專利名稱：2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬募兓闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備高純度2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬姆椒?；涉及用所述方法純化的2-硝基-4-甲磺?；郊姿?；涉及使用所述純化方法及后續(xù)的其它步驟制備Mesotrione的方法；和涉及使用該方法制備的Mesotrione。
Mesotrione(2-(4-甲磺?；?2-硝基苯甲?；?環(huán)己烷-1，3-二酮是一芽前和芽后應(yīng)用，用以防除玉米地中的禾本科和闊葉雜草的三酮類除草劑 Mesotrione可通過(guò)如下反應(yīng)制得首先在有機(jī)溶劑中，使2-硝基-4-甲磺?；郊姿?NMSBA)與碳酰氯反應(yīng) 得到相應(yīng)的酰氯，即
隨后在氰化物催化劑和三乙胺存在下使所述酰氯中間體和1，3-環(huán)己烷二酮反應(yīng)形成粗制的Mesotrione。溶劑可通過(guò)蒸餾除去，通過(guò)一系列的pH調(diào)整步驟從剩余的反應(yīng)混合物中沉淀出Mesotrione，然后通過(guò)過(guò)濾或離心進(jìn)行分離。
我們發(fā)現(xiàn)使用這種方法生產(chǎn)的Mesotrione能得到正的艾姆斯氏(Ames)試驗(yàn)結(jié)果。我們意外發(fā)現(xiàn)這不是Mesotrione固有的性質(zhì)，也不是上面概括的反應(yīng)的副產(chǎn)品所產(chǎn)生的結(jié)果，而實(shí)際上是在NMSBA原料中的雜質(zhì)所產(chǎn)生的結(jié)果。在克服這個(gè)問(wèn)題和提供具有負(fù)的Ames測(cè)試反應(yīng)的Mesotrione產(chǎn)品的工作中，需要開發(fā)出一種純化NMSBA原料的方法，以除去這些雜質(zhì)。
因此，本發(fā)明提供了一種從2-硝基-4-甲磺?；郊姿嶂谐ルs質(zhì)的方法，所述方法包括至少兩個(gè)以下任意順序的步驟(a)將2-硝基-4-甲磺?；郊姿崛芙庠趐H值約為2至10的水中，隨后過(guò)濾；(b)在pH值約為2至10下，使2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬乃芤号c活性炭接觸；(c)用足量的堿處理2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬乃芤?，水解不需要的硝基和二硝基取代的雜質(zhì)；隨后將所得的含有2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液保持在最高可達(dá)約95℃的溫度下，并且調(diào)節(jié)所述溶液的pH值至在冷卻的情況下足于使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸發(fā)生結(jié)晶的pH值。更優(yōu)選在冷卻和結(jié)晶前預(yù)先調(diào)整pH值至約1。
本發(fā)明的方法可除去通常存在于2-硝基-4-甲磺?；郊姿嶂械碾s質(zhì)，我們發(fā)現(xiàn)這些雜質(zhì)將使最終的Mesotrione產(chǎn)品具有正的Ames測(cè)試結(jié)果。
一般通過(guò)加熱溶液來(lái)保持所得的含有2-硝基-4-甲磺?；郊姿崛芤旱臏囟?；然而，反應(yīng)液可能處于足夠的溫度下，所以加熱將是不需要的。溫度一般保持在約室溫至約95℃之間，優(yōu)選在約85℃至約95℃之間。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選應(yīng)用其中的步驟(a)和(b)，應(yīng)用其中的步驟(a)和(c)，應(yīng)用其中的步驟(b)和(c)，應(yīng)用其中的步驟(a)、(b)和(c)，或尤其按順序應(yīng)用其中的步驟(a)、(b)和(c)。
本發(fā)明的方法還優(yōu)選使用包括用溶劑洗滌上述結(jié)晶的2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬牟襟E和任選的干燥上述結(jié)晶的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的步驟。
還優(yōu)選在步驟(a)中調(diào)整pH值至約3至7。
優(yōu)選在步驟(a)中的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨、碳酸鈉和碳酸氫鈉。
還優(yōu)選在步驟(b)中的活性炭為粉末或顆粒的形式。同時(shí)優(yōu)選在步驟(b)中使2-硝基-4-甲磺?；郊姿崴芤和ㄟ^(guò)填充有活性炭的柱子。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將NMSBA固體溶解在pH大于2的水中，隨后過(guò)濾除去任何不溶物。在pH值為約3至8下，使所得的溶液與活性炭接觸以除去酚、硝基和硝基酚雜質(zhì)。進(jìn)一步過(guò)濾后，在堿性條件下進(jìn)一步處理所得的溶液，以水解NMSBA的硝基和二硝基類物質(zhì)雜質(zhì)，這些雜質(zhì)是合成NMSBA過(guò)程中所產(chǎn)生的。加熱溶液(優(yōu)選加熱至約90-95℃)，用有機(jī)/無(wú)機(jī)酸(如正磷酸、草酸、甲酸、蘋果酸、鹽酸、硝酸、硫酸，優(yōu)選硫酸)調(diào)節(jié)pH值至約1，然后冷卻至室溫。可將所得的NMSBA晶體過(guò)濾、洗滌并干燥。
本發(fā)明還提供由本發(fā)明方法制備或可由本發(fā)明方法制備的經(jīng)純化的NMSBA。
本發(fā)明還提供了制備Mesotrione的方法，該方法包括使用上述從NMSBA中除去雜質(zhì)，并隨后將所得到的經(jīng)純化的NMSBA轉(zhuǎn)化成為Mesotrione的步驟。完成該過(guò)程的已知方法是使NMSBA和1，3-環(huán)己烷二酮反應(yīng)得到Mesotrione。適合的通用方法在如EP 805 792、EP 805 791和US 6 218 579中有描述。通常NMSBA不能以可接受的速率直接和所述二酮反應(yīng)，所以首先將NMSBA轉(zhuǎn)化成更高反應(yīng)活性的衍生物，如酰鹵或酸酐。一種這樣的途徑是使用氯化物源(如亞硫酰氯或優(yōu)選碳酰氯)將NMSBA轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，隨后使該酰氯和1，3-環(huán)己烷二酮反應(yīng)得到Mesotrione。酰氯和環(huán)己烷酮的反應(yīng)可在如氰化物催化劑和三乙胺存在下進(jìn)行，其它方法也是己知的。在這些方法中，一般通過(guò)蒸餾除去溶劑，經(jīng)過(guò)一系列的pH值調(diào)整步驟從剩余的反應(yīng)混合物中沉淀出Mesotrione，隨后通過(guò)過(guò)濾或離心進(jìn)行分離。本發(fā)明還提供了一種避免產(chǎn)生具有正Ames結(jié)果的Mesotrione的方法，所述方法通過(guò)使用上述方法純化NMSBA，然后如上所述將所得的經(jīng)純化的NMSBA用于制備Mesotrione。本發(fā)明還提供了由本發(fā)明方法制備或可由本發(fā)明方法制備的具有負(fù)的Ames結(jié)果的Mesotrione。
以下實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不能理解為對(duì)本發(fā)明作出的限定。
實(shí)施例1本實(shí)施例舉例說(shuō)明2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬摹耙桓ā奔兓椒?。
在裝有攪拌器、攪拌槳、溫度計(jì)、加熱套、冷凝器、pH電極和100ml滴液漏斗的1L圓底玻璃反應(yīng)器中依次加入360ml水及100gNMSBA粉末，在中速攪拌下形成淤漿。以約每分鐘2ml的速度往所述混合物中加入56g苛性堿以溶解所述固體。攪拌混合物30分鐘直到在pH3.65下所有的固體都溶解成為乳白色混合物。
在50mmHg真空下，在使用#4 Whatman濾紙的Buchner(布氏)漏斗中過(guò)濾所得的混合物，得到透明的淡琥珀色母液。在真空下，在使用5#Whatman濾紙的Buchner漏斗中再次過(guò)濾所得的母液。將所得母液返回到所述反應(yīng)器中，并加入10g Calgon活性炭2PG 10×40。在30℃下中速攪拌所述混合物兩小時(shí)以防止炭消耗。在pH4.0下通過(guò)#4和#5 Whatman濾紙過(guò)濾所述炭混合物，分別除去剩余的炭和殘余的炭細(xì)粒。
將所述透明母液返回到所述1升反應(yīng)器中，并加入7.1g的25％的NaOH溶液將pH值從4.1升高至13.0。在30℃下中速攪拌所得的深色堿性混合物1.5小時(shí)以水解過(guò)量硝化的NMSBA類雜質(zhì)。
在常溫下加入5.1克40％的H2SO4酸化所述混合物，使pH值從13降至3.6，并開始加熱至90℃。當(dāng)溫度達(dá)到90℃時(shí)，所述混合物被再次酸化，pH值從3.6降到0.8。緩慢冷卻所述溶液至60℃，然后在冰浴中冷至常溫25℃。
通過(guò)采用#4 Whatman濾紙的Buchner漏斗過(guò)濾所得到的漿液。所得濾餅用300ml自來(lái)水洗滌兩次并脫水。從混合物中分離出約112.5g的潮濕固體物。然后在真空烘箱中在60℃下干燥所述固體過(guò)夜，得到90g的淡琥珀色粉末。純化收率為94.7％。所述物質(zhì)轉(zhuǎn)變成的Mesotrione具有負(fù)的Ames試驗(yàn)結(jié)果。
實(shí)施例2一釜整體法—炭的作用本實(shí)施例舉例說(shuō)明純化2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸(NMSBA)的“一釜”整體法。
在裝有攪拌器、攪拌槳、加熱套、冷凝器、溫度計(jì)的2L圓底玻璃反應(yīng)器中加入902ml水及100g粗制的NMSBA形成淤漿。在淤漿中加入61g 25％的NaOH溶液使pH值達(dá)到3.7。在使用#4 Whatman濾紙的Buchner漏斗中過(guò)濾所得的混合物，并在濾紙上收集白色的剩余物。使用5#Whatman濾紙?jiān)俅芜^(guò)濾所得的濾液。將所述透明母液分成兩等份。一份中加入5g的活性炭，另一份不加。
在常溫下，在pH3.7下攪拌含有炭的母液兩小時(shí)，然后經(jīng)使用#4和#5 Whatman濾紙的Buchner漏斗過(guò)濾。所得的母液返回到所述反應(yīng)器中，并加入90g 25％的NaOH溶液以升高pH值至13，并升高溫度至90℃下幾分鐘。往所述熱混合物中加入175ml 40％的硫酸使pH值降低至0.8，并緩慢冷卻使混合物結(jié)晶。過(guò)濾淤漿，洗滌所得固體物并干燥。
使用92g 25％的NaOH溶液將第二份(無(wú)炭的)母液的pH值從3.7升高至13，并加熱至90℃下幾分鐘。往所述熱混合物中加入180g 40％的硫酸以將pH值從13降低至0.8。然后緩慢冷卻所述混合物以結(jié)晶出產(chǎn)物。通過(guò)采用#4 Whatman濾紙的Buchner漏斗過(guò)濾濾液分離出NMSBA固體部份。所得濾餅用2×100的自來(lái)水洗滌并脫水。在60℃真空烘箱中干燥所述潮濕濾餅4小時(shí)。含有炭的母液提供了43.2克干燥NMSBA，而沒有炭的母液提供了44.3克干燥NMSBA。這表示相對(duì)于粗制的NMSBA的回收率分別為92和94％。將從各母液得到的經(jīng)純化的NMSBA物質(zhì)轉(zhuǎn)化成Mesotrione產(chǎn)物，并測(cè)試在Ames測(cè)驗(yàn)中的活性。結(jié)果為具有負(fù)的Ames響應(yīng)。
實(shí)施例3本實(shí)施例舉例說(shuō)明按照實(shí)施例2描述的方法純化2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的方法。這通過(guò)使用相對(duì)于初始投料量的20，30和50％的NMSBA裝載量進(jìn)行，化學(xué)計(jì)算量如下
NMSBA裝載量實(shí)施例 AB C材料 20％ 30％ 40％粗制NMSBA(90％)，克 35 90 110自來(lái)水142 21026725％NaOH，克(pH3.5) 22 78 70.425％NaOH，克(pH13)6.2 7040％H2SO4，克 29 183214活性炭，克(Calgon10×40) 49.010.7固體裝載量為20，30和40％的批次分別得到28，74和90g的NMSBA產(chǎn)物。分析所述NMSBA，并顯示分析范圍從HPLC面積百分比99至100％沒有發(fā)現(xiàn)顯著的雜質(zhì)。各批次的技術(shù)收率范圍相對(duì)起始粗制的NMSBA為89至91％。該物質(zhì)轉(zhuǎn)化成具有負(fù)Ames測(cè)驗(yàn)結(jié)果的Mesotrione。
實(shí)施例4雙分離方法本實(shí)施例舉例說(shuō)明通過(guò)“雙”分離方法對(duì)2-硝基-4-甲磺?；郊姿徇M(jìn)行純化的方法。
第1次分離首先用實(shí)施例1描述的方法處理2-硝基-4-甲磺?；郊姿岽植牧希椒ú襟E包括溶解、不溶雜質(zhì)的過(guò)濾、水解、結(jié)晶、分離和干燥。
第2次分離在裝配有溫度計(jì)、加熱套、冷凝器、pH電極和500ml滴液漏斗的5升圓底帶攪拌反應(yīng)器中加入206g的2-硝基-4-甲磺?；郊姿峁腆w和1800g水形成淤漿。然后通過(guò)滴液漏斗加入125g 25％的NaOH溶液以在pH3.5下溶解所述固體物。用裝有2.5微米Whatman#5濾紙的Buchner漏斗過(guò)濾所得的混合物兩次，得到pH值為3.5的2172克透明濾液。
將所得的2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬拟c鹽溶液分成每份1086g的兩等份。(A)份溶液中加入33g的活性炭，加熱至90℃，通過(guò)使用滴液漏斗緩慢加入210ml 40％的硫酸溶液使pH值為0.9。在這個(gè)pH值下，所述混合物形成含有大晶體的淤漿。
在常溫、中速攪拌下使(B)份混合物與10g活性炭接觸1小時(shí)，靜置過(guò)夜，隨后通過(guò)40微米燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾除去失去效能的炭。在常溫下通過(guò)滴液漏斗緩慢加入195mL 40％硫酸溶液，在pH值為0.89時(shí)濾液發(fā)生結(jié)晶。在這個(gè)pH值下，所述混合物形成含比(A)份溶液的更細(xì)小的晶體的淤漿。
通過(guò)裝有#4Whatman濾紙的Buchner漏斗過(guò)濾分離從(A)和(B)份溶液得到的淤漿。對(duì)從各濾液得到的濕濾餅用300ml自來(lái)水洗滌兩次，脫水并在40℃真空烘箱中干燥過(guò)夜。(A)和(B)份溶液分別得到90和88g經(jīng)純化的2-硝基-4-甲磺?；郊姿帷倪@些溶液得到產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成的Mesotrione具有負(fù)的Ames測(cè)試響應(yīng)。
實(shí)施例5在實(shí)施例1中描述的經(jīng)過(guò)第一步分離的NMSBA的鈉鹽溶液通過(guò)如下制備將2700克水和300g NMSBA加入到5L圓底玻璃攪拌反應(yīng)器中，在常溫下形成淤漿，隨后通過(guò)滴液漏斗加入187g 25％的NaOH溶液使pH值為3.2±0.1以形成透明的混合物。在常溫(20-25℃)中速下連接攪拌。常溫20-25℃下，通過(guò)裝有#5 Whatman濾紙(2.5微米)的Buchner漏斗真空過(guò)濾該溶液(350g溶液，pH值3.2)。隨后將所述母液(pH值3.2)加入到裝有帶Teflon槳葉的攪拌器、溫度計(jì)，I2R Therm-o-Watch控制器、加熱套和冷凝器的1L反應(yīng)器中。在中速攪拌下在90℃加熱混合物5-10分鐘。
往該熱混合物中加入10.0g活性炭，并在90℃下攪拌1小時(shí)(任選)。然后停止攪拌，在90℃下通過(guò)中孔隙率Kimax燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾所述混合物以除去炭。所得炭用25mL自來(lái)水洗滌兩次。
然后將所得濾液返回到所述反應(yīng)器中并升到溫度至90℃。往所述反應(yīng)器中緩慢加入40％的H2SO4溶液以調(diào)整混合物的pH值從3.2至1.0±0.2，隨后緩慢冷卻至60℃。在約85℃下開始產(chǎn)生NMSBA晶體。在冷凍水或冰浴中繼續(xù)冷卻，使溫度從60℃降低至20-25℃。
接著通過(guò)裝有#4Whatman濾紙的Buchner漏斗過(guò)濾所述淤漿，并用100ml的自來(lái)水洗滌所述濕固體濾餅兩次。然后在60℃真空烘箱中干燥所述固體物8小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種從2-硝基-4-甲磺?；郊姿嶂谐ルs質(zhì)的方法，所述方法包括至少兩個(gè)以下任意順序的步驟(a)將2-硝基-4-甲磺?；郊姿崛芙庠趐H值約為2至10的水中，隨后過(guò)濾；(b)在pH值約為2至10下，使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液與活性炭接觸；(c)用足量的堿處理2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬乃芤?，水解不需要的硝基和二硝基取代的雜質(zhì)；隨后將所得的含有2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬乃芤罕３衷谧罡呖蛇_(dá)約95℃的溫度下，并且調(diào)節(jié)所述溶液的pH值至約為在冷卻的情況下足于使2-硝基-4-甲磺?；郊姿岚l(fā)生結(jié)晶的pH值。
2.權(quán)利要求1的方法，其中應(yīng)用了步驟(a)和(b)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中應(yīng)用了步驟(a)和(c)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中應(yīng)用了步驟(b)和(c)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中應(yīng)用了步驟(a)、(b)和(c)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中順序應(yīng)用了步驟(a)、(b)和(c)。
7.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括用溶劑洗滌所述結(jié)晶的2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬牟襟E和任選的干燥所述結(jié)晶的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的步驟。
8.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(a)中調(diào)整所述pH值至約3至7。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨、碳酸鈉和碳酸氫鈉。
10.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的活性炭為粉末或顆粒形式。
11.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(b)中使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸水溶液通過(guò)填充有活性炭的柱子。
12.按照權(quán)利要求1的方法制備的經(jīng)純化的2-硝基-4-甲磺?；郊姿?。
13.一種制備Mesotrione的方法，所述方法包括按照權(quán)利要求1的方法純化2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸，并將所述經(jīng)純化的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸轉(zhuǎn)化為Mesotrione。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述經(jīng)純化的2-硝基-4-甲磺?；郊姿嵬ㄟ^(guò)和1，3-環(huán)己烷二酮反應(yīng)轉(zhuǎn)化為Mesotrione。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述經(jīng)純化的2-硝基-4-甲磺?；郊姿崾紫缺晦D(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯，然后再與1，3-環(huán)己烷二酮反應(yīng)。
全文摘要
一種從2－硝基－4－甲磺?；郊姿嶂谐ルs質(zhì)的方法，所述方法包括至少兩個(gè)以下任意順序的步驟(a)將2－硝基－4－甲磺?；郊姿崛芙庠趐H值約為2至10的水中，隨后過(guò)濾；(b)在pH值約為2至10下，使2－硝基－4－甲磺酰基苯甲酸的水溶液與活性炭接觸；(c)用足量的堿處理2－硝基－4－甲磺酰基苯甲酸的水溶液，水解不需要的硝基和二硝基取代的雜質(zhì)；隨后將所得的含有2－硝基－4－甲磺?；郊姿岬乃芤罕３衷谧罡呖蛇_(dá)約95℃的溫度下，并且調(diào)節(jié)所述溶液的pH值至約為在冷卻的情況下足于使2－硝基－4－甲磺?；郊姿岚l(fā)生結(jié)晶的pH值。
文檔編號(hào)C07C315/04GK1500077SQ02807203
公開日2004年5月26日 申請(qǐng)日期2002年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月26日
發(fā)明者K·雅夫丹尼, G·羅德里格茲, J·P·穆克斯沃爾蒂, K 雅夫丹尼, 呂鋦褡, 穆克斯沃爾蒂 申請(qǐng)人:辛甄塔有限公司