專利名稱：2－芳基－3－取代吲哚乙酰胺類衍生物,及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式I2-芳基3-取代吲哚乙酰胺類衍生物。本發(fā)明還涉及式I化合物作為例如抗焦慮藥的醫(yī)藥用途。
Erminio等人在1993年公開的WO 93/00334A(R1)中公開了一些具有抗焦慮作用的吲哚酰胺類化合物，在2000年8月9日公開的WO 00/51984中公開了類似的取代吲哚酰哌嗪類化合物且它們具有多種藥效作用。
人們認(rèn)識到取代吲哚酰胺類化合物與MDR受體結(jié)合，從而有緩解焦慮的作用。但其作用機(jī)理不同于已有的抗焦慮劑如安定、4-氯地西泮、阿吡坦等藥物，安定等直接作用在GABA-A受體的相應(yīng)位點(diǎn)，這些已知抗焦慮劑除了有緩解焦慮的作用，還有其它的作用如抗驚厥、鎮(zhèn)靜、肌松等作用。因此開發(fā)新具有緩解焦慮作用的吲哚酰胺類化合物仍是必要的。
本發(fā)明的目的是尋找新的具有抗焦慮作用的取代吲哚酰胺類化合物。
本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I取代吲哚酰胺衍生物在體外受體結(jié)合試驗(yàn)中與MDR受體有非常高的親和力，且在小鼠高架十字迷合試驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的抗焦慮作用，但沒有已知抗焦慮藥如苯二氮類藥物的抗驚厥、鎮(zhèn)靜、肌松等作用。
另外，本發(fā)明化合物還對皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用。用RT-PCR方法測定表明本發(fā)明化合物制動應(yīng)激大鼠的皮層中促皮質(zhì)激素釋放因子的mRNA(CRFmRNA)的表達(dá)明顯增加，本發(fā)明化合物可抑制CRFmRNA的表達(dá)，這表明本發(fā)明化合物可作用于HPA軸，抑制皮質(zhì)酮的過量釋放，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡，從而顯示出其抗應(yīng)激的效果。
本發(fā)明第一方面涉及式(I)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽 或所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體或它們的可藥用的鹽，其中m為0，1，2，3；R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；n為0、1、2、3或4；R’可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；B環(huán)可以是6-14個(gè)碳原子的芳環(huán)或含有自1-3個(gè)雜原子如氮、氧或硫的5員或6員環(huán)；芳香環(huán)還可被多個(gè)取代基取代，其中x為0、1、2、3、4或5，R”可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；條件是當(dāng)A環(huán)上n＝2、3或4時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，B環(huán)上x＝0、1、2、3、4或5；
當(dāng)B環(huán)上x＝2、3、4或5時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，n＝0、1、2、3或4。
本發(fā)明再一方面涉及藥物組合物，其含有至少一種式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，及藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明再一方面涉及式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療焦慮或抗應(yīng)激藥物中用途。
本發(fā)明再一方面涉及預(yù)防或治療焦慮癥狀的方法，其包括將預(yù)防或治療有效量的式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽給予需要的患者。
本發(fā)明再一方面涉及制備式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽的方法，其包括(a)將式1化合物，其中R，R″，X，B如上定義 與EtOCOCl及Et3N反應(yīng)，然后與NR1R2反應(yīng)，生成式2化合物，其中R1，R2，R″，X，B，R如上定義；和 (b)將式2化合物與式3化合物反應(yīng)， 其中R1，n如上定義，生成式I化合物，如需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物或?qū)⑹絀化合物通過色譜、分級結(jié)晶、與旋光酸成鹽的方法拆分成其光學(xué)異構(gòu)體或用藥用酸將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，即A環(huán)上無取代基；這時(shí)B環(huán)上x＝2，3，4或5，R”、m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，即A環(huán)上無取代基；當(dāng)B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，R”兩個(gè)取代基可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物或其可藥用鹽，其中n＝0，A環(huán)上無取代基；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，兩個(gè)R”可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，A環(huán)上無取代基；當(dāng)B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，在苯環(huán)上R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，A環(huán)上無取代基；當(dāng)B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，在苯環(huán)上R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-；根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選式I化合物，A環(huán)上無取代基；B環(huán)，R”是2’，4’-二氟；m＝1，R1和R2均為nC3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中A環(huán)上m＝1，R’是1個(gè)不為氫的取代基，這取代基可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位，可以是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；這時(shí)B環(huán)上x＝2，3，4或5，R”是2個(gè)以上不為氫的取代基；R”、m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中A環(huán)上m＝1，R’是1個(gè)不為氫的取代基，這取代基可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位，可以是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中B為苯環(huán)，x＝2，2個(gè)R”可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，更為優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2，2個(gè)R”可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，更為優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2，R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，更為優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝1，R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2，R”分別是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1和R2均是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，特別更為優(yōu)選式I化合物，A環(huán)上R’是5-Br，B環(huán)為苯環(huán)，R”是3’，4’-二氯，m＝1，R1和R2均為nC3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，3或4，R’是2個(gè)3個(gè)或4個(gè)不為氫的取代基，這幾個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中x可以是0，1，2，3，4或5；B環(huán)、m、R”、R1和R2為上述式I所定義根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’是2個(gè)不為氫的取代基，這2個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中x可以是0，1，2，3，4或5；B環(huán)、m、R”、R1和R2為上述式I所定義根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’是2個(gè)不為氫的取代基，這2個(gè)不為氫的取代基可以連接于吲哚環(huán)的4，5-、4，6-、4，7-、5，6-、5，7-，6，7-位；這2個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中B環(huán)是苯環(huán)，x可以是0，1，2，3，4或5；m、R”、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中B環(huán)是苯環(huán)，x可以是0，1，2，3，4或5；m、R”、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中B環(huán)為苯環(huán)，x為2，兩個(gè)取代基可處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中B環(huán)為苯環(huán)，x為2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基，R1、R2可與氮原子組成4-6員飽和環(huán)，或R1、R2可與氮原子組成4-6員不飽和環(huán)；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；B環(huán)為苯環(huán)，x為2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；
m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選式I化合物，R’是5，7-二氟，R”是2’，4’-二氟，R1和R2分別是nC6H13-。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽可通過下面反應(yīng)路線制備。
反應(yīng)路線 用于合成本發(fā)明化合物式I的起始原料I系由相應(yīng)的未取代或取代芳環(huán)(例如苯或萘環(huán))和琥珀酸酐經(jīng)傅-克反應(yīng)制備得到{參考文獻(xiàn)[1]《Org.Synthesis》coll.Vol.II81～83；[2]李述文，范如霖編譯，上海科技出版社出版《實(shí)用有機(jī)化學(xué)手冊》254～257}，或通過相應(yīng)取代芳醛在氰離子催化下經(jīng)親核性加成到丙烯氰的雙鍵上，然后酸性水解制備得到(Steter H，Kuhlmann H.The catalyzed nueleophilic additionof aldehydes to electrophilic double bonds.Org.Reactions1991，40，407-496)。3-取代芳甲酰丙酸(1)在-40℃時(shí)和氯甲酸乙酯在二乙胺存在下反應(yīng)生成縮酯，再在-20℃時(shí)和相應(yīng)的胺反應(yīng)生成酰胺(2)。然后經(jīng)Fischer吲哚合成法將2和相應(yīng)的取代芳肼在氯化鋅或多聚磷酸催化下制得目標(biāo)化合物，即式I化合物{參考文獻(xiàn)[1]李述文，范如霖編譯，上海科技出版社出版《實(shí)用有機(jī)化學(xué)手冊》460～461；[2]《OrganicSynthesis》coll.Vol.III725～726；[3]Ishii H，Murakami Y et al.Fischer Indolization and Its Related Compounds VIII.Formation of4-Aminoindole Derivatives on the Fischer Indolization of 2-Methoxyphenylhydrazone Derivatives.Chem Pharm Bμll，1974，22(9)1981～1989}。所得式I化合物通過用乙酰乙酯和正己烷(1∶1)重結(jié)晶或用硅膠色譜(洗脫液∶乙酰乙酯∶石油醚＝5∶1)進(jìn)行純化或分離。取代芳環(huán)和取代苯肼為市售或參考常用的有機(jī)合成手冊合成得到。
下面提到的所有百分比均質(zhì)量百分比。
分析儀器元素分析CARLD ERBA-1106型IR Nicoletmaga-IRTMsepectromet 550型NMR JNM-GX400、BRUKER ARX400和INOVA-600型儀器；MS Zabspec型儀器；熔點(diǎn)測定采用天津分析儀器廠的RY-1型熔點(diǎn)測定儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正。
用于合成本發(fā)明化合物的起始原料和試劑很容易得到，即從市場購得、通過文獻(xiàn)方法制備或按下述實(shí)施例中列舉的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物可單獨(dú)或以組合物形式給予，本發(fā)明含式I化合物的藥物組合物可以口服或非腸道或局部途徑給藥。當(dāng)藥物組合物以口服途徑給藥時(shí)，其可是片劑，膠囊，緩釋片劑或膠囊，顆粒劑，粉劑，混懸液，溶液等。當(dāng)藥物組合物以非腸道途徑給藥時(shí)，其可是注射劑，凍干粉針劑等。當(dāng)本發(fā)明組合物局部給藥時(shí)，可例如為栓劑。
下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步描述，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。
生物活性試驗(yàn)本發(fā)明化合物對[3H]pK11195結(jié)合的抑制作用500μl反應(yīng)體系2nM3HPK11195，本發(fā)明化合物I1，I20，I21和I22，它們的制備見后面實(shí)施例，[3H]PK11195 10μm，受體膜蛋白(1.25mg/ml)，30℃避光反應(yīng)30分鐘。濾膜于80℃干烤2小時(shí)，液閃計(jì)數(shù)抑制率％＝[1-CPM(藥物)-CPM(非特異結(jié)合)1×100％CPM(總結(jié)合)-CPM(非特異結(jié)合)實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1。括號中數(shù)字為受試化合物的濃度，單位為M。
表1 化合物對[3H]PK11195結(jié)合的抑制作用編號 NR1R2(R’)n (R”)x DBI受體抑制率％(C)R1實(shí)施例27化合物 N(n-C6H13)2H 4’-F 89(10-5)I1N(n-C3H7)2H 2’，4’-二氟 100(10-5)I20N(n-C3H7)25-Br3’，4’-二氯 97(10-7)I21N(n-C3H7)25-Br2’，4’-二氟 94(10-7)I22N(n-C3H7)25-NO22’，4’-二氟 100(10-5)表1中數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物對DBI受體有很好的抑制率。小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)用0.5％CMC-Na溶解藥物制成混懸液，腹腔注射受試藥物(本發(fā)明化合物)15分鐘后，將其放于迷宮中央?yún)^(qū)，攝像機(jī)距迷宮中央?yún)^(qū)1米，與電腦顯示器相連，電腦自動記錄5分鐘內(nèi)動物進(jìn)入開臂與閉臂的次數(shù)；在開臂內(nèi)的運(yùn)動時(shí)間。以此作為評價(jià)焦慮的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2、3。
表2 I1小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果劑量mg/kg 動物數(shù)n 入開臂百分率％入開臂時(shí)間百分率％0.5 9 26.07±14.87 6.55±7.731 1041.38±22.32*29.27±29.465 9 20.39±22.87 24.32±41.6010 8 36.07±16.48 68.75±47.1625 9 29.25±14.1 15.11±22.50對照(0.5％羧甲基纖維素鈉) 10 18.24±17.27 20.81±41.75*p＜0.05
表3 I20小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果劑量mg/kg 動物數(shù)n 入開臂百分率％ 入開臂時(shí)間百分率％0.518 26.85±26.27 13.99±21.261 10 42.86±18.90 47.25±41.58*5 10 40.5±31.5443.85±39.6710 10 35.28±22.52 23.44±24.9625 10 20.44±22.50 9.14±14.09對照(0.5％羧甲基纖維素鈉)10 25.64±10.55 9.33±8.45*p＜0.05以上結(jié)果表明，I1和I201mg/kg腹腔注射后均顯著增加小鼠進(jìn)入開臂的次數(shù)百分率或入開臂后停留時(shí)間的百分率，顯示了抗焦慮作用。防己毒素(PTX)致驚厥試驗(yàn)本發(fā)明化合物對印防己毒素(PTX)誘發(fā)驚厥的影響小鼠18～22克，隨即分組，腹腔注射I1、I2、I20，30分鐘后，給小鼠腹腔注射印防己毒素(PTX)3.5mg/kg，記錄20分鐘內(nèi)動物發(fā)生驚厥的潛伏期和持續(xù)時(shí)間。觀察化合物拮抗印防己毒素(PTX)誘發(fā)的驚厥作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
表4 I1、I20和I2小鼠對印防己毒素(PTX)誘發(fā)驚厥的影響化合物 劑量 動物數(shù) 潛伏期 持續(xù)時(shí)間(mg/Kg) n (秒)(秒)對照(0.5％羧甲基纖維素鈉) 8 710.1±217.5 22.8±8.8I2020 8 760.5±291.9 11.67±9.58I2010 8 900.2±299.6 17.5±10.0I201 8 791.5±190.1 20.9±14.4I120 8 560.6±103.3 28.0±8.2I110 8 781.1±351.4 19.5±6.7I210 7 546.7±73.3 20.6±11.5
以上結(jié)果表明，I1和I20腹腔注射1-20mg/Kg，以及I2腹腔注射10mg/Kg均無拮抗印防己毒素的致驚厥作用。小鼠自主活動性試驗(yàn)活動室為35×30×22cm有機(jī)玻璃敞箱，箱底為不反光黑色橡膠鋪墊。采用垂直日光燈為光源，攝像監(jiān)視器置于四個(gè)箱體中央上方1m處，攝像現(xiàn)場通過顯示器顯示，用VIDEOMEX-V圖像解析儀記錄并分析數(shù)據(jù)。藥物腹腔注射15分鐘后，放入活動箱，電腦記錄在10分鐘內(nèi)動物的運(yùn)動距離與運(yùn)動時(shí)間和休息時(shí)間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5 I1，I20對小鼠自主活動性的影響化合物 動物 運(yùn)動距離運(yùn)動時(shí)間(秒)刻板運(yùn)動時(shí)間休息時(shí)間(劑量mg/Kg) 數(shù)n(cm) (秒) (秒)(0.5％羧甲基纖維素鈉) 12 919.5±541.7 178.1±79.6217.5±56.9 182.8±66.7I2020 10 647.9±342.6 172.5±77.7129.1±118.0 256.6±64.8I2010 10 670.9±227.9 151.9±217.5 217.5±40.1 226.8±64.8I120 8 648.0±317.9 157.1±62.8215.1±66.9 189.6±73.4I110 8 844.5±581.9 190.9±73.1221.0±57.4 154.0±62.5*為抗焦慮有效劑量。
上述結(jié)果表明，I1和I2010-20mg/Kg腹腔注射后不影響小鼠自主活動，未顯示中樞鎮(zhèn)靜作用。對皮質(zhì)酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用大鼠腎上腺噬鉻細(xì)胞瘤株P(guān)C12細(xì)胞用含5％馬血清和5％胎牛血清的DMEM(含谷氨酰胺100μg/ml和抗生素)培養(yǎng)液以2×105/ml的密度接種于96孔培養(yǎng)板，每孔為100μl，37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)3～4天，參照文獻(xiàn)[4]方法稍加改動，吸去細(xì)胞液，換上含相應(yīng)濃度藥物的無血清DMEM(高糖)，20分鐘后加入2×10-4μM/L皮質(zhì)酮，細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)48h后，每孔加入2.5mg/ml的MTT溶液20μl，培養(yǎng)2.5h后小心吸去培養(yǎng)液，每孔加入10％SDS溶液(提前用0.15mol/L NaOH調(diào)ph至4.8)100μl，待藍(lán)色顆粒完全溶解后(12～16h)，用MCC/340型多孔掃描分光光度計(jì)測定標(biāo)本在570nm處的光密度值，用于定量反映活細(xì)胞數(shù)。
采用SAS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以X±s表示，多組間比較采用方差分析與Dunnett’s t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6表6 I20對皮質(zhì)酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用藥物濃度 紫外吸收OD值(A570nm)正常對照 0.304±0.036*皮質(zhì)酮(2×10-4M) 0.264±0.010I205μM+皮質(zhì)酮 0.252±0.212I202μM+皮質(zhì)酮 0.278±0.052I201μM+皮質(zhì)酮 0.408±0.079**I200.2μM+皮質(zhì)酮0.393±0.089**I200.1μM+皮質(zhì)酮0.395±0.032**X±s(n＝7)*P＜0.05，**P＜0.01與皮質(zhì)酮組比較。
上述結(jié)果顯示，I20在0.1-5μM.L-1濃度下，可劑量依賴性地保護(hù)PC12細(xì)胞，使其不受皮質(zhì)酮的損傷。對應(yīng)激大鼠皮層CRFmRNA表達(dá)的抑制性影響大鼠制動應(yīng)激每次3小時(shí)，連續(xù)3天，給藥組第三天制動2.5小時(shí)后腹腔注射I20，隨后制動0.5小時(shí)，立即斷頭分離腦皮層，用Gibicol公司Trizol試劑盒提取皮層總RNA。將總RNA反轉(zhuǎn)錄成cDNA后，行PCR擴(kuò)增，同時(shí)設(shè)β-actin為內(nèi)標(biāo)。擴(kuò)增產(chǎn)物上樣于1.5％瓊脂糖電泳，電泳圖譜用凝膠成像系統(tǒng)掃描，CRFmRNA表達(dá)量用CRF mRNA與β-actin mRNA條帶光密度的比值來表示。
CRF引物序列為5-CAG AAC AAC AGT GCG GGC TCA-35-GGA AAA AGT TAG CCG CAG CCT-3PCR擴(kuò)增條件為94℃ 3min；94℃ 30s，50℃ 45s，72℃ 1min(34個(gè)循環(huán))；72℃，10min結(jié)果見表7表7 I20對應(yīng)激大鼠皮層CRFmRNA表達(dá)的影響處理 表達(dá)量(CRF/-βactin比率)正常大鼠 0.441±0.194應(yīng)激大鼠 0.494±0.204應(yīng)激大鼠+I20(10mg/Kg) 0.385±0.126**應(yīng)激大鼠+I20(15mg/Kg) 0.302±0.111**X±s(n＝7)**P＜0.05，與應(yīng)激組比較上述結(jié)果表明，應(yīng)激大鼠皮層CRFmRNA表達(dá)增加，I2010和15mg/Kg可抑制應(yīng)激大鼠皮層CRFmRNA的表達(dá)。
I1熔點(diǎn)142～143℃；元素分析(C22H24F2N2O)計(jì)算值(％)C71.35 H6.53N7.56，實(shí)驗(yàn)值(％)C71.18 H6.43 N7.47；IR(KBr)3220，2966，1626，1260cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)8.28(s，1H)，7.67(d，1H)，7.61(q，1H)，7.36(d，1H)，7.28(t，1H)，7.15(t，1H)，6.97(m，2H)，3.84(s，2H)，3.26，3.13(tt，4H)，1.65(b，4H)，0.819、0.713(tt，6H)；MS(m/z)471(M++1)。
同樣制備方法制得化合物I2、I5、I6、I7、I8、I9、I10。部分理化數(shù)據(jù)見表8。
表8 理化數(shù)據(jù)表 編號 NR1R2(R’)n (R”)xMp(℃) 分子式 M.W. MSI1N(n-C3H7)2H 2’，4’-二氟 142～143 C22H24F2N2O 370 371(M++1)I2N(n-C6H13)2H 2’，4’-二氟 132～134 C28H36F2N2O454 455(M++1)I5N(n-C6H13)2H 2’-Cl，4’-CH3112～114 C29H39ClN2O 466 467(M++1)I6N(n-C6H13)2H 2’-CH3，4’-Cl124～125 C29H39ClN2O 466 467(M++1)I7N(n-C3H7)2H 2’-Cl，4’-CH3171～172 C23H27ClN2O 382 383(M++1)I8N(n-C3H7)2H 2’-CH3，4’-Cl174 C23H27ClN2O 382 383(M++1)I9N[CH(CH3)2]2H 2’-Cl，4’-CH3237～238 C23H27ClN2O 382 383(M++1)I10N[CH(CH3)2]2H 2’-CH3，4’-Cl265～266 C23H27ClN2O 382 383(M++1)N，N-二-正己基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-3-吲哚乙酰胺(I2)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后加入50ml水，濾集固體，以乙酸乙酯重結(jié)晶的得I2白色固體，熔點(diǎn)132～134℃；元素分析(C28H36F2N2O)計(jì)算值(％)C74.01 H7.93 N6.17，實(shí)驗(yàn)值(％)C74.11H7.95N6.22；IR(KBr)3250，2940，1620cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)8.34(s，1H)，7.66(d，1H)，7.57(q，1H)，7.32(d，1H)，7.19(t，1H)，7.11(t，1H)，6.95(m，2H)，3.8(s，2H，)，3.27，3.13(tt，4H)，1.43-0.83(m，22H)；MS(m/z)455(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I5)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I5白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)112～114℃；元素分析(C29H39ClN2O)計(jì)算值(％)C74.57 H8.42N6.00，實(shí)驗(yàn)值(％)C74.86 H8.58 N5.89；IR(KBr)3210，2927，1619，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)7.95(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35～7.12(m，6H)，3.65(s，2H)，3.23(s，2H)，3.01(s，2H)，2.26(s，3H)，1.39～0.84(m，24H)；MS(m/z)467(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I6)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I6白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)124～125℃；元素分析(C29H39ClN2O)計(jì)算值(％)C74.57 H8.42N6.00，實(shí)驗(yàn)值(％)C74.71 H8.67 N5.70；IR(KBr)3209，2927，1618，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)8.15(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35～7.12(m，6H)，3.65(s，2H)，3.23(s，2H)，3.01(s，2H)，2.26(s，3H)，1.39～0.84(m，24H)；MS(m/z)467(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I7)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I7白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)171～172℃；元素分析(C23H27ClN2O)計(jì)算值(％)C72.14 H7.11N7.32，實(shí)驗(yàn)值(％)C72.04 H7.08 N7.23；IR(KBr)3205，2960，1614，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.12(s，1H)，7.54(d，1H)，7.33～7.12(m，6H)，3.63(s，2H)，3.23(t，2H)，3.02(t，2H)，2.25(s，3H)，1.41(m，4H)，0.82(t，3H)，0.67(t，3H)；MS(m/z)383(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I8)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I8白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)174℃；元素分析(C23H27ClN2O)計(jì)算值(％)C72.14 H7.11 N7.32，實(shí)驗(yàn)值(％)C72.10 H7.18 N7.35；IR(KBr)3236，2967，1616，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.23(s，1H)，7.79(d，1H)，7.42～7.11(m，6H)，3.76(s，2H)3.24(t，2H)，3.05(t，2H)，2.41(s，3H)，1.44(q，2H)，1.40(q，2H)，0.82(t，3H)，0.67(t，3H)；MS(m/z)383(M++1)。N，N-二-異丙基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I9)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I9白色固體，熔點(diǎn)237～238℃；IR(KBr)3237，2929，1616，1448；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.34～7.10(m，6H)，3.65(s，2H)3.77(m，1H)，3.25(m，1H)，2.25(s，3H)，1.33(d，3H)，0.83(s，3H)；MS(m/z)383(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I10)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I10白色固體，熔點(diǎn)265～266℃；IR(KBr)3224，2966，1615，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.21(s，1H)，7.77(d，1H)，7.38～7.10(m，6H)，3.96(s，2H)3.83(m，1H)，3.28(m，1H)，2.40(s，3H)，1.33(d，3H)，0.82(s，3H)；MS(m/z)383(M++1)。
I17熔點(diǎn)79～80℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.366(s，1H)，7.585(s，1H)，7.480(s，2H)，7.392(d，1H)，7.262(d，1H)，7.235～7.077(m，3H)，3.839(s，2H)，3.344(t，2H)，3.224(t，2H)，1.599～0.852(m，22H)；MS(m/z)487(M++1)。 同法制得化合物I22-I25，I28-I33，I37-I39，I41-I42，I46-I47，I49-I56，I58-I61，I64-I66，I69-I78，I82-I84，I86-I89，I92，I94-I96和I98的結(jié)晶(相應(yīng)苯肼為市售)。理化數(shù)據(jù)見表9。 表9 理化數(shù)據(jù)表編號 NR1R2(R’)n (R”)x Mp(℃)分子式 M.W. MSI17N(n-C6H13)2H 3’，4’-二氯 79～80 C28H36Cl2N2O486 487(M++1)I22N(n-C6H13)25-F 2’，4’-二氟 175～176 C28H35F3N2O 472 473(M++1)I23N(n-C3H7)25-F 2’，4’-二氟 145～146 C22H23F3N2O 388 389(M++)I24N(n-C6H13)25-F 2’-Cl，4’-CH385～86 C29H38ClFN2O 484 485(M++1)I25N(n-C3H7)25-F 2’-Cl，4’-CH3158～159 C23H26ClFN2O 400 401(M++1)I28N(n-C6H13)25-F 3’，4’-二氯 75～76C28H35FCl2N2O 504 505(M++1)I29N(n-C3H7)25-F 3’，4’-二氯 174～175 C22H23FCl2N2O 420 421(M++1)I30N(n-C6H13)25-Cl 2’，4’-二氟 70～71C28H35ClF2N2O 488 489(M++1)I31N(n-C3H7)25-Cl 2’，4’-二氟 141～142 C22H23ClF2N2O 404 405(M++1)I32N(n-C6H13)25-Cl 3’，4’-二氯 71～72C28H35Cl3N2O 520 521(M++1)I33N(n-C3H7)25-Cl 3’，4’-二氯 178～179 C22H23Cl3N2O 436 437(M++1)I37N(n-C6H13)25-Cl 2’-F，4’-CH381～82C29H38ClFN2O484 485(M++1)I38N(n-C3H7)25-Cl 2’-F，4’-CH3122～123 C23H26FCLN2O400 401(M++1)I39N(n-C3H7)25-Cl 2’-Cl，4’-CH3165～166 C23H26Cl2N2O 416 417(M++1)I41N(n-C6H13)25-Br 2’，4’-二氟 74～75C28H35BrF2N2O 532 532.9*I42N(n-C6H13)25-Br 3’，4’-二氯 110～111 C28H35BrCl2N2O 566 567I46N(n-C3H7)25-Br 2’-CH3，4’-Cl 173～174 C23H26BrClN2O 460 463*I47N(n-C6H13)27-F 2’，4’-二氟 69～70C28H35F3N2O472 473(M++)I49N(n-C3H7)27-F 3’，4’-二氯 186～187 C22H23Cl2FN2O 420 421(M++1)I50N(n-C6H13)27-F 3’，4’-二氯 108～109 C28H35Cl2FN2O 504 505(M++1)I51N(n-C6H13)27-F 2’-Cl，4’-CH368C29H38ClFN2O484 485(M++1)I52N(n-C3H7)27-F 2’-Cl，4’-CH3121～122 C23H26ClFN2O400 401(M++1)I53N(n-C6H13)27-Cl 2’，4’-二氟 85～86C28H35ClF2N2O 488 489(M++1)I54N(n-C3H7)27-Cl 2’，4’-二氟 87～88C22H23ClF2N2O 404 405(M++1)I55N(n-C3H7)27-Cl 3’，4’-二氯 184～185 C22H23Cl3N2OI56N(n-C6H13)27-Cl 3’，4’-二氯 88～89C28H35Cl3N2O 520 521(M++1)I58N(n-C3H7)27-Cl 2’-Cl，4’-CH3143～144 C23H26Cl2N2O 416 416.9I59N(n-C6H13)27-Br 2’，4’-二氟 69～70C28H35BrF2N2O 532 533(M++1)I60N(n-C6H13)27-Br 3’，4’-二氯 97～98C28H35BrCl2N2O 566 567(M++1)I61N(n-C3H7)27-Br 3’，4’-二氯 170～171 C22H23BrCl2N2O 482 483(M++1)I64N(n-C3H7)27-Br 2’-Cl，4’-CH3152 C23H26BrClN2O 460 462.9*I65N(n-C6H13)25-CH33’，4’-二氯 74C29H38Cl2N2O 500 501(M++1)I66N(n-C3H7)25-CH33’，4’-二氯 175～176 C23H26Cl2N2O 416 417(M++1)I69N(n-C6H13)25-OCH33’，4’-二氯 98～99C29H38Cl2N2O2516 517(M++1)I70N(n-C3H7)25-NO22’，4’-二氟 146～147.5 C22H23F2N3O3415 416(M++1)I71N(n-C6H13)27-C2H53’，4’-二氯 70～71 C30H40Cl2N2O 514 515(M++1)I72N(n-C3H7)27-C2H53’，4’-二氯 119～120 C24H28Cl2N2O 430 431(M++1)I73N(n-C6H13)24，7-二氟 3’，4’-二氯 90～91 C28H34Cl2F2N2O522 523(M++1)I74N(n-C3H7)24，7-二氟 3’，4’-二氯 185～186 C22H22Cl2F2N2O438 439(M++1)I75N(n-C3H7)24，7-二氯 2’，4’-二氟 89～90 C22H22Cl2F2N2O438 439(M++1)I76N(n-C6H13)24，7-二氯 2’，4’-二氟 110～111 C28H34Cl2F2N2O522 523(M++1)I77N(n-C6H13)24，7-二氯 3’，4’-二氯 120～121 C28H34Cl4N2O 554 556(M++1)I78N(n-C3H7)24，7-二氯 3’，4’-二氯 222～223 C22H22Cl4N2O 470 473*I82N(n-C6H13)24，7-二氯 2’-Cl，4’-CH3125～126 C29H37Cl3N2O 534 535(M++1)I83N(n-C3H7)24，7-二氯 2’-Cl，4’-CH3181～182 C23H25Cl3N2O 450 450.9I84N(n-C6H13)25，7-二氟 2’，4’-二氟 67～68 C28H34F4N2O490 491(M++1)I86N(n-C3H7)25，7-二氟 2’-Cl，4’-CH3107～108 C23H25ClF2N2O 418 419(M++1)I87N(n-C3H7)2H 2’-CH3，4’-F 153～155 C23H27FN2O 366 367(M++1)I88N(n-C3H7)25-F 2’-F，4’-CH3148～149 C23H26F2N2O384 385(M++1)I89N(n-C3H7)27-F 2’-CH3，4’-F 147～148 C23H26F2N2O384 385(M++1)I92N(n-C3H7)27-Cl 2’-CH3，4’-F 141～143 C23H26ClFN2O400 401(M++1)I94N(n-C3H7)25-Br 2’-CH3，4’-F 132～133 C23H26BrFN2O444 445(M++1)I95N(n-C3H7)27-Br 2’-CH3，4’-F 130～131 C23H26BrFN2O444 445(M++1)I96N(n-C3H7)25，7-二氟 2’-CH3，4’-F 188～190 C23H25F3N2O402 403(M++1)I98N(n-C3H7)24，7-二氯 2’-CH3，4’-F 190～191 C23H25Cl2FN2O 434 435(M++1)*MS值系同位素值和M++1峰N，N-二-正己基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I22)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I22白色固體，熔點(diǎn)175～176℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.213(s，1H)，7.346(d，1H)，7.315(d，1H)，7.169(d，1H)，7.020(t，1H)，6.799(m，1H)，6.664(m，1H)，3.721(s，2H)，3.457(t，2H)，3.355(t，2H)，1.709～0.920(m，10H)；MS(m/z)473(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I28)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I28白色固體，熔點(diǎn)75～76℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.063(s，1H)，7.381(m，3H)，7.222(d，1H)，6.928(t，1H)，6.872(d，1H)，3.728(s，2H)，3.428(t，2H)，3.330(t，2H)，1.622～0.868(m，22H)；MS(m/z)505(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I29)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I29白色固體，熔點(diǎn)174～175℃；元素分析(C22H23Cl2FN2O)計(jì)算值(％)C62.71 H5.50 N6.65，實(shí)驗(yàn)值(％)C62.52 H5.26 N6.40；1HNMR(CDCl3，600MHz)9.213(s，1H)，7.341(d，1H)，7.308(d，1H)，7.160(q，1H)，6.875(q，1H)，6.648(t，1H)，3.721(s，2H，)，3.745，3.343(tt，4H)，1.685(m，4H)，0.984，0.933(tt，6H)；MS(m/z)421(M+1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氯-3-吲哚乙酰胺(I32)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I32白色固體，熔點(diǎn)71～72℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.242(s，1H)，7.339(d，3H)，7.186(d，1H)，6.885(d，1H)，6.800(d，1H)，3.717(s，2H)，3.470(t，2H)，3.347(t，2H)，1.644～0.882(m，22H)；MS(m/z)521(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氟-3-吲哚乙酰胺(I49)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I49白色固體，熔點(diǎn)186～187℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.897(s，1H)，7.545(d，m)，7.423(d，2H)，7.279(d，1H)，6.965(m，1H)，6.772(m，1H)，3.792(s，2H)，3.382(t，2H)，3.288(t，2H)，1.640～0.879(m，10H)；MS(m/z)421(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氟-3-吲哚乙酰胺(I50)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I50白色固體，熔點(diǎn)108～109℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.646(s，1H)，7.584(s，1H)，7.483(d，1H)，7.379(d，1H)，7.335(t，1H)，7.260(m，1H)，6.989(m，1H)，3.859(s，2H)，3.345(t，2H)，3.210(t，2H)，1.874～0.850(m，22H)；MS(m/z)505(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氯-3-吲哚乙酰胺(I56)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I56白色固體，熔點(diǎn)88～89℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.389(s，1H)，7.646(d，1H)，7.531(d，1H)，7.444(m，1H)，7.258(t，1H)，7.184(m，1H)，7.062(m，1H)，3.836(s，2H)，3.331(t，2H)，3.194(t，2H)，1.479～0.837(m，22H)；MS(m/z)521(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-溴-3-吲哚乙酰胺(I60)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I60白色固體，熔點(diǎn)97～98℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.346(s，1H)，7.644(d，1H)，7.574(m，1H)，7.439(m，1H)，7.334(t，1H)，7.254(m，1H)， 6.996(m，1H)，3.818(s，2H)，3.329(t，2H)，3.192(t，2H)，1.480～0.836(m，22H)；MS(m/z)567(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-溴-3-吲哚乙酰胺(I61)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I61白色固體，熔點(diǎn)170～171℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.330(s，1H)，7.646(s，1H)，7.557(t，1H)，7.445(m，1H)，7.341(d，1H)，7.255(m，1H)， 6.994(s，1H)，3.869(s，2H)，3.312(d，2H)，3.193(s，2H)，1.875～0.796(m，22H)；MS(m/z)483(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲基-3-吲哚乙酰胺(I65)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I65白色固體，熔點(diǎn)74℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.146(s，1H)，7.586(d，1H)，7.494(d，1H)，7.395(d，1H)，7.262(t，1H)，7.181(m，1H)，6.997(m，1H)，3.837(s，2H)，3.349(t，2H)，3.213(t，2H)，1.502～0.857(m，20H)；MS(m/z)501(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲基-3-吲哚乙酰胺(I66)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I66白色固體，熔點(diǎn)175～176℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.274(s，1H)，7.564(d，1H)，7.470(m，1H)，7.370(d，1H)，7.268(t，1H)，7.132(d，1H)，6.964(m，1H)，3.832(s，2H)，3.361(t，2H)，3.253(t，2H)，1.606～0.813(m，10H)；MS(m/z)417(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲氧基-3-吲哚乙酰胺(I69)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I69白色固體，熔點(diǎn)98～99℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.243(s，1H)，7.559(s，1H)，7.479(d，1H)，7.362(m，1H)，7.141(t，1H)，7.054(m，1H)6.807(m，1H)，3.815(s，2H)，3.347(t，2H)，3.192(t，2H)，1.650～0.851(m，22H)；MS(m/z)517(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-硝基-3-吲哚乙酰胺(I70)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后，加入50ml水，濾集固體，以乙酸乙酯重結(jié)晶得I70橙色固體，熔點(diǎn)146～147.5℃；元素分析(C22H23F2N3O3)計(jì)算值(％)C63.61 H5.54 N10.12，實(shí)驗(yàn)值(％)C63.43H5.26 N10.02；IR(KBr)3250，2950，1630，1260cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)9.34(s，1H)，8.42(d，1H)，7.7(q，1H)，7.24(m，1H)，7.07(d，1H)，6.85(m，2H)，3.77(s，2H，)，3.6(tt，4H)，1.627(m，4H)，0.92(t，6H)；MS(m/z)416(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-乙基-3-吲哚乙酰胺(I71)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I71白色固體，熔點(diǎn)70～71℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.126(s，1H)，7.622(d，1H)，7.508(d，1H)，7.494(d，1H)，7.259(m，2H)，7.081(m，1H)，3.855(s，2H)，3.327(t，2H)，3.213(t，2H)，1.874～0.834(m，10H)；MS(m/z)515(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-乙基-3-吲哚乙酰胺(I72)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I72白色固體，熔點(diǎn)119～120℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.519(s，1H)，7.563(d，1H)，7.438(d，1H)，7.378(d，1H)，7.268(s，1H)，7.040(m，1H)，6.930(d，1H)，3.830(s，2H)，3.375(t，2H)，3.293(t，2H)，1.633～0.843(m，10H)；MS(m/z)431(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-4，7-二氟-3-吲哚乙酰胺(I73)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I73白色固體，熔點(diǎn)90～91℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.944(s，1H)，7.512(s，1H)，7.435(d，1H)，7.327(m，1H)，7.316(t，1H)，7.269(m，1H)，3.737(s，2H)，3.400(t，2H)，3.279(t，2H)，1.803～0.863(m，22H)；MS(m/z)523(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-4，7-二氟-3-吲哚乙酰胺(I74)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I74白色固體，熔點(diǎn)185～186℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.479(s，1H)，7.425(s，1H)，7.341(d，1H)，7.255(m，1H)，6.884(t，1H)，6.482(m，1H)，3.697(s，2H)，3.439(t，2H)，3.339(t，2H)，1.693～0.837(m，10H)；MS(m/z)439(M++1)。
取3-(3，4-二氯)苯酰基-丙酸2.5g(0.01mol)和三乙胺3g(0.03mol)溶在25ml的四氫呋喃中，冷卻至-40℃。攪拌下滴入氯甲酸乙酯1.1g(0.01mol)，溶液在-20℃下繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)，然后加入二正丙胺1g(0.01mol)，在室溫下繼續(xù)攪拌一小時(shí)。所得懸濁液用硅膠柱進(jìn)行層析分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，收集洗脫液，減壓蒸干，得到酰胺。酰胺中加入苯肼2.2g(0.02mol)，與15克無水氯化鋅粉末混合，加40ml乙醇回流一小時(shí)。冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I16白色固體。
I16的熔點(diǎn)185～186℃；元素分析(C22H23ClN2O)計(jì)算值(％)C65.68H5.76 N6.96，實(shí)驗(yàn)值(％)C65.59 H5.75 N6.86；IR(KBr)3268，2962，1625，1457cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49～7.01(m，6H)，3.83(s，2H) 3.36(t，2H)，3.26(t，2H)，1.60(m，4H)，0.88(m，6H)；MS(m/z)403(M+1)。
同法制得I20、I21的結(jié)晶(相應(yīng)苯肼為市售)。部分理化數(shù)據(jù)見表10。
表10 理化數(shù)據(jù)表 NR1R2R3、R4、R5R’ Mp 分子式 M.W. MS編號 或R6℃I16N(n-C3H7)2H 3’，4’-二氯 185～186 C22H24Cl2N2O 402403(M++1)I20N(n-C3H7)25-Br3’，4’-二氯 115～116 C22H23BrCl2N2O480483*I21N(n-C3H7)25-Br2’，4’-二氟 132～133 C22H23BrF2N2O 448449(M++1)*MS值系同位素值和M++1峰N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-溴-3-吲哚乙酰胺(I20)的制備按實(shí)施例3所述相同方法進(jìn)行。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得I20白色固體，熔點(diǎn)115～116℃；元素分析(C22H23BrCl2N2O)計(jì)算值(％)C65.68 H5.76N6.96，實(shí)驗(yàn)值(％)C65.59 H5.75 N6.86；IR(KBr)3268，2929，1625，1457；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)9.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.23～6.67(m，6H)，3.72(s，2H)3.46(t，2H)，3.35(t，2H)，1.72(m，4H)，0.96(m，6H)；MS(m/z)483(Br同位素M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-溴-3-吲哚乙酰胺(I21)的制備按實(shí)施例3所述相同方法進(jìn)行。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得I21白色固體，熔點(diǎn)132～133℃；元素分析(C22H23BrFl2N2O)計(jì)算值(％)C58.81 H5.16N6.23，實(shí)驗(yàn)值(％)C59.20 H5.15 N5.98；IR(KBr)3253，2964，1625，1450；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)9.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.23～6.67(m，6H)，3.72(s，2H)3.46(t，2H)，3.35(t，2H)，1.72(m，4H)，0.96(m，6H)；MS(m/z)449(Br同位素M++1)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽， 其中m為0，1，2，3；R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基，R1、R2可與氮原子組成4-6員飽和環(huán)，或R1、R2可與氮原子組成4-6員不飽和環(huán)；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；n為0、1、2、3或4；R’可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；B環(huán)可以是6-14個(gè)碳原子的芳環(huán)或含有自1-3個(gè)雜原子如氮、氧或硫的5員或6員環(huán)；芳香環(huán)還可被多個(gè)取代基取代，其中x為0、1、2、3、4或5，R”可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；條件是當(dāng)A環(huán)上n＝2、3或4時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，B環(huán)上x＝0、1、2、3、4或5；當(dāng)B環(huán)上x＝2、3、4或5時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，n＝0、1、2、3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中m＝0或1，R’是氫或是不為氫的1個(gè)取代基，這個(gè)不為氫的取代基可以是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；這時(shí)x＝2，3，4或5，R”是2個(gè)以上不為氫的取代基；B環(huán)、m、R”、R1和R2如權(quán)利要求1所述。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中，n＝0，即R’為氫；B環(huán)為苯環(huán)、x＝2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R”是2’，4’-二氟，R1和R2分別是nC3H7-。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝1，R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；B環(huán)為苯環(huán)、x＝2，其中R”分別是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R’是5-Br，R”是3’，4’-二氯，R1和R2分別是nC3H7-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝2，R’是2個(gè)不為氫的取代基，這2個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；這時(shí)x可以是0，1，2，3，4或5；B環(huán)、m、R”、R1和R2如權(quán)利要求1所述。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝2，R’是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；B環(huán)為苯環(huán)，這時(shí)x為2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R’是5，7-二氟，R”是2’，4’-二氟，R1和R2分別是nC6H13-。
10.藥物的組合物，其含有至少一個(gè)權(quán)利要求1-9任一要求的式I的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其藥用鹽和可藥用賦形劑或載體。
全文摘要
式I所述化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽,其中R
文檔編號C07D209/18GK1380287SQ0111680
公開日2002年11月20日 申請日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月17日
發(fā)明者姚霞君, 周勇, 楊洪菊, 殷明昭, 晏忠, 龔正華, 羅質(zhì)璞, 惲榴紅, 李云峰 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所