專利名稱：2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氟-4-取代氨基苯胺的實(shí)用合成方法，通過(guò)合理的實(shí)驗(yàn)手段得到合 成這類化合物的優(yōu)化反應(yīng)條件。
背景技術(shù)：
2-氟-4-取代氨基苯胺，是一類非常重要的中間體，其應(yīng)用范圍極其廣泛。由于在 其苯環(huán)上有一個(gè)較活潑的鹵素氟原子和一個(gè)氨基，可以和非常多的化合物進(jìn)行偶聯(lián)、關(guān)環(huán) 或取代反應(yīng)。該中間體的苯環(huán)上1位是氨基，2位是鹵素氟原子且在4位上是各種氨基基 團(tuán)，在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)在以往的文獻(xiàn)中的傳統(tǒng)方法產(chǎn)率較低，而且分離十分困 難。有文獻(xiàn)報(bào)道J. Org. Chem. 2001，66，633-634，用2，4-二氟硝基苯做起始原料和各種胺 (如嗎啡啉)發(fā)生反應(yīng)，將生成的3-氟4-硝基苯嗎啡啉再還原就可以得到最終產(chǎn)物。但是 在第一步反應(yīng)中不管我們?nèi)绾慰刂茰囟群头磻?yīng)時(shí)間，92%以上的都是副產(chǎn)物4，即在2位上 的氟被取代而不是4位上的，其化學(xué)反應(yīng)式如下 同時(shí)還有類似文獻(xiàn)有報(bào)道Synth. Commun ；English ； 1987 ；685-692，在合成 3-氨基4-硝基嗎啡啉后，將氨基重氮化上氟，我們嘗試了該反應(yīng)總產(chǎn)率低于5 %，并且很難 提純，其化學(xué)反應(yīng)式如下

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)潔方便經(jīng)濟(jì)且產(chǎn)率較高的2-氟-4-取代氨基苯胺的 實(shí)用合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法產(chǎn)率低、分離困難、副產(chǎn)物多的技術(shù)問(wèn)題。用我們目 前這種新的方法能夠提高合成效率，降低成本，簡(jiǎn)易純化過(guò)程并且能夠進(jìn)行這種重要中間 體的大量合成。本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明中2-氟-4-取代氨基苯胺的合成工藝如下將2-氟-4-溴苯胺或類似的苯胺(2-氟-4-碘苯胺等)用特戊酰氯或類似的酰 氯(如乙酰氯，丙酰氯等)保護(hù)氨基，然后和各種需要的胺發(fā)生反應(yīng)生成4位的各種取代 胺，在重量百分含量50%硫酸水溶液的作用下脫去保護(hù)基團(tuán)得到各種目的產(chǎn)物。第一步反 應(yīng)中溫度為常溫，滴加方式為緩慢滴加，反應(yīng)時(shí)間3 6小時(shí)；第二步和各種胺發(fā)生反應(yīng)，所 用催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)和4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽 (Xantphos)，反應(yīng)溶劑為二氧六環(huán)，溫度為80-100°C;第三步用重量百分含量50%硫酸水溶 液作為脫保護(hù)試劑，反應(yīng)溫度為80-10(TC，攪拌時(shí)間為30分鐘 2小時(shí)?；瘜W(xué)反應(yīng)式為 反應(yīng)式中R1代表甲基，乙基，或者叔丁基等，胺為嗎啡啉、哌啶、正丙胺、苯胺或節(jié) 胺等各種胺中的一種。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成方法中每步反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)單，分離容易，且收率 由原來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道的8%提高到60%。本發(fā)明可以運(yùn)用于合成大量2-氟-4-取代氨基苯胺 重要中間體化合物。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明包括但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容實(shí)施例一 第一步，將2-氟-4-溴苯胺(9. 2g,48mmol)和無(wú)水吡啶(8. 0g, lOOmmol)溶于 100mL無(wú)水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7. 0g，58mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)TLC 監(jiān)測(cè)完全后，將溶劑旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5% NaHC03水溶 液、飽和食鹽水分別洗滌2次后，干燥后旋干即可得到13. lg產(chǎn)品10(產(chǎn)率98% )。
'HNMR(400MHz，DMS0_d6) 8 9. 21 (s, 1H), 7. 62-7. 66 (m, 1H), 7. 42-7. 50 (m, 2H)， 1. 28(s，9H)。第二步，將中間體10(1. 37g，5mmol)，嗎啡啉(0. 87g, lOmmol)和碳酸銫(3. 26g， lOmmol)及 Pd2(dba)3(0. 46g，0. 5mmol)和 Xantphos(0. 29g，0. 5mmol)溶于 20mL 二氧六環(huán) 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，待完全后，過(guò)濾旋干，用乙酸乙酯萃取反 應(yīng)液，有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌三次，干燥，旋干。粗品經(jīng)柱層析分離得到1.2g產(chǎn)品 12a(產(chǎn)率 85% )。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 8. 80 (s, 1H), 7. 14 (t, J = 9. 2Hz, 1H) ,6. 67-6. 78 (m, 2H), 3. 69 (t, J = 4. 8Hz，4H)，3. 07 (t, J = 4. 8Hz，4H)，1. 18(s，9H)。第三步，將中間體12a(1.20g，4mmOl)，溶于20ml重量百分含量50%的硫酸水溶 液，加熱至100°c攪拌反應(yīng)半個(gè)小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，用氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值至弱堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥有機(jī)相，過(guò)濾并將有機(jī) 相旋干，粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品0. 75g產(chǎn)品13a，產(chǎn)率為89%。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 6. 63-6. 70 (m, 2H), 6. 51-6. 54 (m, 1H), 4. 55 (s, 2H), 3. 68 (t, J = 4. 8Hz，4H)，2. 90 (t, J = 4. 8Hz，4H)，顯示結(jié)構(gòu)正確；MS, m/e = 197. 1 [M+H]+ ； HPLC purity :97. 8% .實(shí)施例二 第一步，將2-氟-4-溴苯胺(9. 2g,48mmol)和無(wú)水吡啶(8. 0g, lOOmmol)溶于 100mL無(wú)水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7. 0g，58mmol)，室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)TLC 監(jiān)測(cè)完全后，將溶劑旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5% NaHC03水溶 液、飽和食鹽水分別洗滌2次后，干燥后旋干即可得到13. lg產(chǎn)品10(產(chǎn)率98% )。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 21 (s, 1H), 7. 62-7. 66 (m, 1H), 7. 42-7. 50 (m, 2H), 1. 28(s，9H)第二步，將中間體10(1. 37g，5mmol)，哌啶(0. 85g, lOmmol)和碳酸銫(3. 26g， lOmmol)及 Pd2(dba)3(0. 46g，0. 5mmol)和 Xantphos(0. 29g，0. 5mmol)溶于 20mL 二氧六環(huán)
ch2ci2,吡啶
二氧六環(huán)，Cs2C03
Pd2(dba)3 Xantphos中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，待完全后，過(guò)濾旋干，用乙酸乙酯萃取反 應(yīng)液，用水和飽和食鹽水洗滌三次，有機(jī)相干燥，旋干。粗品經(jīng)柱層析分離得到0. 9g產(chǎn)品 12b (產(chǎn)率 65% )。'HNMR (400MHz, DMS0_d6) 8 8. 79 (s, 1H), 7. 08-7. 13 (m, 1H), 6. 66-6. 75 (m, 2H), 3. 11-3. 14(m，4H)，1. 51-1. 58 (m, 6H)，1. 20(s，9H)。LCMS :m/e = 278. 9[M+H] +第三步，將中間體12b (0. 9g，3. 24mmol)，溶于20ml重量百分含量50%的硫酸水溶 液，加熱至100°c攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，用氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值至弱堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥有機(jī)相，過(guò)濾并將有機(jī) 相旋干，粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品0. 5g產(chǎn)品13b，產(chǎn)率為80%。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 6. 68-6. 77 (m, 2H), 6. 49-6. 52 (m, 1H), 4. 50 (s, 2H), 3. 11-3. 14(m，4H)，1. 50-1. 56 (m, 6H) ；MS, m/e = 195. 1 [M+H]+ ；HPLC purity :96. 2% 實(shí)施例三 第一步，將2-氟-4-溴苯胺(9. 2g,48mmol)和無(wú)水吡啶(8. 0g, lOOmmol)溶于 100mL無(wú)水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7. 0g，58mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)TLC 監(jiān)測(cè)，完全后，將溶劑旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5% NaHC03水溶 液、飽和食鹽水分別洗滌2次后，干燥后旋干即可得到13. lg產(chǎn)品10(產(chǎn)率98% )。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 21 (s, 1H), 7. 62-7. 66 (m, 1H), 7. 42-7. 50 (m, 2H), 1. 28(s，9H)第二步，將中間體10(1.37g，5mmol)，正丙胺(0. 60g, lOmmol)和碳酸銫(3. 26g， lOmmol)及 Pd2(dba)3(0. 46g，0. 5mmol)和 Xantphos (0. 29g，0. 5mmol)溶于 20mL 二氧六環(huán) 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，待完全后，過(guò)濾旋干，用乙酸乙酯萃取反 應(yīng)液，有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌三次，干燥，旋干。粗品經(jīng)柱層析分離得到l.Og產(chǎn)品 12c (產(chǎn)率 80% )。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 68 (s, 1H) ,6. 94 (t, J = 9. 2Hz, 1H) ,6. 30-6. 34 (m, 2H)，5. 81(t，J = 5. 4Hz，1H)，2. 90-2. 95(m，2H)，1. 49-1. 58(m，2H)，1. 17 (s，9H)，0. 93 (t，J=7. 4Hz，3H) ；LCMS :m/e = 253[M+H]+ ；第三步，將中間體12c (0. 9g，3. 24mmol)，溶于20ml重量百分含量50%的硫酸水溶 液，加熱至100°c攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，用氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值至弱堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥有機(jī)相，過(guò)濾并將有機(jī) 相旋干，粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品0. 5g產(chǎn)品13c，產(chǎn)率為80%。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 68 (s, 1H) ,6. 94 (t, J = 9. 2Hz, 1H) ,6. 30-6. 34 (m, 2H)，4. 66(s，2H)，2. 90-2. 95 (m, 2H)，1. 49-1. 58(m，2H)，0. 93 (t, J = 7. 4Hz，3H) ；MS, m/e = 169. 1[M+H]+ ；HPLC purity :97. 3% .實(shí)施例四 第一步，將2-氟-4-溴苯胺(9. 2g,48mmol)和無(wú)水吡啶(8. 0g, lOOmmol)溶于 100mL無(wú)水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7. 0g，58mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)TLC 監(jiān)測(cè)，完全后，將溶劑旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5% NaHC03水溶 液、飽和食鹽水分別洗滌2次后，干燥后旋干即可得到13. lg產(chǎn)品10(產(chǎn)率98% )。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 21 (s, 1H), 7. 62-7. 66 (m, 1H), 7. 42-7. 50 (m, 2H), 1. 28(s，9H)第二步，將中間體10(1. 37g，5mmol)，苯胺(0. 93g, lOmmol)和碳酸銫(3. 26g， lOmmol)及 Pd2(dba)3(0. 46g，0. 5mmol)和 Xantphos (0. 29g，0. 5mmol)溶于 20mL 二氧六環(huán) 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，待完全后，過(guò)濾旋干，用乙酸乙酯萃取反 應(yīng)液，用水和飽和食鹽水洗滌三次，有機(jī)相干燥，旋干。粗品經(jīng)柱層析分離得到1. lg產(chǎn)品 12d(產(chǎn)率 77% )。NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 87 (s, 1H) ,8. 34 (s, 1H) ,7. 24-7. 29 (m, 2H), 7. 14-7. 18 (m, 1H)，7. 07-7. 09 (m, 2H)，6. 80-6. 90 (m, 3H)，1. 20 (s,9H)。LCMS :m/e = 286. 9[M+H] +第三步，將中間體12d(l. lg，3.85mmol)，溶于20ml重量百分含量50%的硫酸水溶液，加熱至100°C攪拌反應(yīng)半個(gè)小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，用氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值至弱堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥有機(jī)相，過(guò)濾并將有機(jī) 相旋干，粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品0. 6g產(chǎn)品13d，產(chǎn)率為80%。NMR (400MHz，DMS0) 8 7. 68 (m, 1H)，7. 11-7. 15 (m, 2H)，6. 83-6. 86 (m, 2H)， 6. 64-6. 77 (m, 4H), 4. 74 (s，1H) ；MS, m/e = 202. 9 [M+H]+ ；HPLC purity :97. 6% 實(shí)施例五 第一步，將2-氟-4-溴苯胺(9. 2g,48mmol)和無(wú)水吡啶(8. 0g, lOOmmol)溶于 100mL無(wú)水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7. 0g，58mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)TLC 監(jiān)測(cè)完全后，將溶劑旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5% NaHC03水溶 液、飽和食鹽水分別洗滌2次后，干燥后旋干即可得到13. lg產(chǎn)品10(產(chǎn)率98% )。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 21 (s, 1H), 7. 62-7. 66 (m, 1H), 7. 42-7. 50 (m, 2H), 1. 28(s，9H)。第二步，將中間體10(1. 37g，5mmol)，芐胺(1. 07g, lOmmol)和碳酸銫(3. 26g, lOmmol)及 Pd2(dba)3(0. 46g，0. 5mmol)和 Xantphos(0. 29g，0. 5mmol)溶于 20mL 二氧六環(huán) 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，待完全后，過(guò)濾旋干，用乙酸乙酯萃取反 應(yīng)液，用水和飽和食鹽水洗滌三次，有機(jī)相干燥，旋干。粗品經(jīng)柱層析分離得到1. lg產(chǎn)品 12e (產(chǎn)率 73% )。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 8. 65 (s, 1H), 7. 27-7. 33 (m, 4H), 7. 18-7. 21 (m, 1H), 6. 90 (t, J = 9. 2Hz, 1H)，6. 46 (t, J = 6. 2Hz, 1H)，6. 29-6. 47(m，2H)，4. 22 (d, J = 6. 0Hz, 2H)，1. 14(s，9H)。LCMS :m/e = 300. 9 [M+H]+第三步，將中間體12e(l. lg，3.85mmol)，溶于20ml重量百分含量50%的硫酸水溶 液，加熱至100°c攪拌反應(yīng)半個(gè)小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，用氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值至弱堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥有機(jī)相，過(guò)濾并將有機(jī) 相旋干，粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品0. 6g產(chǎn)品13e，產(chǎn)率為80%。NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 7. 22-7. 29 (m, 4H), 7. 12-7. 18 (m, 1H) ,6. 80 (t, J =9. 2Hz, 1H)，6. 48 (t, J = 6. 2Hz, 1H)，6. 25-6. 43(m，2H)，4. 80(s，2H)，4. 22 (d, J = 6. 0Hz, 2H) :MS, m/e = 217. 1[M+H]+ :HPLC purity :97. 2%
權(quán)利要求
2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法，其特征是包括以下步驟將2-氟-4-溴苯胺用特戊酰氯保護(hù)氨基；然后和胺類化合物發(fā)生反應(yīng)生成4位的取代胺；在重量百分含量50％硫酸水溶液的作用下脫去保護(hù)基團(tuán)得到2-氟-4-取代氨基苯胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法，其特征是所述的胺類化 合物為嗎啡啉、哌啶、正丙胺、苯胺或芐胺中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法，其特征是生成4位的取 代胺反應(yīng)添加催化劑，所述催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀和4，5-雙二苯基膦-9，9-二 甲基氧雜蒽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法，其特征是所述的第一 步反應(yīng)溫度為常溫，滴加方式為緩慢滴加，反應(yīng)時(shí)間為3 6小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法，其特征是第二步和各 種胺發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為二氧六環(huán)，溫度為80 100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法，其特征是第三步反應(yīng) 溫度為100°C，攪拌30分鐘 2小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-氟-4-取代氨基苯胺的實(shí)用合成方法。解決了已知方法產(chǎn)率低，難于提純的技術(shù)難題。設(shè)計(jì)出了一條全新的合成路線，不但產(chǎn)率高，容易純化，且適用于工業(yè)化大量生產(chǎn)。技術(shù)解決方案是將2-氟4-溴苯胺或類似的苯胺用特戊酰氯或類似酰氯保護(hù)氨基，然后和各種需要的胺發(fā)生反應(yīng)生成4位的各種取代胺，在50％硫酸水溶液作用下脫去保護(hù)基團(tuán)得到各種目的產(chǎn)物。第一步，反應(yīng)中用各種酰氯保護(hù)氨基，如乙酰氯，丙酰氯，特戊酰氯等；第二步，和各種胺發(fā)生反應(yīng)，所用催化劑為Pd2(dba)3和Xantphos，溶劑為二氧六環(huán)，溫度為加熱回流；第三步，用50％硫酸水溶液作為脫保護(hù)試劑即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。
文檔編號(hào)B01J31/24GK101863860SQ20091005708
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者萬(wàn)金橋, 李小林, 王筱玲, 王統(tǒng)建, 肖貽崧, 賀海鷹, 陳曙輝 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司;蘇州藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司