一種賴諾普利氫化物的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種賴諾普利的重要中間體賴諾普利氫化物純化精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 賴諾普利是新一代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，主要通過抑制腎素一血管緊張素一 醛固酮系統(tǒng)降低血壓，同時賴諾普利亦對低腎素性高血壓有降壓作用。賴諾普利氫化物為 賴諾普利合成工藝中的主要中間體，結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0003]
[0004] 目前，賴諾普利氫化物的合成主要以三氟乙?；嚢彼崤c苯酯類化合物為原料， 通過加成-氫化過程得到，通過該路線合成得到的賴諾普利氫化物粗品中含有大量的賴諾 普利氫化物異構(gòu)體(II)、賴諾普利氫化過渡態(tài)（III)、賴諾普利氫化水解物（IV)等雜質(zhì)，具 體結(jié)構(gòu)式如下：
[000?
[0006]已知的對賴諾普利氫化物粗品進行精制的體系主要有乙醇-水，該體系存在能耗 高、精制效果差、精制收率低、母液中殘留大量氫化物等問題，這些問題極大的造成了生產(chǎn) 成本高、物料浪費以及環(huán)境污染等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種通過溶劑結(jié)晶，對賴諾普利氫化物粗品進行分離精制的方法， 以解決現(xiàn)有精制賴諾普利氫化物存在的能耗高、精制效果差、精制收率低、母液中殘留大量 氫化物等問題，本發(fā)明提供的方法可從粗品中高效的分離得到賴諾普利氫化物，收率大于 80%，且氫化物純度高達97%，更能達到98%以上。
[0008] 本發(fā)明提供一種賴諾普利氫化物粗品的精制方法，包括以下步驟：
[0009]將賴諾普利氫化物粗品加入酮類溶劑，加熱溶解，首次降溫析晶至一定溫度后，養(yǎng) 晶、繼續(xù)降溫析晶，抽濾得到賴諾普利氫化物精制品；
[0010] 本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是將賴諾普利氫化物粗品加入酮類溶劑，加熱溶解，首次 降溫析晶至一定溫度后加入晶種，接著降溫析晶、養(yǎng)晶、繼續(xù)降溫析晶，抽濾得到賴諾普利 氛化物精制品。
[0011] 其中所述的精制溶劑(酮類溶劑)選自：丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二 異丁酮、環(huán)己酮或其組合物。
[0012] 作為本發(fā)明的進一步改進，所述其中酮類溶劑使用量體積量相對于賴諾普利氫化 物粗品重量為5~10mL/g，優(yōu)選6~8mL/g。
[0013] 作為本發(fā)明的進一步改進，其中加入晶種時的溫度為25-35°C，優(yōu)選28-33°C，更優(yōu) 選30-32°C。
[0014]作為本發(fā)明的進一步改進，所述降溫析晶均為梯度降溫，降溫速度為5~10°C/h， 優(yōu)選為7~8°C/h。
[0015]作為本發(fā)明的進一步改進，加入晶種后接著降溫析晶是冷卻溫度至15_25°C，優(yōu)選 17-23。。。
[0016] 作為本發(fā)明的進一步改進，養(yǎng)晶時間3~10小時，優(yōu)選5-7小時。
[0017]作為本發(fā)明的進一步改進，繼續(xù)降溫析晶是冷卻溫度至0~5°C，優(yōu)選2_5°C。
[0018] 本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明精制方法制備得到賴諾普利氫化物化合物用于合成制 備血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑賴諾普利，具體合成路線如下：
[0019]
[0020]本發(fā)明有意的技術(shù)效果是通過加入酮類溶劑對賴諾普利氫化物粗品進行精制，可 以顯著提高精制收率和精制效率，有效地降低賴諾普利氫化物異構(gòu)體及賴諾普利氫化水解 物等雜質(zhì)，通過簡單的重結(jié)晶方法得到合格成品，降低了生產(chǎn)成本、提高了精制效率，生產(chǎn) 工藝和所需設(shè)備適合工業(yè)大生產(chǎn);該方法純化后賴諾普利氫化物外觀為白色，純度能高達 97 %，更能達到98 % (HPLC)以上。
【具體實施方式】
[0021 ]實施例1:賴諾普利粗品的精制
[0022] 取賴諾普利氫化物粗品（賴諾普利氫化物異構(gòu)體（II)含量為18.0%，賴諾普利氫 化過渡態(tài)（III)0.15%，賴諾普利氫化水解物（IV)含量為1.50%，）200g，液相色譜顯示粗品 中賴諾普利氫化物的含量為77.0%，加入甲基異丁基酮1500mL，加熱至66°C攪拌溶解，攪拌 并以5°C/h攪拌降溫至25°C，養(yǎng)晶7h，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至2°C，攪拌析晶，抽濾、 烘干，得固體白色產(chǎn)物128g，賴諾普利氫化物純度(HPLC)97.5%。
[0023] 披露本發(fā)明晶種的來源，晶種是使用65%乙醇水溶液反復(fù)重結(jié)晶得到的精制產(chǎn) 品，純度98%以上。
[0024] 實施例2:賴諾普利粗品的精制
[0025] 取賴諾普利氫化物粗品（賴諾普利氫化物異構(gòu)體（II)含量為18.2%，賴諾普利氫 化過渡態(tài)（III)0.16%，賴諾普利氫化水解物（IV)含量為1.40%，）200g，液相色譜顯示粗品 中賴諾普利氫化物的含量為76.2%，加入丙酮160〇11^，加熱至60°(3攪拌溶解，攪拌并以8°(3/ h的降溫速度降至35°C，加入晶種2g，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至25°C，養(yǎng)晶8h，繼續(xù)以5 ~10°C/h攪拌降溫至5°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產(chǎn)物127g，賴諾普利氫化物純 度(HPLC)98.1%。
[0026] 實施例3:賴諾普利粗品的精制
[0027] 取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 76.4%，加入丁酮1600mL，加熱至60°C攪拌溶解，攪拌并以5°C/h的降溫速度降至28°C，加入 晶種2g，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至15°C，養(yǎng)晶10h，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至2 °C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產(chǎn)物134g，純度(HPLC)98.2 %。
[0028]實施例4:賴諾普利粗品的精制
[0029]取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 78.1 %，加入甲基乙基酮2000mL，加熱至65°C攪拌溶解，攪拌并以10°C/h的降溫速度降至33 °C，加入晶種2g，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至25°C，養(yǎng)晶5h，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降 溫至〇°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產(chǎn)物129g，純度(HPLC)98.0 %。
[0030]實施例5:賴諾普利粗品的精制
[0031]取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 77.8%，加入甲基異丁基酮1000mL，加熱至60°C攪拌溶解，攪拌并以8°C/h的降溫速度降至 30°C，加入晶種2g，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至20°C，養(yǎng)晶3h，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌 降溫至2°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產(chǎn)物133g，純度(HPLC)98.1%。
[0032]實施例6:賴諾普利粗品的精制
[0033]取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 81.0%，加入二異丁酮1400mL，加熱至65°C攪拌溶解，攪拌并以9°C/h的降溫速度降至25°C， 加入晶種2g，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至15°C，養(yǎng)晶5h，繼續(xù)并以5~10°C/h攪拌降溫至 〇°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產(chǎn)物141g，純度(HPLC)98.4%。
[0034] 表1HPLC檢測實驗結(jié)果
[0035]
[0036]實施結(jié)果:表明經(jīng)本發(fā)明提供在酮類溶劑中精制純化后，賴諾普利氫化物純度能 達到97.0%以上，更能達到98.0%以上，其中賴諾普利氫化物異構(gòu)體(II)、賴諾普利氫化過 渡態(tài)（III)及賴諾普利氫化水解物（IV)都有明顯的降低，為得到高質(zhì)量的賴諾普利產(chǎn)品提 供有力的保證。
【主權(quán)項】
1. 一種賴諾普利氫化物的精制方法，包含將賴諾普利氫化物粗品加入酮類溶劑，加熱 溶解，首次降溫析晶至一定溫度后，養(yǎng)晶、繼續(xù)降溫析晶，抽濾得到賴諾普利氫化物精制品； 其中賴諾普利氫化物粗品包含有以下4種化合物：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于:所述的賴諾普利氫化物粗品加入酮類 溶劑，加熱溶解，首次降溫析晶至一定溫度后加入晶種，接著降溫析晶、養(yǎng)晶、繼續(xù)降溫析 晶，抽濾得到賴諾普利氫化物精制品。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的精制方法，其特征在于:所述的酮類溶劑選自：丙酮、丁酮、 甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丁酮、環(huán)己酮或其組合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的精制方法，其特征在于:所述其中酮類溶劑使用量體積量 相對于賴諾普利氫化物粗品重量為5~10mL/g，優(yōu)選6~8mL/g。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制方法，其特征在于:其中加入晶種時的溫度為25-35°C，優(yōu) 選28-33°C，更優(yōu)選30-32°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或5所述的精制方法，其特征在于:所述降溫析晶均為梯度降溫， 降溫速度為5~10°C/h，優(yōu)選為7~8°C/h。7. 根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的精制方法，其特征在于:接著降溫析晶是冷卻溫度至15-25 °C，優(yōu)選 17-23°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或5所述的精制方法，其特征在于:養(yǎng)晶時間3~10小時，優(yōu)選5-7 小時。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或5所述的精制方法，其特征在于:繼續(xù)降溫析晶是冷卻溫度至Ο ~5°C，優(yōu)選 2-5°C。10. -種如權(quán)利要求1或2或5所述的精制方法制備得到賴諾普利氫化物用于合成制備 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑賴諾普利。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種通過溶劑結(jié)晶，對賴諾普利氫化物粗品進行精制的方法，具體為利用將含有賴諾普利氫化物(Ι)、賴諾普利異構(gòu)體(II)以及其它雜質(zhì)(如雜質(zhì)III、IV)的粗品加入酮類溶劑，加熱溶解，首次降溫析晶，選擇性地加入晶種接著降溫析晶，養(yǎng)晶、繼續(xù)降溫析晶，抽濾即可得到賴諾普利氫化物，收率達80％，純度達97％以上，更能達98％以上。該方法可將賴諾普利氫化物粗品中的氫化物進行分離精制，提高賴諾普利氫化物精制產(chǎn)率，在工業(yè)應(yīng)用上具有明顯的利用價值。賴諾普利氫化物(Ι)？賴諾普利氫化物異構(gòu)體(II)？賴諾普利氫化過渡態(tài)(III)？賴諾普利氫化過渡態(tài)(IV)？。
【IPC分類】A61P9/12, C07C233/47, C07C231/24, C07K5/068
【公開號】CN105439892
【申請?zhí)枴緾N201510920150
【發(fā)明人】胡佳興, 黃文鋒, 涂國良, 林恩敏, 王安宇, 方玉玲
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月11日