專利名稱：制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，尤其涉及一種由對(duì)硝基苯酚制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法。
一步法可以使用對(duì)硝基酚、對(duì)硝基酚鈉甚至對(duì)硝基氯化苯作為起始原料，但目前真正具有工業(yè)化意義的只是以對(duì)硝基酚為主要原料的合成路線?，F(xiàn)有技術(shù)中，一般以水、醋酸或醋酐為溶劑，Pd(Pt)/C為催化劑，醋酐為酰化劑，在反應(yīng)器中同時(shí)或分步進(jìn)行對(duì)硝基酚(以下簡(jiǎn)稱PNP)的催化加氫還原和PAP乙?；磻?yīng)，一步合成APAP。US3341587披露如下方法以Pd/C或Pt2O為催化劑，在醋酐介質(zhì)中將PNP催化氫化生成PAP，同時(shí)醋酐將生成的PAP酰化，不需要復(fù)雜的精制過(guò)程而得到可直接入藥的優(yōu)質(zhì)APAP。該工藝醋酐分兩步加入，先加入占PNP總量0.8～1.2重量份數(shù)的醋酐，在0.3～0.4MPa氫壓、80～90℃條件下，將反應(yīng)進(jìn)行至吸入理論量的氫氣；再加入另外的占PNP總量0.25重量份數(shù)的醋酐，升溫至70～100℃維持，其目的是使酰化反應(yīng)完全。其后加入水和亞硫酸氫鈉，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，濾液冷卻、結(jié)晶后可得APAP。US4264525將醋酐加入方式改為分批加入。該方法以醋酐為?；瘎?，因?yàn)榇佐麜?huì)與反應(yīng)過(guò)程生成的水發(fā)生水解反應(yīng)，導(dǎo)致醋酐消耗比較高，為理論量的1.4倍左右，相應(yīng)地回收大量付產(chǎn)醋酸的能耗也比較高，從流程上說(shuō)，醋酐水解為付產(chǎn)的醋酸在理論上是不合理的，且從成本上考慮，醋酐價(jià)格比醋酸價(jià)格高一倍左右，因此一步法尚有值得改進(jìn)之處。
國(guó)內(nèi)對(duì)此進(jìn)行了改進(jìn)，使用濃度大于90％的醋酸作為介質(zhì)并代替醋酐作為?；瘎?醫(yī)藥工業(yè)，1985，16(5))，PNP/醋酸摩爾比約為1∶5，在加氫完成后，于常壓下125～130℃維持3小時(shí)，緩緩蒸出稀醋酸，其目的在于蒸出加氫及?；^(guò)程產(chǎn)生的水，提高醋酸濃度，使?；磻?yīng)盡可能完全進(jìn)行，其間PAP暴露于空氣中極易氧化。該方法醋酸用量大，且需要將回收的稀醋酸濃縮至90％以上，眾所周知，濃縮醋酸溶液需消耗大量的能源，雖已進(jìn)行大量研究，仍未找到有效的方法。
根據(jù)上述技術(shù)方案，本發(fā)明將加氫生成的PAP分兩步，即步驟b)(?；?I)和步驟c)(酰化-II)進(jìn)行?；?，分別采用加氫反應(yīng)介質(zhì)中的醋酸和新加入的醋酐為?；瘎?。加氫還原反應(yīng)中使用的醋酸介質(zhì)，由于還原和?；磻?yīng)中水的生成，醋酸濃度會(huì)逐漸降低，?；?I目的在于盡量利用介質(zhì)中的醋酸，以減少其后醋酐的用量。在本發(fā)明條件下，?；?II能保證PAP的完全轉(zhuǎn)化，故酰化-I的轉(zhuǎn)化率(下稱?；?達(dá)到一定范圍即可。因此在加氫步驟a)中，可以用較低濃度的醋酸，如質(zhì)量百分比濃度在30～90％的醋酸水溶液，對(duì)硝基苯酚/醋酸的摩爾比為1.5～6.0，反應(yīng)溫度在100～150℃，酰化率在30～80％的范圍內(nèi)。優(yōu)選的方案是使用質(zhì)量百分比濃度為45～65％的醋酸水溶液，在115～140℃下進(jìn)行?；?I反應(yīng)。為更有效地防止PAP的氧化，?；?I可在氫氣或隋性氣體的保護(hù)下進(jìn)行。
使用濃度較低的醋酸優(yōu)點(diǎn)還在于，一是降低目的物APAP在醋酸溶液中的溶解度。事實(shí)上，APAP溶解度隨醋酸濃度增加而不斷增加，在現(xiàn)有技術(shù)中，使用醋酐或高濃度的醋酸?；螅诜蛛x前需分別加入去離子水或50％的醋酸水溶液，即有此目的。盡管從?；磻?yīng)的角度看，醋酸濃度高有利，但為在后續(xù)分離操作中提高結(jié)晶收率，選擇較低的醋酸濃度是合理的。綜合考慮，醋酸濃度在45～65％是優(yōu)選的方案。二是便于醋酸的回收利用，使用45～65％的醋酸水溶液為介質(zhì)，在分離出APAP后進(jìn)行常壓下的簡(jiǎn)單蒸餾，可回收35～55％的稀醋酸，且付產(chǎn)醋酸少，再經(jīng)精餾小幅提濃至45～65％即可用于加氫步驟a)。
為使PAP完全轉(zhuǎn)化，本發(fā)明在?；?II中，使用過(guò)量的醋酐對(duì)?；?I產(chǎn)物中未轉(zhuǎn)化的PAP進(jìn)行?；＜尤氲拇佐牧扛鶕?jù)?；?I轉(zhuǎn)化率調(diào)節(jié)，使其摩爾數(shù)不低于使其中未轉(zhuǎn)化的PAP完全?；枘枖?shù)的1.1倍。酰化-II的反應(yīng)溫度為50～100℃，最好是75～95℃，反應(yīng)1～3小時(shí)。?；?II反應(yīng)后，其中的PAP余量小于0.1％。
在?；?II中采用連續(xù)方式加入醋酐會(huì)帶來(lái)更好的效果。實(shí)驗(yàn)表明，為獲得較高的酰化率，一次性加料，醋酐需過(guò)量40％左右，而連續(xù)緩慢地加料，只需過(guò)量10％左右。因?yàn)?，醋酐在?；耐瑫r(shí)還會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，其水解反應(yīng)速度常數(shù)見(jiàn)下表1表1 醋酐水解速度常數(shù)

顯然，這是一級(jí)反應(yīng)，其半衰期t12=ln2k]]>只與反應(yīng)速度常數(shù)k或者說(shuō)反應(yīng)溫度有關(guān)，而與醋酐濃度無(wú)關(guān)。醋酐濃度越高，相同時(shí)間內(nèi)的水解量越大。因此，連續(xù)均勻地加入醋酐是較為理想的方式，可以維持反應(yīng)介質(zhì)中較低的醋酐濃度，有利于減少醋酐的水解。
綜上，采用上述兩段酰化的方法，與單獨(dú)使用醋酐酰化劑相比，顯著降低了醋酐的用量；而且采用連續(xù)加料方式，只有少量的醋酐會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)生成醋酸，在工藝安排上更加合理。又由于在?；?II中采用醋酐為?；瘎?，無(wú)需如使用醋酸酰化劑那樣，為使?；M可能完全進(jìn)行，必須進(jìn)行醋酸的濃縮，大大降低能耗；且付產(chǎn)的醋酸經(jīng)提濃后回收利用經(jīng)濟(jì)可行。
本發(fā)明技術(shù)方案中，加氫反應(yīng)所使用的催化劑可以選用Pd/C、Pt/C、Pt2O、或改性的骨架Ni等，比如0.5～5％的Pd/C催化劑，在反應(yīng)壓力為0.3～0.5MPa、反應(yīng)溫度為60～100℃，優(yōu)選范圍75～95℃下進(jìn)行。由于骨架Ni會(huì)引起PNP苯環(huán)上加氫，因此需對(duì)其進(jìn)行鈍化處理。
本發(fā)明制得的APAP，可以用常用方法分離和精制。?；豪鋮s至室溫，過(guò)濾、洗滌得到一次結(jié)晶APAP粗品；結(jié)晶母液常壓蒸餾蒸出大部分稀醋酸后冷卻、結(jié)晶、過(guò)濾，可得另一部分粗品。粗品用水并加入活性炭、Na2S2O5重結(jié)晶的方法精制，得到符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的APAP成品，總收率達(dá)85％以上。
3.技術(shù)效果本發(fā)明的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法具有流程簡(jiǎn)潔，物耗、能耗低，生產(chǎn)成本低特點(diǎn)，解決現(xiàn)有技術(shù)中醋酐消耗量大、付產(chǎn)醋酸多，或醋酸濃縮需消耗大量能源，原料醋酸難以回收利用的問(wèn)題。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案予以詳細(xì)闡述。除非特別說(shuō)明，下述百分比皆為質(zhì)量百分比。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，?；磻?yīng)釜內(nèi)還原液加熱到130～135℃，維持1.5～2.0小時(shí)后，降溫至80℃，90分鐘內(nèi)用計(jì)量泵打入33克醋酐，再維持0.5小時(shí)，取樣分析?；褐蠵AP余量小于0.1％后出料，冷卻結(jié)晶、過(guò)濾，得一次粗品。結(jié)晶母液簡(jiǎn)單蒸餾，冷卻結(jié)晶、過(guò)濾，得回收粗品產(chǎn)品精制粗品加入500mL蒸餾水、1克活性炭、0.4克Na2S2O5，加熱回流10分鐘，趁熱過(guò)濾，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾后用蒸餾水洗滌兩次，100℃干燥0.5～2小時(shí)，得純白色成品87.0克，總收率為85.1％(以PNP計(jì))，符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。
表2

權(quán)利要求
1.一種制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于該方法包括如下步驟a)以醋酸或醋酸的水溶液為介質(zhì)，加氫催化劑存在下，在0.3～0.5MPa、60～100℃條件下，將對(duì)硝基苯酚催化加氫，至對(duì)硝基苯酚完全轉(zhuǎn)化為對(duì)氨基苯酚；b)由a)所得的還原產(chǎn)物濾去催化劑后，升溫至100～150℃并維持1～4小時(shí)，?；翆?duì)氨基苯酚轉(zhuǎn)化率達(dá)到30～80％；c)降溫至50～100℃，向b)所得物料中加入過(guò)量的醋酐，至對(duì)氨基苯酚完全轉(zhuǎn)化為對(duì)乙酰氨基苯酚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步驟a)所述介質(zhì)為質(zhì)量百分比濃度為30～90％的醋酸水溶液；對(duì)硝基苯酚/醋酸的摩爾比為1.5～6.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中所述的醋酸水溶液的質(zhì)量百分比濃度為45～65％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步驟c)所加入的醋酐的摩爾數(shù)，不低于使未轉(zhuǎn)化對(duì)氨基苯酚完全酰化所需醋酐摩爾數(shù)的1.1倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步驟b)的反應(yīng)溫度為115～140℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步驟c)的反應(yīng)溫度為75～95℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步驟a)所述的加氫催化劑為Pd/C、Pt/C、Pt2O或改性的骨架鎳。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中的加氫催化劑為0.5～5％的Pd/C催化劑，催化加氫溫度為75～95℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步驟b)在氫氣或隋性氣體保護(hù)下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于所得到的對(duì)乙酰氨基苯酚分離后，用水并加入活性炭、Na2S2O5重結(jié)晶，以進(jìn)一步提純。
全文摘要
制備對(duì)乙酰氨基苯酚的方法涉及一種在同一工藝過(guò)程中進(jìn)行對(duì)硝基苯酚加氫還原和對(duì)氨基苯酚乙?；磻?yīng)，并采用醋酸和醋酐聯(lián)合?；に?，解決了現(xiàn)有技術(shù)中醋酐消耗量大、副產(chǎn)醋酸多，或醋酸濃縮需消耗大量能源等問(wèn)題。本發(fā)明采用的技術(shù)方法是，在介質(zhì)醋酸/醋酸水溶液中，將對(duì)硝基苯酚催化加氫還原為對(duì)氨基苯酚；還原產(chǎn)物濾去催化劑后，在100～150℃下先利用介質(zhì)中的醋酸?；?，對(duì)氨基苯酚轉(zhuǎn)化率30～80％；然后在50～100℃加入過(guò)量的醋酐，使對(duì)氨基苯酚完全?；?，經(jīng)分離、精制后，可得到符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)乙酰氨基苯酚成品，總收率在85％以上。
文檔編號(hào)C07C233/26GK1434026SQ03112820
公開(kāi)日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2003年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月11日
發(fā)明者戴杰, 羅擁軍, 呂建國(guó) 申請(qǐng)人:中國(guó)石化集團(tuán)南京化工廠