(r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種（R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基）丙基]腺嘌呤（CASRegistry Number:379270-35-6)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于BIS(P0C)前藥在肝臟和血漿脂酶存在下穩(wěn)定性很差，且代謝過(guò)程中還產(chǎn)生 兩分子對(duì)機(jī)體有害的甲醛；另一方面，鑒于酰胺類前藥需要在特異性酰胺酶的作用下水解， 在血漿中穩(wěn)定性較好，但雙磷酰胺前藥由于穩(wěn)定性太好導(dǎo)致該類前藥抗病毒活性降低，吉 利德科學(xué)（GileadSciences)結(jié)合這兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的特點(diǎn)，合成了酯化酰胺化的PMPA 前藥（TAF)。
[0003] 吉利德科學(xué)公司用不同的氨基酸酯和苯基作為掩蔽基團(tuán)合成了一系列PMPA的氨 基膦酸酯衍生物一替諾福韋酯化酰胺化前藥，并對(duì)它們體外生物活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
[0004] 吉利德科學(xué)公司開(kāi)發(fā)了一系列PMPA酯酰胺前藥，GS7340被挑選出來(lái)做進(jìn)一步 的研究。GS7340在血漿中不易被酯酶水解，一旦吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，立即在絲氨酸蛋白酶 (Cathepsina)或其他蛋白酶作用下水解失去一分子異丙醇，形成一亞穩(wěn)定的中間體；接 著在分子內(nèi)環(huán)化作用下自發(fā)水解掉一分子苯酚形成重要中間體PMPA-Ala，PMPA-Ala在體 內(nèi)特異性酰胺酶的作用下轉(zhuǎn)化為PMPA，PMPA在細(xì)胞激酶的作用下生成其活性代謝產(chǎn)物 PMPA-Ap和PMPA-App，阻斷病毒DNA的合成。
[0005]吉利德科學(xué)（GileadSciences) 2012 年 11 月 1 日宣布，評(píng)價(jià)tenofovir alafenamide富馬酸鹽（tenofoviralafenamidefumarate，TAF，此前稱為GS-7340)的一項(xiàng) II期臨床試驗(yàn)達(dá)到了研究的主要目標(biāo)，該藥是替諾福韋（tenofovir)的一種實(shí)驗(yàn)性新穎前 體藥物，用于治療HIV感染。tenofoviralafenamidefumarate，TAF，此前稱為GS-7340-02 的結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. ー種（R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基）丙基]腺嘌呤的制備方法，包括如下步驟：將 式（I)所示的（R)-9_[2-(磷?；籽趸┍鵠腺嘌呤加入到溶劑中，控溫在-10~115°C 加入亞磷酸三苯酯，開(kāi)啟攪拌并控溫于-10~115°C進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后所得反應(yīng)液經(jīng)后 處理得到式（II)所示的（R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基）丙基]腺嘌呤；反應(yīng)式如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在干：所述的溶劑為吡唆、三乙胺、N，N-二甲 基甲酰胺、氮甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜中的一種或者幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在干：所述的溶劑為吡啶。
4. 如權(quán)利要求1~3之一所述的制備方法，其特征在干：在室溫條件下加入亞磷酸三 苯酯。
5. 如權(quán)利要求1~3之一所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)時(shí)間為0. 5~48小吋。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在干：反應(yīng)溫度為95~115°C，反應(yīng)時(shí)間為 2~24小時(shí)。
7. 如權(quán)利要求1~3之一所述的制備方法，其特征在于：(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基） 丙基]腺嘌呤與亞磷酸三苯酯的投料摩爾比為I:I. 〇~10. 0。
8. 如權(quán)利要求1~3之一所述的制備方法，其特征在于：(R)-9-[2-(磷?；籽趸?丙基]腺嘌呤與亞磷酸三苯酯的投料摩爾比為1:1. 5~5. 0。
9. 如權(quán)利要求1~3之一所述的制備方法，其特征在于所述的后處理為：使用丙酮對(duì) 反應(yīng)液進(jìn)行處理。
10. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的后處理為：使用丙酮對(duì)反應(yīng)液進(jìn) 行處理。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：將式(I)所示的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤加入到溶劑中，控溫在-10～115℃加入亞磷酸三苯酯，開(kāi)啟攪拌并控溫于-10～115℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后所得反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式(Ⅱ)所示的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤。本發(fā)明制備方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F9-6561
【公開(kāi)號(hào)】CN104628773
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310545556
【發(fā)明人】蔡烈峰, 姜維斌, 翁德英
【申請(qǐng)人】杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2013年11月6日