲氧基-2-萘乙 酸-水楊酰苯胺。
3.如權(quán)利要求1所述6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥的制備方 法，其特征在于也可采用包括如下步驟(1)向用有機(jī)溶劑溶解的6-甲氧基-2-萘乙酸和1 2倍摩爾量的水楊酰苯胺類化合 物中加入一定量的酸性催化劑，升溫回流2-10小時(shí)至分水器無(wú)水分餾出；(2)用飽和NaHCO3、飽和食鹽水洗滌反應(yīng)液，棄去水相，收集有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干 .燥；(3)濾除干燥劑后蒸去溶劑，得到6-甲氧基-2-萘乙酸-水楊酰苯胺類化合物粗品，經(jīng) 柱層析，濃縮冷卻，固體析出，即得6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥。
4.如權(quán)利要求1所述6-甲氧基-2-萘乙酸和水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥的制備方 法，其特征在于也可采用包括如下步驟(1)6-甲氧基-2-萘乙酸溶解于干燥有機(jī)溶液中，在冰浴冷卻的條件下加入新蒸餾的 1-2倍(摩爾比)氯化劑，加入催化劑量N，N-二甲基甲酰胺，升溫回流2-10小時(shí)，減壓除 溶劑得黃色固體物質(zhì)6-甲氧基-2-萘乙酰氯；(2)將上述6-甲氧基-2-萘乙酰氯溶于干燥有機(jī)溶劑中，攪拌同時(shí)滴加用有機(jī)溶劑溶 解的相當(dāng)于1-3倍摩爾量的水楊酰苯胺類化合物，升溫回流5-10小時(shí)；(3)反應(yīng)液洗滌至中性，干燥，過(guò)濾干燥劑，蒸去有機(jī)溶劑得油狀物，經(jīng)柱層析，濃縮冷 卻，固體析出，即得6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥。
5.如權(quán)利要求2、3或4所述的前藥，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)；反應(yīng)溫度為0 110°C ；反應(yīng)原料的摩爾配比6-甲氧 基-2-萘乙酸水楊酰苯胺及其類化合物=1 2 10。
6.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、苯、甲苯、二 甲苯或者四氫呋喃，每克6-甲氧基-2-萘乙酸對(duì)應(yīng)有機(jī)溶劑用量為2 8mL。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的偶合試劑為N，N’- 二環(huán)己基碳二 亞胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HC1)、二異丙基碳二亞 胺(DIP⑶I)，苯并三氮唑-N，N，N' , N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或H-苯并三唑基 氧-三(二甲胺)基磷鐺六氟磷酸鹽試劑(BOP)，偶合試劑用量為總反應(yīng)物質(zhì)量的1 5%。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的酸性催化劑包括無(wú)機(jī)酸如硫酸、鹽 酸、磷酸，有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、氨基磺酸，催化劑用量為總反應(yīng)物的0. 5 1. 5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的氯化劑包括SOCl2,PCl3, PCl5等，氯 化劑用量為總反應(yīng)物質(zhì)的量的1 2倍。
10.權(quán)利要求1所述的6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥在制備抗 炎退熱鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類6-甲氧基-2-萘乙酸和水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)的前藥，具有如(I)化學(xué)結(jié)構(gòu)式或者光學(xué)異構(gòu)體(II式)。6-甲氧基-2-萘乙酸和水楊酰苯胺類化合物互聯(lián)前藥的制備方法其特征在于以6-甲氧基-2-萘乙酸、水楊酰苯胺類化合物為起始物，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行酯化反應(yīng)制得。所述6-甲氧基-2-萘乙酸與水楊酰苯胺類化合物的互聯(lián)體前藥可用于治療炎癥和鎮(zhèn)痛退熱。急性毒性試驗(yàn)表明，該前藥安全、低毒。
文檔編號(hào)C07C235/64GK101928227SQ20091024482
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日
發(fā)明者劉冬青, 劉靜, 龐思思, 溫景云, 陳星 , 顏范勇 申請(qǐng)人:天津工業(yè)大學(xué)