專利名稱：制備鏻鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備3,7,11-三甲基十二碳-2,4,6,10-四烯-1-基鏻鹽的方法。
用于合成類胡蘿卜素的C15鏻鹽通常從乙烯基甲醇通過與三苯膦和強(qiáng)酸(如HCl或硫酸)在質(zhì)子溶劑中反應(yīng)而制備(參見，例如，J.Chem.Soc.,1965,2019-2026)。與用于合成維生素A和β-胡蘿卜素的前體乙烯基-β-紫羅蘭醇不同，在這些標(biāo)準(zhǔn)條件下，只能以很低的產(chǎn)率和很差的E/Z選擇性將制備番茄紅素的前體乙烯基假紫羅蘭醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C15鏻鹽。
EP-A-0382067描述了一種方法，其中低級烷酸的C15鏻鹽作為一種中間體來制備，因?yàn)樗龅膹?qiáng)酸鹽在后面制備番茄紅素(副產(chǎn)物)時(shí)常常以低產(chǎn)率給出差的E/Z選擇性。在加工過程中，烷酸的鹽必須在最終的Wittig烯化之前通過離子交換變回為氯化物。為了達(dá)到番茄紅素的高E/Z比，還需要通過結(jié)晶化除去(Z)-鏻鹽成分。
DE-A-2729974公開了在乙酸中制備強(qiáng)酸的多烯基三芳基鏻鹽水溶液的方法(見實(shí)施例3)，但在實(shí)施例中未提到3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻鹽。
EP-A-0895997描述了通過3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇與三芳基膦和磺酸在溶劑中反應(yīng)制備C15鏻鹽的方法。但是，用此方法所達(dá)到的C15鏻鹽的E/Z選擇性仍然不能令人滿意。
本發(fā)明的目的是提供制備C15鏻鹽的方法，其中所得到的3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻鹽具有很高的E含量，并且例如在進(jìn)一步反應(yīng)中產(chǎn)生番茄紅素時(shí)，有很高的E/Z選擇性。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的可以通過制備通式Ⅰ的鏻鹽的方法來達(dá)到， 其中取代基相互獨(dú)立地具有如下意義R芳基；X選自氫鹵酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，該方法通過使通式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇與三芳基膦和選自氫鹵酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)來進(jìn)行， 其中為兩步法a)先在-20至40℃，優(yōu)選-10℃至20℃，特別優(yōu)選0至15℃的溫度范圍制備式Ⅲ的叔鏻鹽， 其中基團(tuán)R和X具有上述意義，以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻鹽在40至100℃，優(yōu)選40至70℃，特別優(yōu)選42至60℃的溫度范圍重排為式Ⅰ的伯鏻鹽。
式Ⅱ的醇(3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇)也稱為乙烯基-Ψ-紫羅蘭醇或乙烯基假紫羅蘭醇，并且公開在，例如J.Chem.Soc.1965,2023或EP 382067。它可以通過已知方法從假紫羅蘭酮獲得。
在式Ⅰ和Ⅲ中R定義的芳基包括在膦和鏻鹽中經(jīng)常出現(xiàn)的那些芳基，如苯基、甲苯基、萘基，它們?nèi)芜x被取代；優(yōu)選苯基。
與X有關(guān)的氫鹵酸具體地指氫氯酸和氫溴酸。
術(shù)語磺酸指選自n=1至4的CnH2n+1-SO3H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H和CF3-SO3H的芳基-和烷基磺酸。優(yōu)選的磺酸是甲磺酸、乙磺酸和對甲苯磺酸。
術(shù)語C1-C6-烷酸指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈羧酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸和異戊酸。優(yōu)選的羧酸是甲酸、乙酸和丙酸。
本發(fā)明方法的具體方案包括在步驟a)中使用磺酸，優(yōu)選使用選自n=1至4的CnH2n+1-SO3H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H或CF3-SO3H的磺酸，特別優(yōu)選甲磺酸或乙磺酸，在C1-C6-烷酸，優(yōu)選乙酸或丙酸，特別優(yōu)選乙酸作為溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
這通常必須將磺酸加入溶劑中并加入醇類。
為了在此過程中達(dá)到高E/Z選擇性，特別有利的是用乙酸作溶劑并使用等摩爾量的上述磺酸。
在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候也可以將惰性有機(jī)溶劑加入反應(yīng)混合物中。優(yōu)選的惰性有機(jī)溶劑是氯代烴或芳香烴、醚類、醇類和酯類，例如己烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯。
第一步a)-叔鏻鹽的合成，根據(jù)反應(yīng)溫度，進(jìn)行2至120分鐘，優(yōu)選進(jìn)行10至90分鐘，特別優(yōu)選進(jìn)行15至60分鐘。
步驟b)中叔鏻鹽重排為伯鏻鹽，根據(jù)溫度，進(jìn)行5至35小時(shí)，優(yōu)選10至30小時(shí)，特別優(yōu)選15至25小時(shí)。
用本發(fā)明的方法可以將式Ⅱ的乙烯基假紫羅蘭醇用，例如甲磺酸在冰醋酸中以95％的產(chǎn)率和大于4∶1的E/Z選擇性轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鏻鹽。在此，Z指所有存在的Z異構(gòu)體(2Z,6E)+(2E,6Z)+(2Z,6Z)。
由此所得的鹽適于立即與2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛進(jìn)行Wittig反應(yīng)來制備番茄紅素，可以省卻附加步驟，如復(fù)分解或通過附加結(jié)晶而富集E成分。
本發(fā)明通過叔3-鏻鹽對制備方法新改進(jìn)的優(yōu)點(diǎn)是達(dá)到高得多的E/Z比例。當(dāng)反應(yīng)在60至80℃時(shí)-如EP-A-0895997公開的-在乙酸/甲磺酸/三苯膦體系中，E/Z選擇性達(dá)到3.6至3.7∶1，通過新方法的E/Z選擇性大于4∶1，優(yōu)選4至5∶1，特別優(yōu)選4.1至4.4∶1。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點(diǎn)是其產(chǎn)率明顯更高，比在較高溫度下進(jìn)行的可比擬的一步法高5至10％。同時(shí)也更少形成副產(chǎn)物(尤其是羥基和乙酰氧基加合物的形成)。
這些加合物在開始已經(jīng)提到過的Wittig反應(yīng)中與所需的產(chǎn)物(式Ⅰ的3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻鹽)一樣反應(yīng)，給出相應(yīng)的番茄紅素類似物，很難從番茄紅素最終產(chǎn)物中除去。
下列實(shí)施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明的方法。
HPLC分析顯示如下結(jié)果在乙酸溶液中的E/Z比是4.3∶1；產(chǎn)率95％。
在10℃將三苯膦(58g,217mmol)、乙酸(280g)和85％磷酸(19.6g,170mmol)混合物加入1L反應(yīng)器中。攪拌下，1小時(shí)內(nèi)滴加乙烯基假紫羅蘭醇(37.4g,170mmol)。攪拌30分鐘后。混合物在45℃加熱20小時(shí)。
HPLC分析顯示如下結(jié)果在乙酸溶液中的E/Z比是4.2∶1；產(chǎn)率95％。
HPLC分析顯示如下結(jié)果在乙酸溶液中的E/Z比是4.1∶1；產(chǎn)率95％。
權(quán)利要求
1．一種制備通式Ⅰ鏻鹽的方法 其中取代基相互獨(dú)立地具有如下意義R芳基；X選自氫鹵酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子，該方法通過式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇與三芳基膦和選自氫鹵酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)來進(jìn)行， 其中為兩步法a)先在-20至40℃的溫度范圍制備式Ⅲ的叔鏻鹽， 其中基團(tuán)R和X具有上述意義，以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻鹽在40至100℃的溫度范圍重排為式Ⅰ的伯鏻鹽。
2．如權(quán)利要求1的方法，其中式Ⅲ的叔鏻鹽在方法步驟a)中，在0至15℃的溫度范圍制備。
3．如權(quán)利要求1或2的方法，其中在方法步驟b)中式Ⅲ叔鏻鹽的重排，在40至60℃的溫度范圍進(jìn)行。
4．如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中方法步驟a)中的反應(yīng)使用磺酸，在C1-C6-烷酸存在下進(jìn)行。
5．如權(quán)利要求4的方法，其中反應(yīng)使用選自n=1至4的CnH2n+1-SO3H2Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H或CF3-SO3H的磺酸，在乙酸或丙酸存在下進(jìn)行。
6．如權(quán)利要求4或5的方法，其中反應(yīng)使用甲磺酸或乙磺酸在乙酸存在下進(jìn)行。
7．如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)制備通式Ⅰ鏻鹽的方法，其E/Z選擇性大于4∶1。
全文摘要
一種制備通式Ⅰ鏻鹽的方法,其中取代基相互獨(dú)立地具有如下意義:R芳基,X選自氫鹵酸、硫酸、磺酸、磷酸和C
文檔編號C07F9/54GK1319600SQ0111625
公開日2001年10月31日 申請日期2001年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月2日
發(fā)明者C·維格納, M·約翰 申請人:Basf公司