3-氨基-利福霉素s的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成領域，特別涉及到3-氨基-利福霉素S的制備方法。
【背景技術】
[0002] 利福霉素（rifamycins)是1959年Sensi等從地中海鏈霉菌的代謝產(chǎn)物中分離提 取的復合物，繼而又分離出A，B，C，D，E等。1962年，利福霉素B經(jīng)化學轉(zhuǎn)化為利福霉素SV， 并被最先用于臨床。由于其口服吸收不佳，故從3-甲酰利福霉素SV的多個衍生物中又篩 選得到甲哌利福霉素，即利福平。該品可口服給藥，而且療效好，但易使菌株產(chǎn)生耐藥性，有 效時間短，對艾滋病并發(fā)癥中的鳥復合分枝桿菌（MAC)感染活性較低，毒性較大。所以，一 個時期以來，世界各國競相研制利福霉素的新衍生物，力圖獲得療效好、給藥劑量小、毒性 低、抗耐藥菌、且抗病毒、抗腫瘤、抗深部真菌感染等的利福霉素新品種，因此半合成抗生素 利福定、利福噴汀、利福布）、利福哌啶等相繼問世。其中利福定、利福噴汀在抗結(jié)核、抗麻風 病等疾病和利福布汀在抗耐藥性結(jié)核菌感染及治療結(jié)核菌與艾滋病復合感染方面均起到 了重要作用。目前，對利福霉素類抗生素的研究仍然在蓬勃發(fā)展。
[0003] 利福霉素衍生物具有抗菌譜廣，殺菌作用強、口服吸收快、血藥濃度高等優(yōu)點，臨 床應用在結(jié)核病及其他分枝桿菌感染及麻風病等方面，利福霉素類藥物目前在臨床應用的 主要有利福平、利福噴汀及利福布汀。3-氨基-利福霉素S是治療結(jié)核病藥物利福布汀的 中間體。目前主要合成路線以3-溴-利福霉素S為原料通過以下三條路線合成。
[0004] 路線一：

[0010] 路線一是將3-溴-利福霉素S硝基取代后，再進行還原氧化得到（如：US4017481 及US2417277)，該方法路線較長，操作復雜，需經(jīng)過萃取、蒸餾、過濾等步驟；線路二以 3_溴-利福霉素S為原料，經(jīng)過碘化鈉碘代，再用疊氮化鈉為氨基的引入劑（US4007169)， 疊氮化鈉劇毒且極易爆炸，無法實現(xiàn)工業(yè)產(chǎn)業(yè)化；路線三以3-溴-利福霉素S為原料，直接 通氨入氣的方法制備（CN200610022509)，該方法反應時間長，需7-30小時，且需要一直通 氨氣，反應不可控，同時需要收集尾氣，產(chǎn)生大量的廢液，增加環(huán)保成本，不適合大規(guī)模工業(yè) 生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種3-氨基-利福霉素S的制備方法，該方法 反應過程溫和，操作過程簡單，過程短，收率較高，純度較好，無需精制可直接用于其他反 應，且整個生產(chǎn)過程環(huán)保負擔小，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0012] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：
[0013] 3-氨基-利福霉素S的制備方法，具體包括以下步驟：
[0014] 1)將3-溴-利福霉素S溶于溶劑A中得反應體系；
[0015] 2)在步驟1)所述反應體系中加入氨甲醇溶液進行充分反應；
[0016] 3)步驟2)所述反應后進行結(jié)晶處理，再經(jīng)過濾、干燥得3-氨基-利福霉素S;
[0017] 所述3-氨基-利福霉素S分子式如式I所示：
[0018]
[0019] 所述溶劑A為醚類、烴類、醇類溶劑中的一種或多種。優(yōu)選1，4二氧六環(huán)、四氫呋 喃、甲苯、甲醇、乙醇中的一種或多種。
[0020] 作為一種優(yōu)選，步驟2)中在反應體系中滴加氨甲醇溶液進行反應。
[0021] 進一步，步驟1)所述3-溴-利福霉素S與溶劑A體積比為1:5-50。
[0022] 進一步，步驟2)所述氨甲醇溶液中氨的質(zhì)量百分比為5-10%。
[0023] 進一步，步驟2)所述反應體系中3-溴-利福霉素S與所述加入的氨甲醇溶液摩 爾比為1:1-10。
[0024] 進一步，步驟2)中所述反應中反應溫度為0_50°C。
[0025] 進一步，步驟3)所述結(jié)晶處理的試劑為乙二醇單甲醚。結(jié)晶處理中加入乙二醇單 甲醚加熱至50-60°C、攪拌30-40分鐘、冷卻到20-30°C，再維持體系溫度在O-KTC攪拌1小 時，過濾，濾餅在30-40°C真空干燥3_4小時后得3-氨基-利福霉素S。
[0026] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明的以3-溴-利福霉素S與氨甲醇溶液為原料制備 3_氨基-利福霉素S，本發(fā)明的方法用氨甲醇溶液而不是氨氣避免了反應不可控的情況，無 需收集尾氣，減少了廢液的產(chǎn)生，本發(fā)明的方法反應過程溫和，操作過程簡單，過程短，僅需 1-5小時；且本方法收率較高，均在80%以上，純度較好，在98. 5%以上，無需精制可直接用 于其他反應，且整個生產(chǎn)過程環(huán)保負擔小，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)；生產(chǎn)得到的3-氨基-利福 霉素S作為中間體可用在利福霉素衍生物的生產(chǎn)中。
【具體實施方式】
[0027] 以下對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細描述。優(yōu)選實施例中未注明具體條件的實驗 方法，通常按照常規(guī)條件，所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進行說明，但并不是本 發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據(jù)上述
【發(fā)明內(nèi)容】
對實施方案 進行非本質(zhì)的改進和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0028] 實施例一制備3_氛基-利福霉素S
[0029] 將200g3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入1，4二氧六環(huán)2L，攪拌溶清，控制 溫度為32±3°C滴加氨的質(zhì)量百分比為8%的氨甲醇溶液472ml與1，4二氧六環(huán)2L的混合 液，滴加完畢后，送樣HPLC監(jiān)控，反應完畢后，濃縮掉1，4二氧六環(huán)，至斷流為止，加入乙二 醇單甲醚加熱至60°C攪拌30分鐘，冷卻到25±5°C左右，再維持體系溫度在5±5°C攪拌1 小時，過濾，濾餅在40°C真空干燥4小時后得3-氨基-利福霉素S170g，收率為92. 9%，純 度為 99. 1%，MS:M+1 = 718. 8,M+Na= 733. 5。
[0030] 實施例二制備3-氛基-利福霉素S
[0031] 將20g3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入四氫呋喃200ml，攪拌溶清，控制 溫度為32±3°C滴加氨的質(zhì)量百分比為8%的氨甲醇溶液47ml與四氫呋喃200ml的混合 液，滴加完畢后，送樣HPLC監(jiān)控，反應完畢后，濃縮掉四氫呋喃，至斷流為止，加入乙二醇單 甲醚加熱至60°C攪拌30分鐘，冷卻到25±5°C，再維持體系溫度在5±5°C攪拌1小時，過 濾，濾餅在40°C真空干燥4小時后得3-氨基-利福霉素S16. 2g，收率為88. 5%，純度為 99. 2%〇
[0032] 實施例二制備3_氛基-利福霉素S
[0033] 將IOg3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入甲醇50ml，攪拌溶清，控制溫度為 32 ±3 °C滴加氨的質(zhì)量百分比為8%的氨甲醇溶液44ml，滴加完畢后，送樣HPLC監(jiān)控，反 應完畢后，濃縮掉四氫呋喃，至斷流為止，加入二醇單甲醚加熱至60°C攪拌30分鐘，冷卻 到25±5°C，再維持體系溫度在5±5°C攪拌1小時，過濾，濾餅在40°C真空干燥4小時后得 3_氨基-利福霉素S8. 5g，收率為92. 4%，純度為98. 5%。
[0034] 實施例四制備3_氛基-利福霉素S
[0035] 將IOg3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入1,4二氧六環(huán)200ml，攪拌溶清，控 制溫度為10_20°C滴加氨的質(zhì)量百分比為8%的氨甲醇溶液44ml與1，4二氧六環(huán)200ml的 混合液，滴加完畢后，送樣HPLC監(jiān)控，反應完畢后，濃縮掉1，4二氧六環(huán)，至斷流為止，加入 乙二醇單甲醚加熱至6(TC攪拌30分鐘，冷卻到25±5°C，再維持體系溫度在5±5°C攪拌1 小時，過濾，濾餅在40°C真空干燥4小時后得3-氨基-利福霉素S7. 9g，收率為85. 8%，純 度為99.0%。
[0036] 實施例五以3_氛基-利福霉素S為原料制備利福布汀
[0037] 實施例四所得的3-氨基-利福霉素S7. 5g溶于1，4二氧六環(huán)75ml中，控制壓力 為0. 05MPa以下，通氨氣反應8小時，HPLC監(jiān)控，反應完畢后，濃縮掉1，4二氧六環(huán)，加入乙 二醇單甲醚析晶，得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S6. 9g，收率為92. 0 %，純度為97. 5 %。 所得3-氨基-4-亞氨基利福霉素滴加入醋酸銨與鋅粉體系中，反應0. 5小時后，再滴加 N-異丁基-4-哌啶酮反應1小時，送樣HPLC監(jiān)控，反應完畢后加入環(huán)己烷結(jié)晶得到利福布 汀，收率65%，純度為98%。
[0038] 最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管參照較 佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技 術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本 發(fā)明的權(quán)利要求范圍當中。
【主權(quán)項】
1. 3-氨基-利福霉素S的制備方法，其特征在于，具體包括W下步驟： 1) 將3-漠-利福霉素S溶于溶劑A中得反應體系； 2) 在步驟1)所述反應體系中加入氨甲醇溶液進行充分反應； 3) 步驟2)所述反應后進行結(jié)晶處理，再經(jīng)過濾、干燥得3-氨基-利福霉素S; 所述3-氨基-利福霉素S分子式如式I所示：所述溶劑A為酸類、控類、醇類溶劑中的一種或多種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述3-漠-利福霉素S與溶 劑A體積比為1:5-50。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述氨甲醇溶液中氨的質(zhì)量 百分比為5-10%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述反應體系中3-漠-利福 霉素S與所述加入的氨甲醇溶液摩爾比為1:1-10。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述反應中反應溫度為 0-50 °C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述結(jié)晶處理的試劑為乙二 醇單甲酸。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學合成領域，具體為一種3-氨基-利福霉素S的制備方法，3-氨基-利福霉素S的制備方法具體包括以下步驟：將3-溴-利福霉素S溶于醚類、烴類、醇類溶劑中的一種或多種溶劑中得反應體系；在所述反應體系中加入氨甲醇溶液進行反應；充分反應后結(jié)晶處理，再經(jīng)過濾、干燥得3-氨基-利福霉素S。本發(fā)明的方法反應可控，反應過程溫和，操作過程簡單，過程短，僅需1-5小時；且本方法收率較高，均在80％以上，純度較好，在98.5％以上，無需精制可直接用于其他反應，且整個生產(chǎn)過程環(huán)保負擔小，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D498/08
【公開號】CN105001236
【申請?zhí)枴緾N201510362073
【發(fā)明人】朱強, 楊玉金
【申請人】重慶華邦制藥有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年6月26日