一種n-對(duì)氨基苯甲酰-l-谷氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制備方法，屬于精細(xì)化工技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸[N-(4_Aminobenzoyl)-L-glutamicacid]，又名對(duì)氨 基苯甲酰基麩質(zhì)酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸是合成抗貧血藥葉酸的中間體。目前一般所知制取N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸的工藝是：以對(duì)硝基苯甲酸為原料，以氯化亞砜為酰氯化試劑，制 得對(duì)硝基苯甲酰氯，然后與谷氨酸縮合，鐵粉還原，制得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法制備過(guò)程中，產(chǎn)生 了大量的二氧化硫氣體及固廢鐵泥，不利于環(huán)保;反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率也不理想，給工業(yè)化生 產(chǎn)帶來(lái)不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了解決現(xiàn)有的N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸合成過(guò)程中存在的問題，本發(fā)明提供 了一種N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制備方法，本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和，三廢 少，工藝簡(jiǎn)單，易于操作，得到的產(chǎn)品純度高、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：
[0007] -種N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制備方法，所述制備方法按如下步驟進(jìn)行：
[0008] (1)對(duì)硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制備
[0009] 于帶有尾氣吸收裝置的反應(yīng)容器中加入對(duì)硝基苯甲酸、溶劑二氯乙烷和DMF，升溫 至40-45°C，慢慢滴加BTC-C2H4C12溶液，滴加完畢回流反應(yīng)1-2小時(shí)，減壓濃縮至原體積的1/ 3,以回收溶劑及除去氯化氫，剩余物即為對(duì)硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，待用；
[0010] (2)N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸的制備
[0011]于反應(yīng)容器中加入谷氨酸鈉、水，攪拌下以ImoVL的氫氧化鈉水溶液調(diào)PH=8~9， 于0~5°C慢慢滴加步驟（1)所得對(duì)硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，滴加的同時(shí)以lmol/L的 氫氧化鈉水溶液調(diào)整PH值，使反應(yīng)體系保持PH= 8~9,滴加完畢室溫反應(yīng)1-3小時(shí)，靜止分 層，有機(jī)層用水萃取2次，合并水層，用鹽酸調(diào)PH=1，析出結(jié)晶，過(guò)濾、干燥，得N-對(duì)硝基苯甲 酰-L-谷氨酸；
[0012] (3)N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制備
[0013]于反應(yīng)容器中加入N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸、甲醇開啟攪拌，加入10 %的Pd/C， 然后慢慢加入甲酸銨，室溫下攪拌反應(yīng)30~40分鐘，過(guò)濾，回收Pd/C下次套用，濾液用鹽酸 甲醇調(diào)PH= 3,析出結(jié)晶，靜止30分鐘后過(guò)濾，少量甲醇洗滌1次，干燥，得N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸。
[0014] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述BTC-C2H4C12溶液的物質(zhì)的量濃度為2mol/L，所述對(duì)硝基 苯甲酸、DMF和固體光氣的投料摩爾比為1:0.03-0.05:0.2-0.4,所述溶劑二氯乙烷與對(duì)硝 基苯甲酸的質(zhì)量比為4-6:1。
[0015]作為優(yōu)選，步驟（2)中所述谷氨酸鈉與對(duì)硝基苯甲酰氯的投料摩爾比為1:0.8-0.9,谷氨酸鈉與水的質(zhì)量比為1:4。
[0016] 作為優(yōu)選，步驟(3)中所述N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸與甲酸銨的投料摩爾比為1: 3~5，N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸、甲醇和Pd/C的質(zhì)量比為1:4-6:0.02-0.04。
[0017]本發(fā)明N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸的合成路線為：
[0018]
[0019]本發(fā)明的有益效果為：
[0020]1、采用BTC-C2H4C12作酰氯試劑，反應(yīng)溫和，綠色環(huán)保，采用滴加的方式添加BTC-C2H4C12溶液，有利于控制反應(yīng)速度及氯化氫的吸收處理。
[0021 ] 2、采用甲酸銨作氫源、Pd/C作催化劑進(jìn)行還原反應(yīng)，避免了大量固廢產(chǎn)生。
[0022] 3、本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，易于操作，得到的產(chǎn)品純度高、 收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023]以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] (1)對(duì)硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制備
[0026] 于帶有尾氣吸收裝置的反應(yīng)容器中加入對(duì)硝基苯甲酸16.71g(0.1mol)、溶劑二氯 乙烷67g、DMF0.29g(0.004mol)，升溫至40°C，慢慢滴加BTC/C2H4C12溶液 15.5ml，滴加完畢 回流反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮至約原體積的1/3,以回收溶劑及除去氯化氫，剩余物即為對(duì)硝基 苯甲酰氯的二氯乙烷溶液32g，HPLC測(cè)定目標(biāo)物純度為57.81 %。
[0027] (2)N_對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸的制備
[0028] 于反應(yīng)容器中加入谷氨酸鈉18.73g(0.llmol)、水75g，攪拌下以lmol/L的氫氧化 鈉水溶液調(diào)PH= 8,于0°C慢慢滴加28.31g步驟（1)所得對(duì)硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，滴 加的同時(shí)以lmol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)整PH值，使反應(yīng)體系保持PH=8，反應(yīng)液由白色變紫 紅色到褪色，滴加完畢室溫反應(yīng)1小時(shí)，靜止分層，有機(jī)層用水萃取2次，合并水層，用鹽酸調(diào) PH= 1，析出結(jié)晶，過(guò)濾、干燥，得N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸29.81g，HPLC純度為98.43 %，收 率99.03% (以對(duì)硝基苯甲酸計(jì)）。
[0029] (3)N_對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制備
[0030] 于反應(yīng)容器中加入N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸27.23g(0.1mol)、甲醇118g，開啟攪 拌，加入10%的Pd/C0.59g，然后慢慢加入甲酸銨18.92g(0.3mol)，室溫下攪拌反應(yīng)30分 鐘，過(guò)濾，回收Pd/C下次套用，濾液用鹽酸甲醇調(diào)PH= 3,析出結(jié)晶，靜止30分鐘后過(guò)濾，少量 甲醇洗滌1次，干燥，得N-對(duì)氨基苯甲酰-L-谷氨酸25.75g，HPLC純度為99.88 %，收率 96.58%，總收率為95.64% (以對(duì)硝基苯甲酸計(jì)）。
[0031] 實(shí)施例2
[0032] (1)對(duì)硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制備
[0033] 于帶有尾氣吸收裝置的反應(yīng)容器中加入對(duì)硝基苯甲酸16.71g(0.1mol)、溶劑二氯 乙烷83.6g、DMF0.22g(0.003mol)，升溫至42°C，慢慢滴加BTC/C2H4C12溶液 10ml，滴加完畢 回流反應(yīng)1.5小時(shí)，減壓濃縮至約原體積的1/3,以回收溶劑及除去氯化氫，剩余物即為對(duì)硝 基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液31.lg，HPLC測(cè)定目標(biāo)物純度為