一種香蘭素胺類新化合物、其制備方法及醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及通式（I)所示的一種香蘭素胺類新化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特 別是作為鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 辣椒素受體VR1是一種同源四聚體的、非選擇性陽離子通道，此通道在傷害性感受 器(c-fibers)中充分表達。VR1被認為是一個高度有效的疼痛靶點，原因如下，i)其激動劑 如辣椒素能引起TRPV1通道的脫敏，從而緩解臨床前物種的疼痛行為；??)其拮抗劑能緩解 嚙齒動物模型的炎癥、關(guān)節(jié)炎和癌癥的疼痛行為。
[0003]辣椒素是辣椒胡椒粉的主要組分，它是一種刺激性的物質(zhì)，通過激活存在于初級 傳入感覺神經(jīng)(主要是C纖維)的辣椒素受體VR1而引起疼痛。VR1不僅會被辣椒素激活，還會 被熱刺激或酸(質(zhì)子)刺激激活。另外，還顯示ATP和緩激肽之類的炎癥相關(guān)物質(zhì)通過磷脂酶 C(PLC)的激活/蛋白激酶C(PKC)和激活，對代謝型受體產(chǎn)生作用，并調(diào)節(jié)VR1的活性。
[0004]辣椒素通過激活VR1而引起疼痛，但是已知辣椒素可以對傳入神經(jīng)進行連續(xù)的激 活，進而抑制隨后的激活，從而可以對傳入神經(jīng)進行脫敏作用，可以相反地起到鎮(zhèn)痛作用。 實際上，用辣椒素乳膏治療注入帶狀皰疹神經(jīng)痛或糖尿病神經(jīng)性疼痛之類的神經(jīng)性疼痛， 以及風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛之類的炎癥疼痛。另外，通過向脊髓損傷等患者的膀胱內(nèi)注射辣椒素或類 似的物質(zhì)、reginiferatoxin(RTX)，可以減輕膀胱的功能不良，認為其原因是對傳入神經(jīng) 的脫敏作用起到了止痛的作用。
[0005]不僅VR1激動劑所產(chǎn)生的脫敏作用具有止痛作用，而且VR1拮抗劑也具有鎮(zhèn)痛作 用。很久以前便己知道VR1拮抗劑抗辣椒堿對動物模型的神經(jīng)性疼痛和炎癥疼痛是有效果 的。VR1的內(nèi)源配體尚不清楚，但是已有多種候選物質(zhì)見諸報道。認為拮抗劑與這些物質(zhì)競 爭，抑制VR1激活，從而產(chǎn)生止痛作用。因此，對VR1激活的抑制不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且預(yù)期 還能夠用來預(yù)防或治療VR1與激活相關(guān)的癥狀和疾病。
[0006]因此，認為對VR1激活具有抑制活性的化合物能夠用于各種疼痛，包括神經(jīng)性疼痛 和炎癥疼痛，偏頭痛和群集性頭痛之類的頭痛，搔癢癥，膀胱過動癥和間質(zhì)性膀胱炎膀胱疾 病。
[0007]辣椒堿具有鎮(zhèn)痛、消炎、殺菌作用，在醫(yī)藥方面制成軟膏對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、帶狀皰 疹、跌打損傷等有特別的止痛效果;在保健方面可用于減肥等；與嗎啡合用可延長鎮(zhèn)痛時 間，特別對晚期癌癥有較好的止痛作用。另外，隨著辣椒濃度的調(diào)整，還可廣泛用于食品 工業(yè)、軍事彈藥、有害生物防治等方面的作用。該產(chǎn)品是近年來國內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的熱門產(chǎn)品， 具有極大的發(fā)展前景。辣椒堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
辣椒堿是臨床上一個優(yōu)秀的新穎鎮(zhèn)痛藥，但治療窗與中毒窗有交集而大大限制了其臨 床運用，目前在FDA、EMEA、PMDA及CFDA批準上市的僅僅是外用乳膏及貼劑。
[0008]如上所述，預(yù)期將辣椒素受體VR1激活抑制劑作為各種疼痛的治療劑，這些疼痛包 括炎癥疼痛和神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、群集性頭痛、包括膀胱過動癥之類的膀胱疾病等。十分 迫切需要開發(fā)一種具有不同于上面己知化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、以及更優(yōu)秀效果的新穎辣椒素 受體VR1激活抑制劑。
[0009]特異性的VR1受體拮抗劑將成為新的鎮(zhèn)痛藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種具有藥用價值的香蘭素胺類新的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為鎮(zhèn) 痛藥物中的用途。
[0011] 本發(fā)明首次公開了一種新的香蘭素胺類化合物，試驗結(jié)果證明，該類化合物穩(wěn)定 性好，成藥性優(yōu)，具有良好的鎮(zhèn)痛作用。
[0012] 本發(fā)明的目的是通過以下措施實現(xiàn)的：
本發(fā)明的目的在于提供通式(I)所示一種香蘭素胺類新的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽： 其中： Ri表示氫原子或β-D-吡喃半乳糖，η為1~3，優(yōu)選Ri為氫，η為2。
[0013]本發(fā)明提供的新化合物，其幾何異構(gòu)體均為光學(xué)純的全反式結(jié)構(gòu)(Ε式）。
[0014]本發(fā)明的又一目的是提供實施本發(fā)明的化合物的可藥用鹽為鈉鹽。
[0015]上述通式（I)表示的本發(fā)明一種香蘭素胺類新的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 可以以水合物或溶劑物的形式存在，無論哪一種都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。作為獲得的溶 劑物的溶劑，有甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醚等。
[0016]本發(fā)明的再一目的是提供實施本發(fā)明化合物的一般制造方法，包括以下制備流 程：
通式(I)所示的化合物制備方法依此類推。
[0017]上述的制造方法，只表示制造本發(fā)明的通式(I)化合物的方法之一例。本發(fā)明化合 物的制造方法并不僅限于這些方法，在本說明書的實施例中，由于更具體地說明了本發(fā)明 化合物的制造方法，所以，本領(lǐng)域的人員，根據(jù)上述說明和具體實施例的說明，根據(jù)需要，對 此加以適當(dāng)?shù)男薷?，就能制造出包括在上述通式（I)的化合物或它們的鹽。
[0018]本發(fā)明提供了一種藥物組合物，含有治療有效劑量的一種香蘭素胺類新的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。
[0019]本發(fā)明提供了一種上述藥物組合物的臨床制劑，本發(fā)明提供的臨床制劑為口服制 劑或注射制劑或外用制劑。
[0020] 可使用一般配制用的載體和賦形劑以及其它添加劑，將含有一種或多種類型的本 發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物制備成可口服或胃腸道 外施用的片劑、粉劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、液體、注射劑、栓劑、軟膏劑、糊劑等。
[0021] 片劑、粉劑、顆粒劑等可用作本發(fā)明口服施用的固體組合物。就這種固體組合物而 言，一種或多種活性物質(zhì)可與至少一種惰性稀釋劑混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基 纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁酸偏硅酸鎂等。按照常規(guī)方法，該組合物可 含有除惰性成分之外的添加劑，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂;崩解劑，如羥乙酸鈣纖維素;穩(wěn)定 劑、增溶劑或溶解輔助劑。如果需要，可用溶解于胃或腸的包衣劑對片劑和丸劑包衣。
[0022] 口服施用的液體組合物包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酊劑等并 含有常規(guī)使用的惰性稀釋劑，例如純水和乙醇。該組合物可含有輔助試劑，例如增溶劑、溶 解輔助劑、潤濕劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。
[0023] 用于胃腸道外施用的注射劑含有無菌、水性或非水性溶液、懸浮液和乳劑。水性溶 液和懸浮液使用的稀釋劑包括，例如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水性溶液和懸浮液使用 的稀釋劑包括，例如丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄欖油）、醇類(如乙醇）、聚山梨醇80等。
[0024] 這種組合物還可含有添加劑，例如等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定 劑、增溶劑和溶解輔助劑。這些添加劑可通過過濾滅菌，例如細菌阻滯過濾器、與殺菌劑混 合或輻射。這些也可制備入無菌的固體組合物并且組合物在使用前溶解于注射用的無菌水 或無菌溶劑后可用。
[0025] 本發(fā)明化合物對人的臨床劑量要考慮到要應(yīng)用的患者的癥狀、體重、年齡、性別等 來適當(dāng)?shù)卮_定。然而，在口服施用的情況中每位成人每天一般是0.1到300mg，在胃腸道外施 用的情況中是〇. 01到200mg，該劑量可每天一次施用或分為幾個劑量。既然劑量取決于各 種條件而變動，所以在一些情況中小于上述劑量范圍的量是足夠的。
[0026] 特別考慮，可用新的本發(fā)明基于一種新香蘭素胺化合物或其藥用鹽制備藥物組合 物。就此，藥物組合物含有本發(fā)明新穎化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員 不需要試驗即可確定施用本發(fā)明的化合物或衍生物的劑量和途徑。
[0027] 本發(fā)明的又再一目的是提供實一種香蘭素胺類新的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽制備藥物組合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
[0028] 本發(fā)明通過大量的藥理篩選試驗，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的香蘭素胺類似物是一種安全、低 毒的能有效治療鎮(zhèn)痛藥物的新化合物，經(jīng)過scifinder、reaxys等大量文獻檢索，目前尚沒 發(fā)現(xiàn)有文獻報道過該類化合物及制備方法和運用。
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明化合物具有以下有益效果： 本發(fā)明的化合物制備原材料易得，純度高，>99.3%。通過膜片鉗實驗發(fā)現(xiàn)該類化合物對 辣椒素引起的神經(jīng)細胞的跨膜鈉離子電流存在抑制作用，這可能是該類化合物的鎮(zhèn)痛活性 的機制。本發(fā)明提供的化合物加上藥學(xué)上可接受的載體能制備成藥物組合物和藥物制劑， 能開發(fā)并制備成新穎的特異性的鎮(zhèn)痛類藥物，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0030] 下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應(yīng)作為對本 發(fā)明范圍的限制。
[0031 ]實施例1:化合物1-1的制備
l)(4E，8E，12E)-5,9，13-三甲基-4,8，12-十四碳三烯酸的制備 技術(shù)路線：
詳細生產(chǎn)工藝： 1000ml四口燒瓶，安裝攪拌器、溫度計、回流冷凝管，向其中依次按量加入66g橙花叔 醇、97g原乙酸三乙酯與4.4g丁酸，攪拌升溫至135~140°C，反應(yīng)10~13小時，薄層分析橙花 叔醇的原料反應(yīng)點接近5%以下就停止反應(yīng)，大約是12~13小時，