制造苯并喹啉化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制造囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(VMAT2)的苯并喹啉抑制劑及其中間體的新方法。本發(fā)明涉及制備式(I)的苯并喹啉化合物，包括四苯喹嗪和氘化四苯喹嗪類似物如d6?四苯喹嗪的新方法。四苯喹嗪是一種囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(VMAT2)抑制劑，并且通常被處方用于治療亨廷頓氏舞蹈病。d6?四苯喹嗪是四苯喹嗪的氘化類似物，其與未氘化的藥物相比具有改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且目前正在進(jìn)行臨床開發(fā)。
【專利說明】制造苯并喹啉化合物的方法
[0001 ]本申請要求2013年12月3日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/911，214的優(yōu)先權(quán)利益，所 述臨時(shí)申請的公開內(nèi)容通過參考并入本文，如同整體寫入本文一樣。
[0002] 本文中公開了制造苯并喹啉化合物及其中間體的方法。
[0003] 四苯喹嗪(Nitoman，丁苯那嗪，Ro 1-9569)、即 1，3,4,6,7，1 lb-六氫-9，10-二甲氧 基-3-( 2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉，是一種囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (VMAT2)抑制劑。四苯喹 嗪通常被處方用于治療亨廷頓氏舞蹈病（Savani等，Neurology 2007,68(10)，797;以及 Kenney等，Expert Review of Neurotherapeutics 2006,6(1),7-17)〇
[0005] d6_四苯喹嗪是四苯喹嗪的氘化類似物，其與未氘化的藥物相比具有改進(jìn)的藥物 動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且目前正在進(jìn)行臨床開發(fā)。US 8,524,733。
[0007] 氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)
[0008] 四苯喹嗪是VMAT2的抑制劑。四苯喹嗪的碳-氫鍵含有氫的同位素即咕或氕（約 99.9844% )、2H或氘（約0.0156% )和3H或氚(在每1018個(gè)氕原子約0.5至67個(gè)氚原子的范圍 內(nèi)）的天然存在的分布。氘摻入水平的提高可以產(chǎn)生可檢測的氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(DKIE)， 其與具有天然存在的氘水平的四苯喹嗪相比可以影響四苯喹嗪的藥物動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)和/ 或毒理學(xué)情況。
[0009]在我們實(shí)驗(yàn)室中做出的發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上并且考慮到文獻(xiàn)，在人類中四苯喹嗪在異丁 基和甲氧基基團(tuán)處被代謝。目前的方法在某些或所有這些位點(diǎn)處降低代謝。限制這些代謝 產(chǎn)物的產(chǎn)生具有降低這類藥物給藥的危險(xiǎn)性的潛力，并且甚至可能允許提高劑量和/或提 高效能。所有這些轉(zhuǎn)化可以通過多態(tài)性表達(dá)的酶來進(jìn)行，加劇了患者間變化性。此外，某些 障礙在對象晝夜不停地或長期服藥時(shí)得到最好的治療。出于所有上述原因，具有更長半衰 期的藥物可能產(chǎn)生更大效能并節(jié)約成本。各種不同的氘化模式可用于(a)減少或消除不想 要的代謝產(chǎn)物，（b)增加母體藥物的半衰期，（c)減少獲得預(yù)期效果所需的藥劑數(shù)目，（d)減 少獲得預(yù)期效果所需的藥劑的量，（e)如果形成的話，增加活性代謝產(chǎn)物的形成，（f)減少特 定組織中有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，和/或(g)產(chǎn)生更有效的藥物和/或?qū)τ谶^多給藥來說更安 全的藥物，不論所述過多給藥是否是有意的。氘化方法已展示出減緩四苯喹嗪的代謝和減 弱患者間變化性的能力。
[0010] 本文中公開了制造苯并喹啉化合物、包括四苯喹嗪和氘化的四苯喹嗪類似物例如 d6_四苯喹嗪的新方法。
[0011] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，本文公開了一種制備式IV的化合物或其鹽的方法：
[0013] 所述方法包括：
[0014] 將式II的化合物或其鹽與式III的化合物在堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)的步驟：
[0016]其中：
[0017]辦-如和―獨(dú)立地選自氫和氘;并且
[0018] Yi選自乙醜氧基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、雜烷氧基和芳氧基， 其任一者可以任選被取代。
[0019] 在某些實(shí)施方式中，Yi是乙酰氧基。
[0020] 在某些實(shí)施方式中，心是&乂*烷氧基。
[0021] 在某些實(shí)施方式中，Yi是乙氧基。
[0022]在某些實(shí)施方式中，h選自氟、氯和溴。
[0023] 在某些實(shí)施方式中，所述堿選自堿金屬醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿 金屬碳酸鹽和三烷基胺。
[0024] 在某些實(shí)施方式中，所述堿是堿金屬醇鹽。
[0025] 在某些實(shí)施方式中，所述堿是叔丁醇鈉。
[0026]在某些實(shí)施方式中，h是乙氧基。
[0027]在某些實(shí)施方式中，本文公開了一種制備式VI的化合物的方法：
[0029] 所述方法包括：
[0030] 將式IV的化合物或其鹽與式V的化合物在溶劑中并在堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)的 步驟：
[0032]其中：
[0033] RrRu和Ris獨(dú)立地選自氫和氘;并且
[0034]心選自鹵素、烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、鹵代磺酸鹽、全鹵代烷基磺酸鹽、芳基磺酸 鹽、烷基芳基橫酸鹽、^烷基氧鐵、烷基憐酸鹽和烷基碳酸鹽，其任一者可以任選被取代。 [0035]在某些實(shí)施方式中，Y 2是碘或甲基硫酸鹽。
[0036] 在某些實(shí)施方式中，Y2是碘。
[0037] 在某些實(shí)施方式中，所述堿選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬醇鹽、堿 金屬氫氧化物、堿金屬氫化物和三烷基胺。
[0038] 在某些實(shí)施方式中，所述堿是堿金屬碳酸鹽。
[0039] 在某些實(shí)施方式中，所述堿是碳酸鉀。
[0040] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑選自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、2-甲基四氫呋喃和 四氫呋喃。
[0041 ]在某些實(shí)施方式中，所述溶劑是丙酮。
[0042] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑的體積在所述式IV的化合物的質(zhì)量的約5至約15倍 之間。
[0043] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑的體積在所述式IV的化合物的質(zhì)量的約6至約10倍 之間。
[0044] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑的體積為所述式IV的化合物的質(zhì)量的約8倍。
[0045] 在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下進(jìn)行。
[0046] 在某些實(shí)施方式中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基碘化銨和18- 冠_6〇
[0047] 在某些實(shí)施方式中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨。
[0048] 在某些實(shí)施方式中，本文公開了一種制備式VII的化合物的固體鹽的方法：
[0050]所述方法包括：
[0051]將式VI的化合物與脫水劑在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的第一步驟：
[0053]向所述反應(yīng)混合物添加淬滅溶劑和抗溶劑的第二步驟;以及 [0054]從所述反應(yīng)混合物分離所述式VII的化合物的鹽的第三步驟；
[0055]其中：
[0056] RrRu和R15獨(dú)立地選自氫和氘。
[0057]在某些實(shí)施方式中，所述式I的化合物的鹽是鹽酸鹽。
[0058]在某些實(shí)施方式中，所述脫水劑選自三氯氧磷、五氯化磷和亞硫酰氯。
[0059]在某些實(shí)施方式中，所述三氯氧磷的量在相對于所述式VI的化合物約0.5至約4摩 爾當(dāng)量之間。
[0060] 在某些實(shí)施方式中，所述三氯氧磷的量在相對于所述式VI的化合物約1.6至約2.0 摩爾當(dāng)量之間。
[0061] 在某些實(shí)施方式中，所述三氯氧磷的量為相對于所述式VI的化合物約1.8摩爾當(dāng) 量。
[0062]在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)溶劑選自甲基叔丁基醚、甲苯和乙腈。
[0063]在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)溶劑是乙腈。
[0064]在某些實(shí)施方式中，所述乙腈的體積在所述式VI的化合物的質(zhì)量的約1至約4倍之 間。
[0065] 在某些實(shí)施方式中，所述乙腈的體積在所述式VI的化合物的質(zhì)量的約1.5至約2.5 倍之間。
[0066] 在某些實(shí)施方式中，所述乙腈的體積為所述式VI的化合物的質(zhì)量的約2倍。
[0067] 在某些實(shí)施方式中，所述淬滅溶劑是選自水、醇和質(zhì)子酸的非質(zhì)子溶劑。
[0068]在某些實(shí)施方式中，所述淬滅溶劑選自乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-甲基丙 醇、叔丁醇和1-戊醇。
[0069] 在某些實(shí)施方式中，所述淬滅溶劑是1-丁醇。
[0070] 在某些實(shí)施方式中，所述1-丁醇的量在相對于所述式VI的化合物約2至約8摩爾當(dāng) 量之間。
[0071] 在某些實(shí)施方式中，所述1-丁醇的量在相對于所述式VI的化合物約2.4至約6摩爾 當(dāng)量之間。
[0072] 在某些實(shí)施方式中，所述1-丁醇的量在相對于所述式VI的化合物約3.4至約4.2摩 爾當(dāng)量之間。
[0073] 在某些實(shí)施方式中，所述1-丁醇的量為相對于所述式VI的化合物約3.8摩爾當(dāng)量。
[0074] 在某些實(shí)施方式中，所述淬滅溶劑選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、 甲酸、乙酸和三氟乙酸。
[0075]在某些實(shí)施方式中，所述抗溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2-甲 基四氫呋喃、二乙醚、甲苯、己烷、庚烷和環(huán)己烷。
[0076] 在某些實(shí)施方式中，所述抗溶劑是甲基叔丁基醚。
[0077] 在某些實(shí)施方式中，所述甲基叔丁基醚的體積在所述式VI的化合物的質(zhì)量的約1 至約10倍之間。
[0078] 在某些實(shí)施方式中，所述甲基叔丁基醚的體積在所述式VI的化合物的質(zhì)量的約3 至約5倍之間。
[0079] 在某些實(shí)施方式中，所述甲基叔丁基醚的體積為所述式VI的化合物的質(zhì)量的約4 倍。
[0080] 在某些實(shí)施方式中，所述第一反應(yīng)步驟在回流下進(jìn)行。
[0081] 在某些實(shí)施方式中，所述第一反應(yīng)步驟保持在約0°C至約100°C之間的溫度下。 [0082]在某些實(shí)施方式中，所述第一反應(yīng)步驟保持在約75°C至約95°C之間的溫度下。 [0083]在某些實(shí)施方式中，所述第一反應(yīng)步驟保持在約80°C至約85°C之間的溫度下。 [0084]在某些實(shí)施方式中，所述第一反應(yīng)步驟在約80°C至約85°C之間的溫度下保持約2 小時(shí)。
[0085]在某些實(shí)施方式中，在將所述第一反應(yīng)步驟加熱到約80°C至約85°C之間后，將所 述反應(yīng)混合物冷卻到約25 °C至約35 °C之間的溫度。
[0086] 在某些實(shí)施方式中，所述第二反應(yīng)步驟在約0°C至約100°C之間進(jìn)行。
[0087] 在某些實(shí)施方式中，所述第二反應(yīng)步驟在約10°C至約50°C之間進(jìn)行。
[0088] 在某些實(shí)施方式中，所述第二反應(yīng)步驟在約25°C至約35°C之間進(jìn)行。
[0089] 在某些實(shí)施方式中，在添加所述淬滅溶劑和所述抗溶劑后，將所述反應(yīng)混合物在 約25 °C至約35 °C之間的溫度下保持約12小時(shí)。
[0090] 在某些實(shí)施方式中，所述式VII的化合物的鹽通過過濾來分離。
[0091]在某些實(shí)施方式中，本文公開了一種純化式VII的化合物的鹽酸鹽的方法：
[0093]所述方法包括：
[0094] 將所述式VII的化合物與一種或多種溶劑混合的第一步驟;以及
[0095] 從所述混合物過濾所述式VII的化合物的鹽的第二步驟；
[0096] 其中：
[0097] RrRu和R15獨(dú)立地選自氫和氘。
[0098]在某些實(shí)施方式中，所述溶劑選自乙醇、1-丙醇、異丙醇、2-甲基丙醇、叔丁醇、1-丁醇、1-戊醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺 酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸。
[0099]在某些實(shí)施方式中，所述溶劑是乙醇與甲基叔丁基醚的混合物。
[0100] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑是10%乙醇與90%甲基叔丁基醚的混合物。
[0101] 在某些實(shí)施方式中，所述第一混合步驟在約0°C至約60°C之間進(jìn)行。
[0102] 在某些實(shí)施方式中，所述第一混合步驟在約20°C至約40°C之間進(jìn)行。
[0103]在某些實(shí)施方式中，所述第一混合步驟在約28°C至約32°C之間進(jìn)行。
[0104]在某些實(shí)施方式中，本文公開了一種制備式IX的化合物的方法：
[0106] 所述方法包括：
[0107] 將式VII的化合物或其鹽與式VIII的化合物在一種或多種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的步 驟：
[0109] 其中：
[0110] R1-R27獨(dú)立地選自氫和氘;并且
[0111] X選自鹵素、烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、鹵代磺酸鹽、全鹵代烷基磺酸鹽、芳基磺酸 鹽、烷基芳基橫酸鹽、^烷基氧鐵、烷基憐酸鹽和烷基碳酸鹽，其任一者可以任選被取代。
[0112] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑選自水、甲醇和乙醇。
[0113] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑是甲醇與水的混合物。
[0114] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醇與水的混合物在約5份甲醇比1份水至約1份甲醇比1 份水之間。
[0115] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醇與水的混合物在約4份甲醇比1份水至約2份甲醇比1 份水之間。
[0116] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醇與水的混合物為約3份甲醇比1份水。
[0117] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醇與水的混合物的體積在所述式VII的化合物的質(zhì)量 的約2至約10倍之間。
[0118] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醇與水的混合物的體積在所述式VII的化合物的質(zhì)量 的約4至約8倍之間。
[0119] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醇與水的混合物的體積為所述式VII的化合物的質(zhì)量 的約6倍。
[0120] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑是乙醇與水的混合物。
[0121] 在某些實(shí)施方式中，所述乙醇與水的混合物在約5份乙醇比1份水至約1份乙醇比1 份水之間。
[0122] 在某些實(shí)施方式中，所述乙醇與水的混合物在約4份乙醇比1份水至約2份乙醇比1 份水之間。
[0123] 在某些實(shí)施方式中，所述乙醇與水的混合物為約3份乙醇比1份水。
[0124] 在某些實(shí)施方式中，所述乙醇與水的混合物的體積在所述式VII的化合物的質(zhì)量 的約2至約10倍之間。
[0125] 在某些實(shí)施方式中，所述乙醇與水的混合物的體積在所述式VII的化合物的質(zhì)量 的約4至約8倍之間。
[0126] 在某些實(shí)施方式中，所述乙醇與水的混合物的體積為所述式VII的化合物的質(zhì)量 的約6倍。
[0127] 在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟保持在約0°C至約100°C之間的溫度下。
[0128] 在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟保持在約25°C至約70°C之間的溫度下。
[0129] 在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟保持在約40°C至約60°C之間的溫度下。
[0130]在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟保持在約45°C至約50°C之間的溫度下。
[0131] 在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟進(jìn)行約1至約96小時(shí)。
[0132] 在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟進(jìn)行約24至約72小時(shí)。
[0133] 在某些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)步驟進(jìn)行約48小時(shí)。
[0134] 在某些實(shí)施方式中，所述式VII的化合物是鹽酸鹽，并且在所述反應(yīng)步驟期間添加 堿。
[0135] 在某些實(shí)施方式中，所述堿選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬醇鹽、堿 金屬氫氧化物、堿金屬氫化物和三烷基胺。
[0136] 在某些實(shí)施方式中，所述堿是堿金屬碳酸鹽。
[0137] 在某些實(shí)施方式中，所述堿是碳酸鉀。
[0138] 在某些實(shí)施方式中，本文公開了一種制備式XI的化合物的方法：
[0140]所述方法包括：
[0141]將式X的化合物或其鹽與堿在一種或多種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的第一步驟：
[0143] 通過添加酸來調(diào)整所述反應(yīng)混合物的pH的第二步驟；
[0144] 向所述反應(yīng)混合物添加二甲胺或其鹽和甲醛等同物的第三步驟；
[0145] 通過添加酸來降低所述反應(yīng)混合物的pH的第四步驟；
[0146] 通過添加堿來提高所述反應(yīng)混合物的pH的第五步驟；
[0147] 向所述反應(yīng)混合物添加二甲胺或其鹽的第六步驟；
[0148] 其中：
[0149] R16-R27獨(dú)立地選自氫和氘。
[0150] 在某些實(shí)施方式中，在所述第一水解步驟或第五pH調(diào)整步驟中使用的堿選自堿金 屬碳酸鹽和堿金屬氫氧化物。
[0151]在某些實(shí)施方式中，所述堿是堿金屬氫氧化物。
[0152] 在某些實(shí)施方式中，所述堿是氫氧化鉀。
[0153] 在某些實(shí)施方式中，所述二甲胺是二甲胺鹽酸鹽。
[0154] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醛等同物選自甲醛、甲醛水溶液、多聚甲醛和三聚甲 醛。
[0155] 在某些實(shí)施方式中，所述甲醛等同物是甲醛水溶液。
[0156]在某些實(shí)施方式中，在所述第二pH調(diào)整步驟或第四pH調(diào)整步驟中使用的酸選自鹽 酸、硫酸、磷酸和甲磺酸。
[0157] 在某些實(shí)施方式中，所述酸是鹽酸。
[0158] 在某些實(shí)施方式中，在所述第三反應(yīng)步驟期間添加相轉(zhuǎn)移催化劑。
[0159] 在某些實(shí)施方式中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨。
[0160] 在某些實(shí)施方式中，所述四丁基溴化銨的量為相對于所述式X的化合物約0.1摩爾 當(dāng)量。
[0161] 在某些實(shí)施方式中，所述溶劑是水。
[0162] 在某些實(shí)施方式中，所述第一水解步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1至約 2摩爾當(dāng)量的氫氧化鉀來進(jìn)行。
[0163] 在某些實(shí)施方式中，所述第一水解步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1至約 1.2摩爾當(dāng)量的氫氧化鉀來進(jìn)行。
[0164] 在某些實(shí)施方式中，所述第一水解步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1.1摩 爾當(dāng)量的氫氧化鉀來進(jìn)行。
[0165] 在某些實(shí)施方式中，所述第一水解步驟在約0°C至約100°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0166] 在某些實(shí)施方式中，所述第一水解步驟在約20°C至約40°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0167] 在某些實(shí)施方式中，所述第二pH調(diào)整步驟產(chǎn)生約6至約8的pH。
[0168] 在某些實(shí)施方式中，所述第二pH調(diào)整步驟產(chǎn)生約6.8至約7.2的pH。
[0169] 在某些實(shí)施方式中，所述第二pH調(diào)整步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0170] 在某些實(shí)施方式中，所述第三添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1至約 2摩爾當(dāng)量的二甲胺和甲醛等同物來進(jìn)行。
[0171] 在某些實(shí)施方式中，所述第三添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1.25 至約1.75摩爾當(dāng)量的二甲胺和約1.25至約1.75摩爾當(dāng)量的甲醛等同物來進(jìn)行。
[0172] 在某些實(shí)施方式中，所述第三添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1.5摩 爾當(dāng)量的二甲胺和約1.68摩爾當(dāng)量的甲醛等同物來進(jìn)行。
[0173] 在某些實(shí)施方式中，所述第三添加步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0174] 在某些實(shí)施方式中，所述第三添加步驟在約25°C至約35°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0175] 在某些實(shí)施方式中，在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約1至約24小時(shí)。
[0176] 在某些實(shí)施方式中，在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約9至約15小時(shí)。
[0177] 在某些實(shí)施方式中，在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約12小時(shí)。
[0178] 在某些實(shí)施方式中，所述第四pH調(diào)整步驟產(chǎn)生低于3的pH。
[0179] 在某些實(shí)施方式中，所述第四pH調(diào)整步驟產(chǎn)生低于1的pH。
[0180] 在某些實(shí)施方式中，所述第四pH調(diào)整步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0181] 在某些實(shí)施方式中，所述第四pH調(diào)整步驟在約25°C至約35°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0182] 在某些實(shí)施方式中，所述第五pH調(diào)整步驟產(chǎn)生高于10的pH。
[0183] 在某些實(shí)施方式中，所述第五pH調(diào)整步驟產(chǎn)生約12至約13的pH。
[0184] 在某些實(shí)施方式中，所述第五pH調(diào)整步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0185] 在某些實(shí)施方式中，所述第五pH調(diào)整步驟在約25°C至約35°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0186] 在某些實(shí)施方式中，所述第六添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1至約 2摩爾當(dāng)量的二甲胺來進(jìn)行。
[0187] 在某些實(shí)施方式中，所述第六添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1.25 至約1.75摩爾當(dāng)量的二甲胺來進(jìn)行。
[0188] 在某些實(shí)施方式中，所述第六添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物約1.5摩 爾當(dāng)量的二甲胺來進(jìn)行。
[0189] 在某些實(shí)施方式中，所述第六添加步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0190] 在某些實(shí)施方式中，所述第六添加步驟在約25°C至約35°C之間的溫度下進(jìn)行。
[0191] 在某些實(shí)施方式中，在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約1至約96小時(shí)。
[0192] 在某些實(shí)施方式中，在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約24至約48小時(shí)。
[0193] 在某些實(shí)施方式中，在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約36小時(shí)。
[0194] 本文中所公開的化合物也可以含有其他元素的不太常見的同位素，包括但不限于 對于碳來說13C或14C，對于硫來說 33S、34S或36S，對于氮來說15N，和對于氧來說 170或180。
[0195] 本文中引用的所有出版物和參考文獻(xiàn)明確地以其全部內(nèi)容通過參考并入本文。然 而，對于在并入的出版物或參考文獻(xiàn)兩者中存在的和在本文中明確提出或定義的任何相似 或一致的術(shù)語來說，在所有情況下以那些在本文中明確提出的術(shù)語定義或意義為準(zhǔn)。
[0196] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，下列術(shù)語具有所指明的意義。
[0197] 除非另有陳述，否則沒有具體數(shù)量的指稱可以指稱復(fù)數(shù)物品。
[0198] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語"約"意在對它所修飾的數(shù)值進(jìn)行限定，是指這個(gè)值可以 在誤差幅度內(nèi)變化。當(dāng)在圖或數(shù)據(jù)表中沒有敘述特定誤差幅度例如給出的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏 差時(shí)，術(shù)語"約"應(yīng)該被理解為意味著涵蓋所敘述的值的范圍以及在考慮有效數(shù)字的情況下 通過四舍五入到該數(shù)字也將被包含的范圍。
[0199] 當(dāng)公開值的范圍并使用表示法"從nr ??至n2"，其中m和仍是數(shù)字時(shí)，除非另有規(guī) 定，否則該表示法意在包括所述數(shù)字本身以及它們之間的范圍。該范圍可以是整體的或在 末端值之間是連續(xù)的并包括所述末端值。
[0200] 術(shù)語"氘富集"是指在分子中給定位置處代替氫的氘的摻入百分率。例如，在給定 位置處1 %的氘富集意味著給定樣品中1 %的分子在所指定的位置處含有氘。由于氘的天然 存在的分布約為0.0156%，因此在使用非富集起始原料合成的化合物中的任何位置處氘富 集約為0.0156%。氘富集可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)分析方法來確定，包括 質(zhì)譜術(shù)和核磁共振波譜術(shù)。
[0201] 當(dāng)用于描述分子中的給定位置例如RX-R27時(shí)的術(shù)語"是氘"或者當(dāng)用于表示分子結(jié) 構(gòu)圖中的給定位置時(shí)的符號"D"，意味著所述指定位置富含高于氘的天然存在的分布的氘。 在一個(gè)實(shí)施方式中，在所述指定位置處氘富集不低于約1%、在另一個(gè)實(shí)施方式中不低于約 5%、在另一個(gè)實(shí)施方式中不低于約10%、在另一個(gè)實(shí)施方式中不低于約20%、在另一個(gè)實(shí) 施方式中不低于約50%、在另一個(gè)實(shí)施方式中不低于約70%、在另一個(gè)實(shí)施方式中不低于 約80%、在另一個(gè)實(shí)施方式中不低于約90%或者在另一個(gè)實(shí)施方式中不低于約98%的氘。 [0202]術(shù)語"同位素富集"是指在分子中給定位置處代替元素的較常見同位素的所述元 素的不太常見的同位素的摻入百分率。
[0203]術(shù)語"非同位素富集的"是指分子中各種不同同位素的百分率與天然存在的百分 率基本上相同。
[0204]在本文公開的化合物中存在不對稱中心。取決于手性碳原子周圍取代基的構(gòu)型， 這些中心用符號"R"或"S"表示。應(yīng)該理解，本發(fā)明涵蓋了所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，包括非對 映異構(gòu)、對映異構(gòu)和差向異構(gòu)形式，以及D-異構(gòu)體和L-異構(gòu)體及其混合物?；衔锏母鱾€(gè)立 體異構(gòu)體可以從含有手性中心的可商購的起始原料合成制備，或者通過制備對映異構(gòu)產(chǎn)物 的混合物然后進(jìn)行分離來制備，例如轉(zhuǎn)變成非對映異構(gòu)體的混合物然后進(jìn)行分離或重結(jié) 晶，通過層析技術(shù)，在手性層析柱上直接分離對映異構(gòu)體，或通過本領(lǐng)域中已知的任何其他 適合的方法。特定立體化學(xué)的起始化合物是可商購的或者可以通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制 造和拆分。另外，本文公開的化合物可以作為幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有順式(cis)、 反式(trans)、順(syn)、反(anti)、異側(cè)(E)和同側(cè)⑵異構(gòu)體及其適合的混合物。另外，化合 物可以作為互變異構(gòu)體存在;本發(fā)明提供了所有互變異構(gòu)體。此外，本文公開的化合物可以 以非溶劑化形式以及與可藥用溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在。一般來說，溶劑化形 式被認(rèn)為等同于非溶劑化形式。
[0205]術(shù)語"3 S，11 b S對映異構(gòu)體"或術(shù)語"3R，11 bR對映異構(gòu)體"是指具有下面示出的結(jié) 構(gòu)式的任一 d 6 _四苯喹嗪立體異構(gòu)體：
(3S, libs)-對映異構(gòu)體 (3R, llbR)-對映異構(gòu)體。
[0207]在某些實(shí)施方式中，化學(xué)結(jié)構(gòu)可以被畫成3S, llbS對映異構(gòu)體或3R，llbR對映異構(gòu) 體，但是說明書的文本可能指明意在描述的可能是3S，1 lbS對映異構(gòu)體、3R，1 IbR對映異構(gòu) 體、其消旋混合物(其可以被描述為(RR，SS) -d6-四苯喹嗪)或上述所有物質(zhì)。
[0208]術(shù)語"(3S，llbS)_對映異構(gòu)體"或"(3R，llbR)_對映異構(gòu)體"或者當(dāng)應(yīng)用于式I的化 合物時(shí)，是指下面示出的式I的化合物的任一立體異構(gòu)體： (3S llbS)-對映異構(gòu)體 (3R，llbR)-對映異構(gòu)體。
[0211]術(shù)語"鍵"是指兩個(gè)原子之間的共價(jià)連接，或者當(dāng)通過鍵連接的原子被當(dāng)作較大子 結(jié)構(gòu)的一部分時(shí)兩個(gè)組成部分之間的共價(jià)連接。除非另有規(guī)定，否則鍵可以是單鍵、雙鍵或 叁鍵。在分子圖中兩個(gè)原子之間的虛線表明在該位置處可以存在或不存在另外的鍵。
[0212] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"烷氧基"是指烷基醚原子團(tuán)，其中術(shù)語烷 基在下文中定義。適合的烷基醚原子團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0213] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"烷基"是指含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈烷基原子團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，所述烷基包含1至10個(gè)碳原子。在其他實(shí)施方式中，所 述烷基包含1至6個(gè)碳原子。如本文中所定義，烷基可以任選被取代。烷基原子團(tuán)的實(shí)例包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬 基等。當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"亞烷基"是指源自于直鏈或支鏈飽和烴的在 兩個(gè)或更多位置處附連的飽和脂族基團(tuán)，例如亞甲基（-ch 2-)。除非另有規(guī)定，否則術(shù)語"烷 基"可以包括"亞烷基"。
[0214] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"烷基氨基"是指通過氨基附連到母體分子 組成部分的烷基。適合的烷基氨基可以是單烷基化或二烷基化的，形成諸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N_二甲基氨基、N，N_乙基甲基氨基等的基團(tuán)。
[0215] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"氨基"是指一NRR'，其中R和R'獨(dú)立地選自 氫、烷基、?；㈦s烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其任一者自身可以任選被取代。 此外，R和R'可以合并以形成雜環(huán)烷基，其任一者可以任選被取代。
[0216] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"芳基"是指含有1、2或3個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳香族 系統(tǒng)，其中這些多環(huán)環(huán)系統(tǒng)稠合在一起。術(shù)語"芳基"包含諸如苯基、萘基、蒽基、菲基的芳香 族基團(tuán)。
[0217] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"鹵"或"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。
[0218] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"鹵代烷氧基"是指通過氧原子附連到母體 分子組成部分的鹵代烷基。
[0219] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"鹵代烷基"是指其中一個(gè)或多個(gè)氫被鹵素 取代的具有如上所定義的意義的烷基原子團(tuán)。具體來說包含單鹵代烷基、二鹵代烷基和多 鹵代烷基原子團(tuán)。例如，單鹵代烷基原子團(tuán)可以在原子團(tuán)內(nèi)具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵代 和多鹵代烷基原子團(tuán)可以具有兩個(gè)或更多的相同鹵素原子或不同鹵素原子團(tuán)的組合。鹵代 烷基原子團(tuán)的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙 基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。 "鹵代亞烷基"是指在兩個(gè)或更多位置處附連的鹵代烷基。實(shí)例包括氟代亞甲基（-CFH-)、二 氟亞甲基(-CF 2-)、氯代亞甲基（-CHC1-)等。
[0220] 術(shù)語"全鹵代烷氧基"是指其中所有氫原子被鹵素原子取代的烷氧基。
[0221] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"全鹵代烷基"是指其中所有氫原子被鹵素 原子取代的烷基。
[0222] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"磺酸根"、"磺酸"和"磺酸基"是指-S03H基 團(tuán)及其陰離子或-S〇3-基團(tuán)。
[0223] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"硫酸根"、"硫酸"和"硫酸基"是指H0S( = 〇) 2〇H基團(tuán)及其單價(jià)或二價(jià)陰離子或-S〇4_基團(tuán)。
[0224] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"磷酸根"、"磷酸"和"磷酸基"是指P(=0) (〇H)3基團(tuán)及其單價(jià)、二價(jià)或三價(jià)陰離子或-P〇4-基團(tuán)。
[0225] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，單獨(dú)或組合的術(shù)語"碳酸根"是指-0C(=0)0_基團(tuán)。
[0226] 術(shù)語"VMAT2"是指囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2,一種起到將單胺類、特別是神經(jīng)遞質(zhì)例如 多巴胺、去甲腎上腺素、血清素和組胺從胞質(zhì)溶膠運(yùn)輸?shù)酵挥|泡中的作用的整合膜蛋白。
[0227] 術(shù)語"VMAT2介導(dǎo)的障礙"是指以異常VMAT2活性為特征的障礙。VMAT2介導(dǎo)的障礙 可能完全或部分通過調(diào)節(jié)VMAT2來介導(dǎo)。具體來說，VMAT2介導(dǎo)的障礙是其中VMAT2的抑制對 所述隱含的障礙產(chǎn)生一定效果的障礙，例如VMAT2抑制劑的給藥在至少某些被治療的患者 中引起一定改善。
[0228] 術(shù)語"VMAT2抑制劑"、"抑制VMAT2"或"VMAT2的抑制"是指本文公開的化合物改變 VMAT2的功能的能力。VMAT2抑制劑可以通過在抑制劑與VMAT2之間形成可逆或不可逆的共 價(jià)鍵或通過形成非共價(jià)結(jié)合的復(fù)合物來阻斷或降低VMAT2的活性。這樣的抑制只在特定細(xì) 胞類型中顯現(xiàn)或者可能取決于特定生物事件。術(shù)語"VMAT2抑制劑"、"抑制VMAT2"或"VMAT2 的抑制"也指通過降低VMAT2與天然底物之間形成復(fù)合物的可能性來改變VMAT2的功能。
[0229] VMAT2介導(dǎo)的障礙包括但不限于慢性運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)障礙，其可以是心理性的（例 如抽搐）、特發(fā)的（如在例如圖雷特綜合征和帕金森氏病中）、遺傳性的（如在例如亨廷頓氏 舞蹈病的舞蹈病特征中）、感染性的（如在例如西登哈姆氏舞蹈病中）或藥物誘導(dǎo)的（如在遲 發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙中）。除非另有規(guī)定，否則"慢性運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)障礙"是指并包括所有心理 性、特發(fā)、遺傳性和藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。VMAT2障礙也包括諸如對立違抗性障礙的障礙。
[0230] 本文公開的化合物可以作為治療上可接受的鹽存在。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語"治 療上可接受的鹽"表示本文中公開的化合物的如本文中所定義的在治療上可接受的鹽或兩 性離子形式。所述鹽可以在化合物的最終分離和純化期間制備或者分開地通過將適合的化 合物與適合的酸或堿進(jìn)行反應(yīng)來制備。治療上可接受的鹽包括酸和堿加成鹽。關(guān)于鹽的制 備和選擇的更完整的討論，參考《制藥用鹽、性質(zhì)和用途手冊》（Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use)，Stah 和 Wermuth 主編（Wiley-VCH and VHCA，Zurich,2002)和Berge等，J.Pharm.Sci.1977,66，l-19〇
[0231] 在可藥用鹽的制備中使用的適合的酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、?；?的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼 酸、（ + )_樟腦酸、樟腦磺酸、（ + )_(1S)_樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán) 拉酸、環(huán)己烷氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、延胡 索酸、粘酸、龍膽酸、葡萄糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-酮基-戊二酸、乙 醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、（ + )-L_乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來 酸、（-)-L-蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2_萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二 酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、（ + )-L-酒石酸、硫氰酸對 甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
[0232] 在可藥用鹽的制備中使用的適合的堿包括但不限于無機(jī)堿例如氫氧化鎂、氫氧化 鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉，以及有機(jī)堿例如伯、仲、叔和季脂族和芳香族胺，包括 L-精氨酸、苯乙芐胺、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2_羥基乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2_羥基乙基)-吡 咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺類、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、 2_氨基_2_(羥基甲基)-1，3_丙二醇和氨丁三醇。
[0233] 盡管本發(fā)明的化合物可能可以作為原始化學(xué)品給藥，但也可以將它們以藥物組合 物的形式呈現(xiàn)。因此，本文提供了藥物組合物，其包含一種或多種本文中公開的某些化合物 或其一種或多種可藥用鹽、前體藥物或溶劑化物以及一種或多種可藥用載體和任選地一種 或多種其他治療成分。適合的配方取決于所選的給藥途徑。如果適合，可以使用任何公知的 技術(shù)、載體和賦形劑，正如在本領(lǐng)域中所了解的，例如在《Remington制藥學(xué)》(Remington' s Pharmaceutical Sciences)中。本文公開的藥物組合物可以以本領(lǐng)域中已知的任何方式制 造，例如利用常規(guī)的混合、溶解、成粒、糖衣藥丸制造、粉碎、乳化、包膠、包埋或壓制方法。藥 物組合物也可以配制成改性釋放劑型，包括延遲、延伸、長期、延長、持續(xù)、脈沖、受控、加速 和快速、定向、程序化釋放和胃滯留劑型。這些劑型可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方 法和技術(shù)來制備（參見《Remington:藥物學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》（Remington : The Science and Practice of Pharmacy)，同上；"改性釋放藥物遞送技術(shù)"（Modified_Release Drug Deliver Technology)，Rathbone 等主編，《藥物和制藥學(xué)》（Drugs and the Pharmaceutical Science)，MarcelDekker,Inc.，New York,NY,2002;V〇1?126)〇
[0234] 用于制備化合物的通用合成方法：
[0235] 同位素氫可以通過利用氘化試劑的合成技術(shù)引入到本文公開的化合物中，由此并 入速率是預(yù)定的；和/或通過交換技術(shù)引入，其中并入速率由平衡條件決定，并且可能隨著 反應(yīng)條件高度可變。通過同位素含量已知的氚化或氘化試劑直接并特異性插入氚或氘的合 成技術(shù)可能產(chǎn)生高的氚或氘豐度，但是可能受到所要求的化學(xué)的限制。另一方面，交換技術(shù) 可能產(chǎn)生較低的氚或氘并入，通常同位素分布于分子上的許多位點(diǎn)。
[0236] 本文公開的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法及其常規(guī)改性方式，和/ 或遵照與本文的實(shí)施例部分中描述的類似的程序及其常規(guī)改性方式和/或在下述文獻(xiàn)及其 中引用的參考文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的程序及其常規(guī)改性方式來制備：WO 2005077946;W0 2008/ 058261 ;EP 1716145;Lee等，J.Med.Chem. ,1996,（39) ,191-196;Kilbourn等，Chirality, 1997,（9) ,59-62 ; Boldt等，Synth .Commun. ,2009,（39) ,3574-3585 ;Rishel等， J.Org.Chem.,2009,（74),4001-4004;DaSilva等，Appl.Radiat.Isot?,1993，44(4)，673-676;Popp等，J.Pharm.Sci.,1978,67(6),871-873;Ivanov等，Heterocycles2001，55(8)， 1569-1572;US 2,830,993;US3,045,021;TO 2007130365;TO 2008058261，所述文獻(xiàn)以其全 文通過參考并入本文。本文公開的化合物也可以如任一下述反應(yīng)路線中所示及其常規(guī)改性 方式來制備。
[0237] 下述反應(yīng)路線可用于實(shí)踐本發(fā)明。被顯示為氫的任何位置可以任選用氘取代。
[0238] 反應(yīng)路線I
[0240]將化合物1與其中Yjn上面第8段落中所定義的化合物2在適合的堿催化劑例如叔 丁醇鈉存在下，在高溫下進(jìn)行反應(yīng)，以給出化合物3。將化合物3與化合物4在適合的堿例如 碳酸鉀存在下，在適合的溶劑例如丙酮中進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生化合物5。將化合物5與適合的脫 水劑例如三氯氧磷在適合的溶劑例如乙腈中，在高溫下進(jìn)行反應(yīng)，以給出化合物6。將化合 物7與適合的甲基化試劑例如碘代甲烷在適合的溶劑例如甲基叔丁基醚中，在高溫下進(jìn)行 反應(yīng)，以給出化合物8。將化合物6與化合物8在適合的堿例如碳酸鉀存在下，在適合的溶劑 例如甲醇與水的混合物中，在高溫下進(jìn)行反應(yīng)，以得到式I的化合物9?；衔?可以任選地 通過從適合的溶劑例如乙醇重結(jié)晶來純化。
[0241] 氘可以按照如反應(yīng)路線I中所示的合成程序，通過使用適合的氘化中間體，通過合 成并入到不同位置。例如，為了在心-1?12中的一個(gè)或多個(gè)位置處引入氘，可以使用具有相應(yīng) 的氘取代的化合物1。為了在R 15處引入氘，可以使用具有相應(yīng)的氘取代的化合物2。為了在 Rl-R6中的一個(gè)或多個(gè)位置處引入氘，可以使用具有相應(yīng)的氘取代的化合物4。為了在R16-R29 中的一個(gè)或多個(gè)位置處引入氘，可以使用具有相應(yīng)的氘取代的化合物7。
[0242] 氘也可以通過質(zhì)子-氘平衡交換，并入到具有可交換質(zhì)子的各個(gè)不同位置。
[0243] 反應(yīng)路線II
[0245]將化合物10與化合物11在適合的堿例如碳酸鉀、任選的烷基化催化劑例如碘化鉀 和任選的相轉(zhuǎn)移催化劑例如四丁基溴化銨存在下，在適合的溶劑例如二甲基甲酰胺中，在 高溫下進(jìn)行反應(yīng)，以給出化合物12。將化合物12與適合的堿例如氫氧化鉀在適合的溶劑例 如水中進(jìn)行反應(yīng)，以得到中間體羧酸，將其進(jìn)一步與適合的仲胺或其鹽例如二甲胺鹽酸鹽 和適合的甲醛等同物例如甲醛水溶液在適合的酸例如鹽酸和任選的相轉(zhuǎn)移催化劑例如四 丁基溴化銨存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，以給出化合物7和化合物13的混合物。將化合物7和化 合物13的混合物進(jìn)一步與適合的仲胺或其鹽例如二甲胺鹽酸鹽在適合的堿例如氫氧化鉀 存在下，在適合的溶劑例如水中進(jìn)行反應(yīng)，以給出化合物7。
[0246] 氘可以按照如反應(yīng)路線I中所示的合成程序，通過使用適合的氘化中間體，通過合 成并入到不同位置。例如，為了在r16-r 18*的一個(gè)或多個(gè)位置處引入氘，可以使用具有相應(yīng) 的氘取代的化合物10。為了在R19-R27中的一個(gè)或多個(gè)位置處引入氘，可以使用具有相應(yīng)的 氘取代的化合物11。
[0247] 氘也可以通過質(zhì)子-氘平衡交換，并入到具有可交換質(zhì)子的各個(gè)不同位置。
[0248] 通過下面的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。所有IUPAC名稱使用CambridgeSoft 的 ChemDraw 13.0 來產(chǎn)生。
[0249] 實(shí)施例1
[0250] N-(2_(3,4-二羥基-苯基)_乙基)_甲酰胺
[0254] 反應(yīng)條件的優(yōu)化
[0255] 通用程序：將多巴胺鹽酸鹽在25-30°C下懸浮在甲酸乙酯中。將所述懸液冷卻到 10-15°C，分批加入叔丁醇鈉并維持相同溫度。將反應(yīng)混合物升溫到50-55°C12小時(shí)。在反應(yīng) 完成后，向反應(yīng)物質(zhì)加入乙醇并將溫度維持2小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)過濾并用2倍體積乙醇洗滌。 將濾液在真空下濃縮，向殘留物加入水(〇. 5倍體積)并在25-30 °C攪拌1小時(shí)。過濾出固體并 用水(0.25倍體積)洗滌，在熱空氣烤箱中在55-60 °C干燥8小時(shí)。
[0256] 表1-通過改變叔丁醇鈉的當(dāng)量優(yōu)化反應(yīng)條件
[0257]
[0258] 代表性實(shí)例-步驟1
[0259] N-(2-(3,4-二羥基-苯基)-乙基）-甲酰胺:將多巴胺鹽酸鹽（250.0g，1.323mol， l.Oeq)在25_30°C下懸浮在甲酸乙酯（2.51^，10.0￥〇1)中。將懸液冷卻到10-15°(：，分批加入 叔丁醇鈉（202 8,2.12111〇1，1.606卩)并維持相同溫度。將反應(yīng)混合物升溫到55-60°(：12小時(shí)， 然后在減壓下濃縮。向剩余的殘留物添加水（125mL，0.5v 〇l)并攪拌15分鐘。在真空下蒸發(fā) 揮發(fā)性有機(jī)溶劑，產(chǎn)物因此沉淀。將懸液冷卻到25-30°C并加入純水(500mL，2. Ovo 1)。過濾 出固體并用水（125mL，0.5vol)洗滌，在烤箱中在55-60°C干燥8小時(shí)，以得到作為棕色粉末 的標(biāo)題化合物（203g，得率= 84.5%)<31HNMR(300MHz，CDCl3)，S8.72(s，broad，2H)，7.96(s， 1H) ,6.548-6.630(dd,2H,J = 8.1) ,6.407-6.441 (d,lH,J = 2.1) ,3.169-3.237(q,2H,J = 6.9) ,2.485-2.535(t，2H，J = 7.8);LC-MS:m/z = 181.92(MH) +。
[0260] 實(shí)施例2
[0261 ] d6_6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽
_5] 反應(yīng)條件的優(yōu)化
[0266] 通用程序:在下25-30°C向N-(2_(3,4-二羥基-苯基)_乙基)_甲酰胺加入溶劑、堿、 如果有的話相轉(zhuǎn)移催化劑和d3-碘代甲烷(CD 3I)。設(shè)定反應(yīng)溫度并維持規(guī)定的時(shí)間。將反應(yīng) 過濾，將濾液在減壓下蒸餾，并將粗產(chǎn)物在二氯甲烷(6.Ovol)與水(4.Ovol)之間分配。將層 分離并將有機(jī)層用3 %NaOH水溶液洗滌兩次(2x4. Ovo 1)，然后用水洗滌(4. Ovo 1)。將有機(jī)層 在減壓下蒸餾，以給出粗品d6-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-甲酰胺。
[0267] 表2-通過改變?nèi)軇﹥?yōu)化反應(yīng)條件
[0270] 表3-通過改變?nèi)軇w積優(yōu)化反應(yīng)條件
[0271]
[0272] 表4-通過改變碘代甲烷的摩爾當(dāng)量優(yōu)化反應(yīng)條件
[0275] 表5-通過改變反應(yīng)溫度優(yōu)化反應(yīng)條件
[0276]
[0277] 表6-通過改變相轉(zhuǎn)移催化劑和碘代甲烷的當(dāng)量優(yōu)化反應(yīng)條件
[0279] 表7-通過改變相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)化反應(yīng)條件
[0280]
[0281] 表8 _通過改變相轉(zhuǎn)移催化劑的量優(yōu)化反應(yīng)條件
[0284] 代表性實(shí)例-步驟1
[0285] d6-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙基）-甲酰胺：在 25-3CTC 下向 N-(2-(3,4-二羥 基-苯基）-乙基）-甲酰胺（19(^，1.049111〇1，1.00叫）加入丙酮（1.521，8.(^ 〇1)，然后加入 K2C03(434g，3.149mol，3.00eq)。在 25-30°C下1小時(shí)后向反應(yīng)混合物加入 CD3I(334g， 2.309mol，2.20eq)。將反應(yīng)溫度在25-35°C維持36小時(shí)。將反應(yīng)過濾，將濾液在減壓下蒸餾， 并將粗產(chǎn)物在二氯甲烷（1.1禮，6.(^〇1)與水(76〇11^，4.(^ 〇1)之間分配。將層分離并將有機(jī) 層用3%Na0H水溶液洗滌兩次(2x760mL，2x4.Ovol)，然后用水洗滌(760mL，4.Ovol)。將有機(jī) 層在減壓下蒸餾，以給出158g粗品d 6-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-甲酰胺。
[0286] 步驟 2
[0288] 反應(yīng)條件的優(yōu)化
[0289] 通用程序:在10-15°C下向N-(2_(3,4-二甲氧基-苯基)_乙基)_甲酰胺加入溶劑和 P0C1 3。將混合物加熱至高溫1或2小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度，隨后加入淬滅溶劑(例如質(zhì)子 性溶劑例如醇)并將混合物攪拌1小時(shí)，隨后如果適用的話添加抗溶劑。在某些情況下，d 6-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽以鹽的形式直接從反應(yīng)混合物沉淀。在其他情況下， 在酸-堿處理后分離d 6-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉。
[0290] 表9-通過改變?nèi)軇﹥?yōu)化反應(yīng)條件
[0292]
[0293] *DCM =二氯甲烷;MTBE=甲基叔丁基醚。
[0294] 表10-通過改變淬滅溶劑和抗溶劑(反應(yīng)溶劑甲苯)優(yōu)化反應(yīng)條件
[0296]
[0297] *IPA =異丙醇;MTBE=甲基叔丁基醚?
[0298] 表11 -通過改變淬滅溶劑和抗溶劑(反應(yīng)溶劑乙腈)優(yōu)化反應(yīng)條件
[0300]
[0301] *IPA =異丙醇;MTBE=甲基叔丁基醚。
[0302] 表12-通過改變抗溶劑(反應(yīng)溶劑乙腈，1-丁醇作為淬滅溶劑)優(yōu)化反應(yīng)條件
[0304]
[0305] *MTBE=甲基叔丁基醚;2-甲基-THF = 2-甲基四氫呋喃(4vol)。
[0306] 表13-通過改變1-丁醇的當(dāng)量(反應(yīng)溶劑乙腈，1-丁醇作為淬滅溶劑)優(yōu)化反應(yīng)條 迕
[0308] *MTBE=甲基叔丁基醚；
[0309] 表14-通過使用甲基叔丁基醚作為反應(yīng)溶劑并改變淬滅溶劑優(yōu)化反應(yīng)條件
[0311] *MTBE=甲基叔丁基醚；
[0312] 表15-通過改變所使用的P0C13的當(dāng)量優(yōu)化反應(yīng)條件
[0313]
[0314] 代表性實(shí)例-步驟2
[0315] d6-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽:在10-15 °C下向來自于步驟1的粗品d6- N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙基）-甲酰胺（1588,0.734111〇1，1.0069)加入乙腈（31611^， 2.0vol)，然后加入P0Cl3(202g，1 ? 322mol，1.80eq)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷 卻到25-35°C。將該溫度維持12小時(shí)，然后將它用正丁醇（25511^，2.79111〇1，3.869)和甲基叔 丁基醚（1.261，8.(^ 〇1)淬滅。將沉淀的產(chǎn)物過濾，用乙酸乙酯(6321^，4.(^〇1)洗滌，并在真 空下干燥。粗產(chǎn)物通過在含有10%乙醇的MTBE(944mL，8.0vol)中成漿進(jìn)一步純化，由此在 干燥后獲得橙褐色產(chǎn)物（1〇88，得率=44.0%)。4匪1?(30010^，0)(：1 3)，614.456(1^8，11〇， 9.105-9.133(d,lH,J = 8.4) ,7.497(s,lH) ,6.806(s,lH) ,3.951-4.000(t,2H,J = 7.5), 3.089-3.144(t，2H，J = 8.4);LC-MS:m/z = 198.06(MH) +。
[0316] 步驟3-d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽的任選的純化
[0317] 為了提高d6-6,7_二甲氧基_3,4_二氫異喹啉鹽酸鹽的純度，嘗試了各種不同的純 化程序。
[0318] 表16-(16-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽的重結(jié)晶
[0325] 實(shí)施例3
[0326] (1^，55)-1，3,4,6,7-1113-六氫-9，10-二（甲氧基-(13)-3-(2-甲基丙基)-211-苯并 [a]喹嗪-2-酮（（+/-)-d6_四苯喹嗪）
[0330] 代表性實(shí)例-步驟1
[0331 ] 2-乙?；?N，N，N，4-四甲基-1-戊烷碘化銨：向3_[(二甲基氨基）甲基]-5-甲基- 己-2-酮（9(^，0.526111〇1，1.0069)加入甲基叔丁基醚（1.351，15.(^〇1)并冷卻到0-10°(：。向 反應(yīng)混合物緩慢加入碘代甲烷（1718，1.209111〇1，2.3叫)并在25-35°(：攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)升 溫至35-40 °C 2小時(shí)。將沉淀的固體在氮?dú)庀逻^濾并用甲基叔丁基醚(900mL，10.0 vo 1)洗滌。 將粗產(chǎn)物通過在乙酸乙酯（1.46L，10 vo 1)中成漿進(jìn)一步純化，過濾以給出作為白色固體的 2-乙?；?N，N，N，4-四甲基-1-戊烷碘化銨（146g)。
[0332]步驟 2
[0334] 反應(yīng)條件的優(yōu)化
[0335] 通用程序：向含有d6_6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉（鹽酸鹽或游離堿，1 ? OOeq) 和溶劑的懸液加入2-乙?；?N，N，N，4-四甲基-1-戊烷碘化銨。如果使用d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，則在室溫下向反應(yīng)混合物加入堿。將反應(yīng)混合物在適合的溫度下 攪拌，冷卻并加入水。將反應(yīng)物質(zhì)過濾，將固體用水洗滌并干燥，以得到標(biāo)題化合物[d6-四 苯喹嗪的(RR，SS)-非對映異構(gòu)體是目標(biāo)產(chǎn)物]。
[0336] 表18-通過改變?nèi)軇﹥?yōu)化反應(yīng)
[0339] *所述非對映異構(gòu)體雜質(zhì)是d6_四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0340] 表19和20-過程中HPLC結(jié)果
[0341]
[0342] *SM=起始原料-[6，7_二甲氧基_3，4_二氫異喹啉];所述非對映異構(gòu)體雜質(zhì)是d6_ 四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0345] *SM=起始原料-[6,7_二甲氧基_3,4_二氫異喹啉];所述非對映異構(gòu)體雜質(zhì)是d6-四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0346] 表21-通過改變反應(yīng)溫度優(yōu)化反應(yīng)
[0347]
[0348] *所述非對映異構(gòu)體雜質(zhì)是d6_四苯喹嗪的(RS, SR)非對映異構(gòu)體。
[0349] 表22和23-過程中HPLC結(jié)果
[0350]
[0351 ] *SM=起始原料-[6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉];所述非對映異構(gòu)體雜質(zhì)是d6-四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0353] *SM =起始原料-[6,7_二甲氧基_3,4_二氫異喹啉];EA=乙酸乙酯;所述非對映異 構(gòu)體雜質(zhì)是d6_四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0354] 表24-通過改變?nèi)軇┗旌衔锉嚷蕛?yōu)化反應(yīng)
[0356] 表25和26-過程中HPLC結(jié)果
[0357]
[0358] *SM =起始原料-[6,7_二甲氧基-3,4-二氫異喹啉];EA=乙酸乙酯； [0359]所述非對映異構(gòu)體雜質(zhì)是d6_四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0361] *SM =起始原料-[6,7_二甲氧基-3,4-二氫異喹啉];EA=乙酸乙酯；
[0362]所述非對映異構(gòu)體雜質(zhì)是d6_四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。 [0363] 表27-通過改變反應(yīng)時(shí)間優(yōu)化反應(yīng)
[0365] 表28和29-過程中的HPLC結(jié)果
[0368] *SM =起始原料-[6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉];EA =乙酸乙酯;所述非對映異 構(gòu)體雜質(zhì)是d6_四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0370] *SM =起始原料-[6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉];EA=乙酸乙酯;所述非對映異 構(gòu)體雜質(zhì)是d6_四苯喹嗪的(RS，SR)非對映異構(gòu)體。
[0371] 表3〇-d〇-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽與d6_6，7-二甲氧基-3，4-二氫異 喹啉鹽酸鹽的比較
[0373]
[0374」表31-通過改變6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽的純度進(jìn)行優(yōu)化
[0375]
[0377] 代表性實(shí)例-步驟2
[0378] (1^，55)-1，3,4,6,7-1113-六氫-9，10-二（甲氧基-(13)-3-(2-甲基丙基)-211-苯并 [a]喹嗪-2-酮：在25-30 °C下向含有d6-6,7-二甲氧基-3，4_二氫異喹啉鹽酸鹽（90g， 0 ? 385mol，1 ? OOeq)、甲醇（405mL，4.5vol)和水（135mL，1 ? 5vol)的懸液加入來自于步驟1的 2-乙?；?N，N，N，4-四甲基-1-戊烷碘化銨（146g)。在25-30 °C下向反應(yīng)混合物加入K2⑶3 (548,0.385!11〇1，1.006卩）并在40-45°(：攪拌30小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并加入水（27011^， 3.0vo 1)。將反應(yīng)物質(zhì)過濾，將固體用水(270mL，3. Ovo 1)洗滌，并在烤箱中在50-55°C干燥12 小時(shí)，以得到作為淺棕色粉末的粗品標(biāo)題化合物（l〇〇g，得率=80.6% )。1H匪R(300MHz， CDC13)，S6.62(s，lH)，6.55(s，lH)，3.54(d，lH，J=11.7)，3.31(dd，lH，J=11.4and 6.3)， 3. ll(m，2H)，2.92(dd，lH，J=13.5and 3.3)，2.73(m，2H)，2.59(m，2H)，2.39(t，lH，J = 11.7)，1.82(m，lH)，1.65(m，lH)，1.03(m，lH)，0.90(m，6H);LC-MS :m/z=324.18(MH)+。
[0379] 步驟 3-(RR，SS)-l，3,4,6,7-llb-六氫-9，10-二（甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基）-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的純化
[0380] 代表性實(shí)例:將來自于步驟2的粗品(RR，SS)-1，3，4，6，7-1 lb-六氫-9，10-二（甲氧 基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(90g)加入到無水乙醇(540mL，6.0vol)中， 并在75-85°C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)在75-85°C下通過布氏漏斗過濾，并將濾餅用熱乙醇 (4511^，0.5￥〇1)洗滌。在4小時(shí)內(nèi)將濾液冷卻至25-30°(：，并在3-4小時(shí)內(nèi)進(jìn)一步冷卻至0-5 °C。將得到的固體過濾，用冷乙醇（180mL，2.0v 〇l)洗滌，并在真空下干燥，以得到作為淺黃 色結(jié)晶粉末的標(biāo)題化合物（75g，得率=83.3%)。4 Mffi(300MHz，CDCl3)，S6.62(s，lH)， 6.55(s,lH),3.54(d,lH ,J=11.7),3.31(dd,lH ,J=11.4and 6.3), 3.11 (m, 2H), 2.92(dd, 1H ,J=13.5and 3.3), 2.73(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.39( t, 1H ,J = 11.7), 1.82(m, 1H), 1.65 (m，lH)，1.03(m，lH)，0.90(m，6H);LC-MS:m/z = 324.18(MH) + 〇
[0381] 實(shí)施例4
[0382] 3_[(二甲基氨基）甲基]-5-甲基-己-2-酮
[0384]步驟 1
[0386] 2-乙?；?4-甲基戊酸乙酯：在25-35°C下向乙酰乙酸乙酯（500g，3.842mol， 1.0069)在01^(1.51，3.(^〇1)中的溶液加入1(1(63.78,0.384111〇1，0.1069)、四丁基溴化銨 (136 8,0.422111〇1，0.1169)和1(2〇)3(6328,4.572111〇1，1.1969)。將反應(yīng)混合物加熱到40-50°(：， 并在1小時(shí)內(nèi)加入1-溴-2-甲基丙烷(579g，4.226mol，1.10eq)。將反應(yīng)混合物加熱到65-75 °C6小時(shí)，冷卻并用水(5.01，10.(^〇1)淬滅。將反應(yīng)混合物用甲苯提取(212.01，214.(^〇1)， 并將合并的有機(jī)層用水洗滌(2x1.5L，2x3. Ovol)。將有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)，以獲得粗品2-乙 ?；?4-甲基戊酸乙酯。
[0387] 步驟 2
[0389] 3_[(二甲基氨基）甲基]-5-甲基-己-2-酮：使用氫氧化鉀（212g，3.78mol，l.leq) 在水(3.84L，6. Ovo 1)中的溶液水解所述酯。在水解后，將反應(yīng)混合物用甲基叔丁基醚洗滌 (2x2? 56L，2x4.Ovol)，并使用濃鹽酸(96mL，0 ? 15vol)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)整到6 ? 8-7 ? 2。向 反應(yīng)混合物添加二甲胺鹽酸鹽溶液(420g，5 ? 16mol，1 ? 50eq溶解在0 ? 224L，0 ? 35vol的純水 中）、甲醛溶液（0.4281，5.763111〇1，1.67569)和四丁基溴化銨（11(^，0.344111〇1，0.1069)，并 在25-35°C下使用濃鹽酸(0.3521，0.55￥〇1)在1小時(shí)內(nèi)將口11調(diào)整到低于1。將反應(yīng)混合物在 25-35°C攪拌15小時(shí)，在25-35°C下使用20%K0H水溶液（3?20L，5?0vol)將pH調(diào)整到12?0-l3.0，并加入二甲胺鹽酸鹽(420g，5.16mol，1.5eq)。將反應(yīng)混合物在25-35°C攪拌36小時(shí)， 并在25-35°C下使用濃此1(0.8禮，0.13￥〇1)在111內(nèi)將反應(yīng)混合物的?11調(diào)整到低于1。將反應(yīng) 混合物用甲基叔丁基醚洗滌（2x2.56L，2x4 . Ovol)，并在25-35°C下使用20 %K0H水溶液 (1.72L，2.68vol)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)整到9-10。將產(chǎn)物用乙酸乙酯提?。?x2.56L， 2x4.Ovol和lxl.28L，1x2.Ovol)，并將合并的有機(jī)層用純水(2x1.92L，2x3.Ovol)和 10%氯 化銨溶液(2x3.2L，2x5.Ovol)順序洗滌。向有機(jī)層加入活性炭(32g，0.05%w/w)，并將混合 物在25-35°C攪拌30-45分鐘。將有機(jī)層通過硅藻土（106g)過濾并用乙酸乙酯洗滌(0.32L， 0.5vol)。將濾液在減壓下蒸餾，以得到作為淺黃色液體的標(biāo)題化合物（151g，得率= 3H)，1.12-1.55(m，3H)，0.92(d，3H)，0.89(d，3H);LC-MS:m/z=172.11(MH)+。
[0390] 從上述描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的本質(zhì)特征，并且可以在不背離其 精神和范圍的前提下對本發(fā)明做出各種不同改變和修改，以使其適應(yīng)于各種不同用途和條 件。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式IV的化合物或其鹽的方法： 所述方法包括：將式II的化合物或其鹽與式III的化合物在堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)的步驟： 其中：R7-R12和Rl5獨(dú)立地選自氫和氘;并且 Υι選自乙酰氧基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、雜烷氧基和芳氧基，其任一 者可以任選被取代。2. 權(quán)利要求1的方法，其中Y^&-C4烷氧基。3. 權(quán)利要求2的方法，其中Yi是乙氧基。4. 權(quán)利要求1的方法，其中Υι是乙酰氧基。5. 權(quán)利要求1的方法，其中Y!選自氟、氯和溴。6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述堿選自堿金屬醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿 金屬碳酸鹽和三烷基胺。7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述堿是堿金屬醇鹽。8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述堿是叔丁醇鈉。9. 權(quán)利要求8的方法，其中Yi是乙氧基。10. -種制備式VI的化合物的方法： 所述方法包括：將式IV的化合物或其鹽與式V的化合物在溶劑中并在堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)的步 驟： 其中： Rl_Rl2和Rl5獨(dú)立地選自氫和氘;并且 Y2選自鹵素、烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、鹵代磺酸鹽、全鹵代烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷 基芳基磺酸鹽、二烷基氧鑰、烷基磷酸鹽和烷基碳酸鹽，其任一者可以任選被取代。11. 權(quán)利要求10的方法，其中Y2是碘或甲基硫酸鹽。12. 權(quán)利要求11的方法，其中γ2是碘。13. 權(quán)利要求10的方法，其中所述堿選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬醇鹽、 堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物和三烷基胺。14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述堿是堿金屬碳酸鹽。15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述堿是碳酸鉀。16. 權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑選自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、2-甲基四氫呋喃 和四氫呋喃。17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述溶劑是丙酮。18. 權(quán)利要求16的方法，其中所述溶劑的體積是所述式IV的化合物的質(zhì)量的約5至約15 倍。19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述溶劑的體積是所述式IV的化合物的質(zhì)量的約6至約10 倍。20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述溶劑的體積是所述式IV的化合物的質(zhì)量的約8倍。21. 權(quán)利要求10的方法，其中所述反應(yīng)步驟在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下進(jìn)行。22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基碘化銨和 18-冠-6〇23. 權(quán)利要求22的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨。24. -種制備式VII的化合物的固體鹽的方法：所述方法包括： 將式VI的化合物與脫水劑在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的第一步驟：向所述反應(yīng)混合物添加淬滅溶劑和抗溶劑的第二步驟；以及 從所述反應(yīng)混合物分離式VII的化合物的鹽的第三步驟； 其中： Rl_Rl2和Rl5獨(dú)立地選自氫和氘。25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述式I的化合物的鹽是鹽酸鹽。26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述脫水劑選自三氯氧磷、五氯化磷和亞硫酰氯。27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述三氯氧磷的量相對于式VI的化合物在約0.5至約4摩 爾當(dāng)量之間。28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述三氯氧磷的量相對于式VI的化合物在約1.6至約2.0 摩爾當(dāng)量之間。29. 權(quán)利要求28的方法，其中所述三氯氧磷的量相對于式VI的化合物為約1.8摩爾當(dāng) 量。30. 權(quán)利要求24的方法，其中所述反應(yīng)溶劑選自甲基叔丁基醚、甲苯和乙腈。31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述反應(yīng)溶劑是乙腈。32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述乙腈的體積是所述式VI的化合物的質(zhì)量的約1至約4 倍。33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述乙腈的體積是所述式VI的化合物的質(zhì)量的約1.5至約 2.5倍。34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述乙腈的體積是所述式VI的化合物的質(zhì)量的約2倍。35. 權(quán)利要求24的方法，其中所述淬滅溶劑是選自水、醇和質(zhì)子酸的非質(zhì)子溶劑。36. 權(quán)利要求35的方法，其中所述淬滅溶劑選自乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-甲基 丙醇、叔丁醇和1-戊醇。37. 權(quán)利要求36的方法，其中所述淬滅溶劑是1-丁醇。38. 權(quán)利要求37的方法，其中所述1-丁醇的量相對于式VI的化合物在約2至約8摩爾當(dāng) 量之間。39. 權(quán)利要求38的方法，其中所述1-丁醇的量相對于式VI的化合物在約2.4至約6摩爾 當(dāng)量之間。40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述1-丁醇的量相對于式VI的化合物在約3.4至約4.2摩 爾當(dāng)量之間。41. 權(quán)利要求40的方法，其中所述1-丁醇的量相對于式IV的化合物為約3.8摩爾當(dāng)量。42. 權(quán)利要求35的方法，其中所述淬滅溶劑選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺 酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸。43. 權(quán)利要求24的方法，其中所述抗溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、甲苯、己烷、庚烷和環(huán)己烷。44. 權(quán)利要求43的方法，其中所述抗溶劑是甲基叔丁基醚。45. 權(quán)利要求44的方法，其中所述甲基叔丁基醚的體積是所述式VI的化合物的質(zhì)量的 約1至約10倍。46. 權(quán)利要求45的方法，其中所述甲基叔丁基醚的體積是所述式VI的化合物的質(zhì)量的 約3至約5倍。47. 權(quán)利要求46的方法，其中所述甲基叔丁基醚的體積是所述VI的化合物的質(zhì)量的約4 倍。48. 權(quán)利要求24的方法，其中所述第一反應(yīng)步驟在回流下進(jìn)行。49. 權(quán)利要求24的方法，其中所述第一反應(yīng)步驟保持在約0°C至約100 °C之間的溫度下。50. 權(quán)利要求49的方法，其中所述第一反應(yīng)步驟保持在約75°C至約95°C之間的溫度下。51. 權(quán)利要求50的方法，其中所述第一反應(yīng)步驟保持在約80°C至約85 °C之間的溫度下。52. 權(quán)利要求51的方法，其中所述第一反應(yīng)步驟在約80°C至約85°C之間的溫度下保持 約2小時(shí)。53. 權(quán)利要求52的方法，其中在將所述第一反應(yīng)步驟加熱到約80 °C至約85 °C之間后，將 所述反應(yīng)混合物冷卻到約25 °C至約35 °C之間的溫度。54. 權(quán)利要求24的方法，其中所述第二反應(yīng)步驟在約0°C至約100 °C之間進(jìn)行。55. 權(quán)利要求54的方法，其中所述第二反應(yīng)步驟在約10°C至約50°C之間進(jìn)行。56. 權(quán)利要求55的方法，其中所述第二反應(yīng)步驟在約25 °C至約35 °C之間進(jìn)行。57. 權(quán)利要求56的方法，其中在添加所述淬滅溶劑和所述抗溶劑之后，將反應(yīng)混合物在 約25 °C至約35 °C之間的溫度下保持約12小時(shí)。58. 權(quán)利要求24的方法，其中所述式VII的化合物的鹽通過過濾來分離。59. -種純化式VII的化合物的鹽酸鹽的方法： 所述方法包括：將所述式VII的化合物與一種或多種溶劑混合的第一步驟；以及 從所述混合物過濾所述式VII的化合物的鹽的第二步驟； 其中： Rl_Rl2和Rl5獨(dú)立地選自氫和氘。60. 權(quán)利要求59的方法，其中所述溶劑選自乙醇、1-丙醇、異丙醇、2-甲基丙醇、叔丁醇、 1-丁醇、1-戊醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲 磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸。61. 權(quán)利要求60的方法，其中所述溶劑是乙醇與甲基叔丁基醚的混合物。62. 權(quán)利要求61的方法，其中所述溶劑是10 %乙醇與90 %甲基叔丁基醚的混合物。63. 權(quán)利要求59的方法，其中所述第一混合步驟在約0°C至約60°C之間進(jìn)行。64. 權(quán)利要求63的方法，其中所述第一混合步驟在約20°C至約40°C之間進(jìn)行。65. 權(quán)利要求64的方法，其中所述第一混合步驟在約28°C至約32°C之間進(jìn)行。66. -種制備式IX的化合物的方法： 所述方法包將式VII的化合物或其鹽與式VIII的化合物在一種或多種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的步驟： 其中：R1-R27獨(dú)立地選自氫和氘;并且 X選自鹵素、烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、鹵代磺酸鹽、全鹵代烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷 基芳基磺酸鹽、二烷基氧鑰、烷基磷酸鹽和烷基碳酸鹽，其任一者可以任選被取代。67. 權(quán)利要求66的方法，其中所述溶劑選自水、甲醇和乙醇。68. 權(quán)利要求67的方法，其中所述溶劑是甲醇與水的混合物。69. 權(quán)利要求68的方法，其中所述甲醇與水的混合物在約5份甲醇比1份水至約1份甲醇 比1份水之間。70. 權(quán)利要求69的方法，其中所述甲醇與水的混合物在約4份甲醇比1份水至約2份甲醇 比1份水之間。71. 權(quán)利要求70的方法，其中所述甲醇與水的混合物為約3份甲醇比1份水。72. 權(quán)利要求68的方法，其中所述甲醇與水的混合物的體積是所述式VII的化合物的質(zhì) 量的約2至約10倍。73. 權(quán)利要求72的方法，其中所述甲醇與水的混合物的體積是所述式VII的化合物的質(zhì) 量的約4至約8倍。74. 權(quán)利要求73的方法，其中所述甲醇與水的混合物的體積是所述式VII的化合物的質(zhì) 量的約6倍。75. 權(quán)利要求67的方法，其中所述溶劑是乙醇與水的混合物。76. 權(quán)利要求75的方法，其中所述乙醇與水的混合物在約5份乙醇比1份水至約1份乙醇 比1份水之間。77. 權(quán)利要求76的方法，其中所述乙醇與水的混合物在約4份乙醇比1份水至約2份乙醇 比1份水之間。78. 權(quán)利要求77的方法，其中所述乙醇與水的混合物為約3份乙醇比1份水。79. 權(quán)利要求75的方法，其中所述乙醇與水的混合物的體積是所述式VII的化合物的質(zhì) 量的約2至約10倍。80. 權(quán)利要求79的方法，其中所述乙醇與水的混合物的體積是所述式VII的化合物的質(zhì) 量的約4至約8倍。81. 權(quán)利要求80的方法，其中所述乙醇與水的混合物的體積是所述式VII的化合物的質(zhì) 量的約6倍。82. 權(quán)利要求66的方法，其中所述反應(yīng)步驟保持在約0°C至約100 °C之間的溫度下。83. 權(quán)利要求82的方法，其中所述反應(yīng)步驟保持在約25°C至約70°C之間的溫度下。84. 權(quán)利要求83的方法，其中所述反應(yīng)步驟保持在約40°C至約60°C之間的溫度下。85. 權(quán)利要求84的方法，其中所述反應(yīng)步驟保持在約45°C至約50°C之間的溫度下。86. 權(quán)利要求85的方法，其中所述反應(yīng)步驟進(jìn)行約1至約96小時(shí)。87. 權(quán)利要求86的方法，其中所述反應(yīng)步驟進(jìn)行約24至約72小時(shí)。88. 權(quán)利要求87的方法，其中所述反應(yīng)步驟進(jìn)行約48小時(shí)。89. 權(quán)利要求66的方法，其中所述式VII的化合物是鹽酸鹽，并且在所述反應(yīng)步驟期間 添加堿。90. 權(quán)利要求89的方法，其中所述堿選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬醇鹽、 堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物和三烷基胺。91. 權(quán)利要求90的方法，其中所述堿是堿金屬碳酸鹽。92. 權(quán)利要求91的方法，其中所述堿是碳酸鉀。93. -種制備式XI的化合物的方法： 所述方法包括：將式X的化合物或其鹽與堿在一種或多種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的第一步驟：通過添加酸來調(diào)整所述反應(yīng)混合物的pH的第二步驟； 向所述反應(yīng)混合物添加二甲胺或其鹽和甲醛等同物的第三步驟； 通過添加酸來降低所述反應(yīng)混合物的pH的第四步驟； 通過添加堿來提高所述反應(yīng)混合物的pH的第五步驟； 向所述反應(yīng)混合物添加二甲胺或其鹽的第六步驟； 其中： R16-R27獨(dú)立地選自氫和氘。94. 權(quán)利要求93的方法，其中在所述第一水解步驟或第五pH調(diào)整步驟中使用的堿選自 堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫氧化物。95. 權(quán)利要求94的方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物。96. 權(quán)利要求95的方法，其中所述堿是氫氧化鉀。97. 權(quán)利要求93的方法，其中所述二甲胺是二甲胺鹽酸鹽。98. 權(quán)利要求93的方法，其中所述甲醛等同物選自甲醛、甲醛水溶液、多聚甲醛和三聚 甲醛。99. 權(quán)利要求98的方法，其中所述甲醛等同物是甲醛水溶液。100. 權(quán)利要求93的方法，其中在所述第二pH調(diào)整步驟或第四pH調(diào)整步驟中使用的酸選 自鹽酸、硫酸、磷酸和甲磺酸。 1 〇 1.權(quán)利要求1 〇〇的方法，其中所述酸是鹽酸。102. 權(quán)利要求93的方法，其中在所述第三反應(yīng)步驟期間添加相轉(zhuǎn)移催化劑。103. 權(quán)利要求102的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨。104. 權(quán)利要求103的方法，其中所述四丁基溴化銨的量相對于所述式X的化合物為約 0.1摩爾當(dāng)量。105. 權(quán)利要求93的方法，其中所述溶劑是水。106. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第一水解步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1至約2摩爾當(dāng)量的氫氧化鉀來進(jìn)行。107. 權(quán)利要求106的方法，其中所述第一水解步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1至約1.2摩爾當(dāng)量的氫氧化鉀來進(jìn)行。108. 權(quán)利要求107的方法，其中所述第一水解步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1.1摩爾當(dāng)量的氫氧化鉀來進(jìn)行。109. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第一水解步驟在約0°C至約100°C之間的溫度下進(jìn) 行。110. 權(quán)利要求109的方法，其中所述第一水解步驟在約20°C至約40°C之間的溫度下進(jìn) 行。111. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第二pH調(diào)整步驟產(chǎn)生約6至約8的pH。112. 權(quán)利要求111的方法，其中所述第二pH調(diào)整步驟產(chǎn)生約6.8至約7.2的pH。113. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第二pH調(diào)整步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn) 行。114. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第三添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1至約2摩爾當(dāng)量的二甲胺和甲醛等同物來進(jìn)行。115. 權(quán)利要求114的方法，其中所述第三添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1.25至約1.75摩爾當(dāng)量的二甲胺和約1.25至約1.75摩爾當(dāng)量的甲醛等同物來進(jìn)行。116. 權(quán)利要求115的方法，其中所述第三添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1.5摩爾當(dāng)量的二甲胺和約1.68摩爾當(dāng)量的甲醛等同物來進(jìn)行。117. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第三添加步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn) 行。118. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第三添加步驟在約25°C至約35°C之間的溫度下進(jìn) 行。119. 權(quán)利要求93的方法，其中在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約1至約24小時(shí)。120. 權(quán)利要求119的方法，其中在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約9至約15小 時(shí)。121. 權(quán)利要求120的方法，其中在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約12小時(shí)。122. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第四pH調(diào)整步驟產(chǎn)生低于3的pH。123. 權(quán)利要求122的方法，其中所述第四pH調(diào)整步驟產(chǎn)生低于1的pH。124. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第四pH調(diào)整步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn) 行。125. 權(quán)利要求124的方法，其中所述第四pH調(diào)整步驟在約25°C至約35°C的溫度下進(jìn)行。126. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第五pH調(diào)整步驟產(chǎn)生高于10的pH。127. 權(quán)利要求126的方法，其中所述第五pH調(diào)整步驟產(chǎn)生約12至約13的pH。128. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第五pH調(diào)整步驟在約10 °C至約60 °C之間的溫度下進(jìn) 行。129. 權(quán)利要求128的方法，其中所述第五pH調(diào)整步驟在約25 °C至約3 5 °C之間的溫度下 進(jìn)行。130. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第六添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1至約2摩爾當(dāng)量的二甲胺來進(jìn)行。131. 權(quán)利要求130的方法，其中所述第六添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1.25至約1.75摩爾當(dāng)量的二甲胺來進(jìn)行。132. 權(quán)利要求131的方法，其中所述第六添加步驟通過添加相對于所述式X的化合物為 約1.5摩爾當(dāng)量的二甲胺來進(jìn)行。133. 權(quán)利要求93的方法，其中所述第六添加步驟在約10°C至約60°C之間的溫度下進(jìn) 行。134. 權(quán)利要求133的方法，其中所述第六添加步驟在約25°C至約35°C之間的溫度下進(jìn) 行。135. 權(quán)利要求93的方法，其中在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約1至約96小時(shí)。136. 權(quán)利要求135的方法，其中在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約24至約48小 時(shí)。137. 權(quán)利要求136的方法，其中在第三添加步驟后將所述反應(yīng)溫度維持約36小時(shí)。
【文檔編號】A61K31/473GK105873589SQ201480066154
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年11月24日
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