一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法，將2?(2?溴苯基)咪唑[1,2?a]吡啶或其衍生物、炔類化合物和疊氮化鈉溶于N,N?二甲基甲酰胺中，然后加入碘化亞銅和碳酸鉀，于120℃反應(yīng)6h，然后加入過(guò)渡金屬鹽催化劑與添加劑或/和氧化劑，于80?130℃反應(yīng)制得吡啶[2',1':2,3]咪唑[4,5?c][1,2,3]三氮唑[1,5?a]喹啉類化合物。本發(fā)明通過(guò)雙金屬催化下的串聯(lián)反應(yīng)，一鍋兩步得到吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉類化合物，從而實(shí)現(xiàn)在一鍋反應(yīng)中不僅構(gòu)筑出喹啉環(huán)和1,2,3?三氮唑環(huán)，而且將吡啶并咪唑、1,2,3?三氮唑以及喹啉等雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元稠合在一起，直接得到五環(huán)芳香體系，效率高，且避免了文獻(xiàn)方法中因?qū)Ψ磻?yīng)中間體的純化處理等引起的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。
【專利說(shuō)明】
一種吡啶并咪唑并[1 ,2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶并咪唑并[1，2,3]三氮唑并喹 啉類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，2,3_三氮唑在藥物化學(xué)領(lǐng)域占有重要的地位，許多含有這一結(jié)構(gòu)單元的有機(jī)分 子都表現(xiàn)出良好的抑制HIV蛋白酶、抗癌、抗肺結(jié)核和抗真菌等藥物活性。另外，由于其對(duì)代 謝降解的穩(wěn)定性和良好的氫鍵形成能力，1，2,3_三氮唑也是藥物分子設(shè)計(jì)中較為理想的連 接單元。另一方面，吡啶并咪唑不僅是許多抗病毒、抗菌、抗癌以及刺激神經(jīng)組織藥物的基 本骨架，而且還被廣泛應(yīng)用于生物探針、熒光染料和光電材料等領(lǐng)域，顯示出廣闊的應(yīng)用前 景。本發(fā)明所合成的吡啶并咪唑并[1，2，3]三氮唑并喹啉類化合物是吡啶并咪唑和1，2，3-三氮唑并喹啉這兩類重要結(jié)構(gòu)單元的雜化體。由于在其分子中包含了上述兩種優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)并 且具有更大的共輒系統(tǒng)，預(yù)期這一新的含氮稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)將表現(xiàn)出更加顯著的生物活性和優(yōu) 異的光學(xué)及電學(xué)性能。該類化合物目前僅有的合成方法是通過(guò)銅催化下3-溴-2-(2-溴苯 基)咪唑[l，2-a]B[t啶與炔和疊氮化鈉的環(huán)加成及偶聯(lián)等反應(yīng)得到(Pericherla, K. ; Jha, A. ; Khungar, Β· ; Kumar, A. Org. Zeii.2013, 25，4304.)，這一方法盡管比較有效，但 其所用原料3-溴-2-(2-溴苯基)咪唑[l，2-a]吡啶需以2-(2-溴苯基)咪唑[l，2-a]吡啶為原 料經(jīng)溴代反應(yīng)得到，所以尚存在原料不易得到、反應(yīng)步驟多、原子經(jīng)濟(jì)性差和環(huán)境因子低等 缺點(diǎn)。因此，開(kāi)發(fā)吡啶并咪唑并[1，2,3]三氮唑并喹啉類化合物的簡(jiǎn)便、高效合成新方法具 有重要的價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種吡啶并咪唑并[1，2,3]三氮唑并喹啉類化合 物的合成方法，該合成方法從簡(jiǎn)單易制備的原料出發(fā)，通過(guò)雙金屬催化下的串聯(lián)反應(yīng)，一鍋 兩步得到吡啶并咪唑并[1，2，3]三氮唑并喹啉類化合物，從而實(shí)現(xiàn)在一鍋反應(yīng)中不僅構(gòu)筑 出喹啉環(huán)和1，2，3-三氮唑環(huán)，而且將吡啶并咪唑、1，2，3-三氮唑以及喹啉等雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元 稠合在一起，直接得到五環(huán)芳香體系，整個(gè)合成過(guò)程簡(jiǎn)單高效，操作方便，條件溫和且底物 適用范圍廣。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種吡啶并咪唑并[1，2,3]三氮 唑并喹啉類化合物的合成方法，其特征在于:將2-(2-溴苯基)咪唑[l，2-a]吡啶或其衍生物 1、炔類化合物2和疊氮化鈉3溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入碘化亞銅和碳酸鉀，于120 °C反應(yīng)6h，然后加入過(guò)渡金屬鹽催化劑與添加劑或/和氧化劑，于80-130°C反應(yīng)制得吡啶 [2 '，Γ : 2，3 ]咪唑[4，5-C] [ 1，2，3 ]三氮唑[1，5-a]喹啉類化合物，該合成方法中的反應(yīng)方程 式為：
其中Ri為氫、氯、甲基、烷氧基或三氟甲基，R2為氫、氟、氯、甲基、烷氧基、亞甲二氧基或 三氟甲基，R3為苯基、取代苯基、烷基、芐基或噻吩基，取代苯基苯環(huán)上的取代基為氟、溴、甲 基、烷氧基或三氟甲基，過(guò)渡金屬鹽催化劑為醋酸鈀、二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮）二鈀或 雙(三苯基膦)二氯化鈀，添加劑為冰乙酸或三甲基乙酸，氧化劑為醋酸銅、三氟甲磺酸銅或 氧氣。
[0005] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的2-(2-溴苯基)咪唑[l，2_a]吡啶或其衍生物、炔類化合物、疊 氮化鈉、碘化亞銅與碳酸鉀的投料摩爾比為1:1.2:1.2:0.1:1.2，2-(2-溴苯基)咪唑[1，2-a]吡啶或其衍生物與過(guò)渡金屬鹽催化劑的投料摩爾比為1:0.05，2-(2_溴苯基)咪唑[1,2-a ]吡啶或其衍生物與添加劑的投料摩爾比不大于1:4，2- (2-溴苯基)咪唑[1，2-a ]吡啶或其 衍生物與氧化劑醋酸銅或三氟甲磺酸銅的投料摩爾比不大于1:1。
[0006] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的2-(2-溴苯基)咪唑[1，2-a]吡啶或其衍生物與添加劑的投料 摩爾比為1:1-4,2-(2-溴苯基）咪唑[1，2- 3]吡啶或其衍生物與氧化劑的投料摩爾比為1: 0·Η〇
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的烷氧基為甲氧基。
[0008] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)合成過(guò)程簡(jiǎn)單、高效。本發(fā)明通過(guò)雙金屬催化下的串聯(lián) 反應(yīng)，一鍋兩步得到吡啶并咪唑并[1，2,3]三氮唑并喹啉類化合物，從而實(shí)現(xiàn)在一鍋反應(yīng)中 不僅構(gòu)筑出喹啉環(huán)和1，2，3-三氮唑環(huán)，而且將吡啶并咪唑、1，2，3-三氮唑以及喹啉等雜環(huán) 結(jié)構(gòu)單元稠合在一起，直接得到五環(huán)芳香體系，效率高，且避免了文獻(xiàn)方法中因?qū)Ψ磻?yīng)中間 體的純化處理等引起的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。（2)原料易于制備。（3)反應(yīng)操作簡(jiǎn)便。（4)底 物的適用范圍廣。因此，本發(fā)明為吡啶并咪唑并[1，2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成提供 了一種高效且可持續(xù)的新方法。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0010] 實(shí)施例1
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol, 6 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol, 91 mg)，并將反應(yīng)瓶再次置于 120 °C油浴 中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3)，之后 有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/ 乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(42 mg，25%)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下匪R (400 MHz, c/i-TFA) δ 6.99 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J =7.2 Hz, 4H), 7.60 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.83-7.93 (m, 4H), 8.38 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, /= 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, c/i-TFA) δ 109.7, 109.8, 112.6, 113.5, 115.4, 117.8, 118.0, 118.2, 118.8, 123.8, 129.4, 130.7, 132.1, 133.2, 134.2, 137.8, 142.0. MS: 336 [M+H]+〇
[0011] 實(shí)施例2 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (0.5 mmol , 30 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(60 mg，36%)。
[0012] 實(shí)施例3 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 mmol , 60 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg)，并將反應(yīng) 瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯 萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干， 過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(97 mg，58%)。
[0013] 實(shí)施例4 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(119 mg，71%)。
[0014] 實(shí)施例5 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (2 mmol , 120 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg)，并將反應(yīng) 瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯 萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干， 過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a( 117 mg，70%)。
[0015] 實(shí)施例6 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、三甲基乙酸（1 · 5 mmol , 153 mg)和 Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg), 并將反應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用 乙酸乙酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò) 濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(114 mg，68%)。
[0016] 實(shí)施例7 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入PdCl2 (0.025 mmol , 4 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg)，并將反應(yīng)瓶再次 置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3 )，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱 分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(70 mg，42%)。
[0017] 實(shí)施例8 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入三(二亞芐基丙 酬）二鈕（0.025 mmol, 23 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol, 90 mg)和 Cu(0Ac)2 (0.5 mmol, 91 mg)，并將反應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反 應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干 燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(92 mg，55%)。
[0018] 實(shí)施例9 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入二(三苯基膦)二 氣化鈕（0.025 mmol , 18 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.5 mmol , 91 mg), 并將反應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用 乙酸乙酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò) 濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(97 mg，58%)。
[0019] 實(shí)施例10 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 · 5 mmol , 90 mg)和三氣甲橫酸銅（0.5 mmol , 181 mg)，并 將反應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙 酸乙酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾， 旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(101 mg，60%)。
[0020] 實(shí)施例11 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol, 6 mg)和AcOH (1.5 mmol, 90 mg)，抽真空充氧氣，重復(fù)三次，再將反應(yīng)瓶置 于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3 )，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱 分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(70 mg，42%)。
[0021] 實(shí)施例12 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol, 6 mg)和AcOH (1.5 mmol, 90 mg)，并將反應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪 拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī) 相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸 乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(67 mg，40%)。
[0022] 實(shí)施例13 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(116 mg，69%)。
[0023] 實(shí)施例14 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶置于80 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃 取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò) 硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a(97 mg，58%)。
[0024] 實(shí)施例15 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶置于100 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃 取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò) 硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a( 116 mg，63%)。
[0025] 實(shí)施例16 在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶置于130 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃 取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò) 硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a( 114 mg，68%)。
[0026] 實(shí)施例17
在10 mL圓底燒瓶中加入lb (0.5 mmol , 143 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4b(122.2 mg，70%)。該化合物的 表征數(shù)據(jù)如下：111匪1?(400 1!^，0)(：13)5 2.01(8，3!〇，7.2〇-7.27(111，2!〇，7.59\-7.65 (m，3H)，7.70-7.77 (m，4H)，7.81 (td，/ι = 8.0 Hz, /之=1.2 Hz, 1H)， 8.69 (dd，/1 = 7.6 Hz, /之=0.8 Hz, 1H)，8.94 (d，/ = 8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 18.0， 112.7， 116.9， 117.1， 119.1， 122.4， 122.9， 124.0， 126.1, 127.6, 128.3, 129.3, 129.5, 130.4, 131.4, 131.7, 132.2, 137.5, 139.7, 147.1. HRMS calcd for C22H16N5： 350.1400 [M+H]+, found: 350.1385〇
[0027] 實(shí)施例18
在10 mL圓底燒瓶中加入lc (0.5 mmol , 170 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4c (117 mg，58%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, c/i-TFA) δ 7.57 (t，/= 7.6 Hz, 2H)，7.65 (d，/ = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.30 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 8.66 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, c/i-TFA) δ 112.8，113.8，114.3， 118.2, 120.8 (q, Vc-f = 180.8 Hz), 121,3, 123.5, 124.5, 124.8 (q, 2/c-f = 16.0 Hz), 128.7 (q, 3/c-f = 2.9 Hz), 130.0, 130.9, 131.0, 131.9, 132.6, 133.5, 134.0, 134.9, 135.9, 142.9. HRMS calcd for C22H13F3N5： 404.1118 [M+H]+, found: 404.1122。
[0028] 實(shí)施例19
在 10 mL圓底燒瓶中加入Id (0.5 mmol , 153 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4d(129 mg，70%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32 (dd, /1 = 9.6 Hz, = 1.6 Hz, 1H)， 7.40 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 4H), 7.82 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 8.63 (d，/= 8.0 Hz, 1H)，8.91 (d，/= 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 113.2, 117.2, 117.9, 118.7, 120.8, 122.3, 124.1, 126.1, 127.7, 128.5, 128.6, 129.8, 129.9, 131.5, 131.55, 131.57, 138.0, 140.4, 146.2. HRMS calcd for C21H13CIN5: 370.0854 [M+H]+, found: 370.0853。
[0029] 實(shí)施例20
在10 mL圓底燒瓶中加入le (0.5 mmol , 151 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4e(137 mg，75%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.92 (s，3H), 6.35 (dd，/1 = 7.6 Hz, /之 =2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.75 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.64 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 55.8, 94.8, 107.6, 112.4, 117.1, 118.8, 122.5, 123.9, 127.5, 128.4, 128.5, 129.3, 131.15, 131.21, 132.1, 136.9, 140.1, 150.2, 159.6. HRMS calcd for C22Hi5N5〇Na: 388.1169 [M+Na]+, found: 388.1158。
[0030] 實(shí)施例21 在10 mL圓底燒瓶中加入If (0.5 mmol ,
145 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4f(115 mg，65%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.65 (t，/= 6.8 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m， 2H), 7.46 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 3H), 7.69 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 7.74 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, /= 9.6 Hz, 1H), 8.54 (t, /= 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ 103.9 (d, 2/c-f = 27.0 Hz), 112.3，112.6，115.2，116.0 (d, 2/c-f = 23.8 Hz), 117.6, 122.6, 126.1 (d, 3/c-f = 8.7 Hz), 127.4, 128.1, 128.5, 129.5, 131.3, 131.7, 132.1 (d, 3/c-f = 10.4 Hz), 137.6, 139.5, 148.0, 163.0 (d, Vc-f = 248.5 Hz). HRMS calcd for C21H13FN5： 354.1150 [M+H] + , found: 354.1136。
[0031] 實(shí)施例22 在 10 mL圓底燒瓶中加入lg (0.5 mmol ,
153 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4g(133 mg，72%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.68 (t，/= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t，/ = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.79 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.53 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.86 (d, /= 1.2 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 112.8， 112.9， 117.1， 117.3， 117.8， 122.6， 125.3， 127.5, 128.1, 128.2, 128.5, 129.5, 131.3, 131.67, 131.71, 135.7, 137.7, 139.3, 148.1. HRMS calcd for C2iHi2ClN5Na: 392.0673 [M+Na] +, found: 392.0660〇
[0032] 實(shí)施例23
在 10 mL圓底燒瓶中加入lh (0.5 mmol , 143 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4h(119 mg，68%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.61 (s，3H), 6.59 (td，/1 = 7.2 Hz, /之 =0.8 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.58 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 3H), 7.68-7.71 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 22.1，112.3，116.2，116.8，117.5，122.3，123.6， 127.0, 128.1, 128.4, 128.9, 129.3, 131.2, 131.3, 132.0, 135.2, 137.4, 139.8, 140.3, 147.8. HRMS calcd for C22Hi5N5Na: 372.1220 [M+Na] +, found: 372.1186〇
[0033] 實(shí)施例24
在10 mL圓底燒瓶中加入li (0.5 mmol , 151 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4i (117 mg，64%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.04 (s，3H), 6.67 (t，/= 6.8 Hz, 1H)， 7.33-7.39 (m, 2H), 7.52 (d, /= 7.2 Hz, 2H), 7.59-7.60 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.81 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, /= 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, /= 9.2 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 56.0， 104.4， 112.5， 113.3， 117.7， 118.7， 119.3, 120.1, 121.6, 125.8, 127.3, 128.2, 128.4, 129.3, 131.3, 132.1, 137.5, 139.6, 147.9, 159.0. HRMS calcd for C22H16N5O: 366.1349 [M+H] +, found: 366.1361。
[0034] 實(shí)施例25
在10 mL圓底燒瓶中加入lj (0.5 mmol , 170 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4j(143 mg，71%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.73 (td，= 7.2 Hz, /之=1.2 Hz, 1H)， 7.42-7.46 (m, 1H), 7.55 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.88 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, /1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.07 (d, /= 8.8 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCh) δ 113.1，113.6， 117.98, 118.03, 119.0, 122.0 (q, 3/c-f = 4.0 Hz), 124.0 (q, Vc-f = 227.8 Hz), 126.1 (q, 3/c-f = 4.0 Hz), 127.8, 128.2, 128.6, 129.6, 129.7, 129.9, 131.3, 131.5, 133.0, 138.0, 139.3, 148.4. HRMS calcd for C22H13F3N5： 404.1118 [M+H]+, found: 404.1132。
[0035] 實(shí)施例26
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2b (0.6 mmol , 72 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4k(120 mg，68%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.76 (td，/j = 7.2 Hz, /之=0.8 Hz, 1H)， 7.30-7.34 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.57 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.71 (td, J1 =6.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.69 (dd, /1 = 8.0 Hz, /之=1.2 Hz, 1H)，8.92 (d，/= 8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 112.8，115.6 (d，2/c-f = 21.4 Hz), 117.1，118.0，118.9，122.5，124.1， 127.4, 127.7, 127.9, 128.1 (d, 4/c-f = 3.2 Hz), 129.8, 131.4, 133.1 (d, 3/c-f = 7.9 Hz), 136.5，140.0，148.1，163.5 (d, Vc-f = 248.5 Hz). MS: 354 [M+H] +。
[0036] 實(shí)施例27
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2c (0.6 mmol , 70 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物41 (126 mg，72%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.54 (s，3H), 6.68 (td，/ι = 7.2 Hz, /之 =0.8 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.59 (d, /= 8.0 Hz, 3H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.62 (dd, Jj = 8.0 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J =8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 21.6，112.5，113.0，117.0，117.7， 118.8， 122.3， 123.9， 127.2， 127.5， 128.3， 129.0， 129.1， 129.6， 131.2， 131.4， 137.7， 139.3， 139.7， 148.0. HRMS calcd for C22Hi5N5Na: 372.1220 [M+Na]+, found: 372.1202。
[0037] 實(shí)施例28
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2d (0·6 mmol , 102 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4m (133 mg，66%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.77 (td，/! = 6.8 Hz, /之=0.8 Hz, 1H)， 7.41-7.45 (m, 1H), 7.53 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 5H), 8.64 (dd, J1 = 8.0 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J =8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 112.5， 112.9， 117.1， 118.0， 118.8， 122.3, 123.8 (q, Vc-f = 233.4 Hz), 124.0, 125.4 (q, 3/c-f = 4.0 Hz), 127.5, 127.8, 127.9, 129.9, 131.1, 131.3, 131.4, 135.7, 136.1, 140.3, 148.2. HRMS calcd for C22H13F3N5： 404.1118 [M+H] + , found: 404.1104〇
[0038] 實(shí)施例29
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2e (0·6 mmol , 108 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4n(141 mg，68%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.80 (t，/= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t，/ = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m,3H), 7.71-7.76 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.64 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ 112.7， 112.8, 117.0, 117.9, 118.8, 122.2, 123.7, 124.0, 127.4, 127.7, 128.0, 129.8, 130.9, 131.3, 131.7, 132.7, 136.4, 140.1, 148.1. HRMS calcd for C2iHi2BrN5Na: 436.0168 [M+Na]+, found: 436.0158。
[0039] 實(shí)施例30
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2f (0.6 mmol , 79 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4〇 (135 mg，74%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.97 (s，3H), 6.72 (t，/= 6.8 Hz, 1H)， 7.12 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.73 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.66 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J =8.0 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 55.6， 112.7， 113.1， 113.8， 117.1， 117.8, 118.9, 122.4, 124.0, 124.2, 127.2, 127.5, 128.2, 129.6, 131.5, 132.6, 137.4, 139.7, 148.0, 160.5. MS: 366 [M+H]+〇 [0040] 實(shí)施例31
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2g (0.6 mmol , 70 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4p (124 mg，71%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.48 (s，3H), 6.65 (t，/= 6.8 Hz, 1H)， 7.34 (t, /= 8.0, 1H), 7.41 (d, /= 4.0 Hz, 1H), 7.46 (t, /= 7.6, 2H), 7.53 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 7.67 (t, /= 8.0, 1H), 7.75 (t, /= 8.8, 2H), 8.58 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, /= 8.4 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 21.5， 112.4, 112.9, 117.0, 117.6, 118.8, 122.3, 123.9, 127.1, 127.5, 128.3, 128.4, 129.5, 130.0, 131.4, 131.8, 131.9, 137.8, 138.2, 139.7, 147.9. MS: 350 [M+H ]+ 〇
[0041 ] 實(shí)施例32
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2h (0.6 mmol , 72 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4q(118 mg，67%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.73 (t，/= 6.8 Hz, 1H), 7.30 (d，/ = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.62 (d, /= 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, /= 6.0 Hz, 1H), 7.76 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.81-7.91 (m, 3H), 8.71 (d, /= 7.6 Hz, 1H)，8.94 (d，/= 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 112.8，113.2，115.8 (d, 2/c-f = 21.1 Hz), 117.2, 118.0, 119.0, 120.5 (d, 2/c-f = 14.6 Hz), 123.8, 124.1, 124.7 (d, 4/c-f = 3.6 Hz), 127.4 (d, 3/c-f = 9.5 Hz), 127.7, 129.7, 130.9, 131.5, 131.7 (d, 3/c-f = 7.3 Hz), 133.1, 133.2, 140.1, 148.3, 160.7 (d, Vc-f = 246.5 Hz). HRMS calcd for C21H13FN5: 354.1150 [M+H] +，found: 354.1141。
[0042] 實(shí)施例33
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2i (0.6 mmol , 65 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4r(116 mg，68%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, c/i-TFA) δ 7.23 (t，/= 6.8 Hz, 1H)，7.30 (s，1H)， 7.56 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 3.2 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.02- 8.09 (m，3H)，8.51 (d，/= 8.0 Hz, 1H)，8.91 (s，1H); 13C MMR(100MHz，c/i-TFA) δ 111.1, 111.6, 112.3, 112.5, 112.9, 113.5, 114.4, 115.4, 116.3, 116.7, 117.2, 119.2, 128.3, 129.8, 131.6, 132.6, 134.5, 137.9, 142.4. HRMS calcd for CigHnNsSNa: 364.0627 [M+Na]+, found: 364.0620〇
[0043] 實(shí)施例34
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2j (0.6 mmol , 83 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4s (128 mg，69%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.85 (t，/= 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.37 (m， 8H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.28 (t, /= 8.0 Hz, 2H), 6.93 (td, /1 = 7.2 Hz, = 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.60-7.67 (m，2H)，8.38 (dd，/i = 7.6 Hz, = 1.2 Hz, 1H)，8.58-8.60 (m， 2H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ: 14.1， 22.6， 28.3， 29.2， 29.3， 29.4， 31.5， 31.8, 113.2, 113.4, 116.6, 118.1, 118.3, 122.0, 123.6, 125.5, 127.0, 127.2, 129.2， 131.2， 136.9， 138.6， 147.3. HRMS calcd for C23H25N5Na: 394.2002 [M+Na]+, found: 394.1983。
[0044] 實(shí)施例35
在 10 mL圓底燒瓶中加入la (0.5 mmol , 137 mg)、DMF (3 mL)、2k (0.6 mmol , 70 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4t(110 mg，63%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下:? NMR (400 MHz, c/i-TFA) δ 5.04 (s，2H)，7.06 (d，/= 6.8 Hz, 2H)， 7.16-7.21 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.04 (d, /= 3.2 Hz, 2H), 8.48 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.78 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.95 (d, /= 6.8 Hz, 1H); 13C 匪R (100 MHz, c/i-TFA) δ 109.8，112.1，112.6，112.8，113.5，115.4， 117.9, 118.1, 118.2, 119.2, 123.8, 127.4, 128.4, 128.7, 129.7, 132.2, 132.3, 134.3， 138.1， 142.1. HRMS calcd for C22Hi5N5Na: 372.1220 [M+Na]+, found: 372.1236。
[0045] 實(shí)施例36 在10 mL圓底燒瓶中加入lk (0.5 mmol ,
158 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4u(118 mg，62%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.24 (s，2H), 6.67 (td，/1 = 7.2 Hz, /2 =1.2 Hz, 1H), 7.37 (td, /1 = 6.8 Hz, /2 = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, /= 7.2 Hz, 1H)，7.60 (dd，/i = 5.2 Hz, /2 = 1.6 Hz, 3H)，7.70-7.72 (m，2H)，7.79 (d，/ =9.2 Hz, 1H)， 7.97 (s， 1H)， 8.32 (s， 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 97.6， 101.9, 102.4, 112.1, 112.3, 113.9, 117.5, 122.0, 127.2, 127.3, 128.3, 128.4, 129.3, 131.3, 132.1, 137.2, 140.1, 147.9, 148.1, 149.9. HRMS calcd for C22Hi3N5〇2Na: 402.0961 [M+Na] + , found: 402.0966。
[0046] 實(shí)施例37 在10 mL圓底燒瓶中加入11 (0.5 mmol ,
158 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4v(125 mg，66%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.67 (s，3H), 3.89 (s，3H), 6.33 (dd，/ι =7.6 Hz, /2 = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 3H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.48 (d, 8.0 Hz, 1H)， 8.72 (s， 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 22.0， 55.7， 94.8， 107.3, 111.9, 116.4, 116.9, 122.6, 123.6, 128.4, 128.5, 128.9, 129.3, 131.16, 131.21, 132.2, 136.8, 140.1, 140.3, 150.2, 159.4. HRMS calcd for C23H18N5O: 380.1506 [M+H]+, found: 380.1499。
[0047] 實(shí)施例38
在 10 mL圓底燒瓶中加入lm (0.5 mmol , 152 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4w( 121 mg，66%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.94 (s，3H), 7.10 (s，1H), 7.16 (dd，/ι =8.8 Hz, /2 = 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.62 (d, J =1.6 Hz, 2H), 7.64-7.65 (m, 1H), 8.23 (dd, /1 = 8.8 Hz, /2 = 2.8 Hz, 1H), 8.83-8.86 (m，1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 18.0，109.6 (d，Vc-f = 24.6 Hz), 113.2, 117.0, 117.5 (d, 2/c-f = 24.6 Hz), 119.4 (d, 3/c-f = 8.7 Hz), 120.9 (d, 3/c-f = 9.6 Hz), 122.5, 122.7, 126.1, 127.8, 128.3, 129.4, 130.6, 131.7, 132.1, 137.6, 138.9, 147.1, 161.6 (d, V c-f = 246.1 Hz). HRMS calcd for C22H15FN5: 368.1306 [M+H] + , found: 368.1309。
[0048] 實(shí)施例39
在10 mL圓底燒瓶中加入In (0.5 mmol , 150 mg)、DMF (3 mL)、2a (0.6 mmol , 61 mg)、3 (0.6 mmol , 39 mg)、CuI (0.05 mmol , 10 mg)和K2CO3 (0.6 mmol , 83 mg)。將燒 瓶置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)6 h，冷卻至室溫。然后，向反應(yīng)體系中加入Pd (OAc )2 (0.025 mmol , 6 mg)、Ac0H (1 ·5 mmol , 90 mg)和Cu(0Ac)2 (0.05 mmol , 9 mg)，并將反 應(yīng)瓶再次置于120 °C油浴中，攪拌反應(yīng)7 h。加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃取(6 mL X 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋 干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1 /1)得到目標(biāo)產(chǎn)物4x(118 mg，65%)。該化合物的表 征數(shù)據(jù)如下:? NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.97 (s，3H), 2.64 (s，3H), 7.11 (s，1H)， 7.13-7.16 (m, 1H), 7.49 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 4H), 7.70-7.72 (m, 2H)，8.43 (d，/= 8.0 Hz, 1H)，8.65 (s，1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 18.0， 22.0, 112.1, 116.4, 116.6, 116.9, 122.1, 122.8, 123.6, 126.0, 128.2, 128.9, 129.2, 130.1, 131.2, 131.7, 132.3, 137.3, 139.7, 140.1, 146.9. HRMS calcd for C23Hi7N5Na: 386.1376 [M+Na]+, found: 386.1377〇
[0049] 以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該 了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入 本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吡啶并咪唑并[1，2，3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法，其特征在于：將2-(2-溴苯基)咪唑[1，2-a]吡啶或其衍生物1、炔類化合物2和疊氮化鈉3溶于N，N-二甲基甲酰 胺中，然后加入碘化亞銅和碳酸鉀，于120°C反應(yīng)6h，然后加入過(guò)渡金屬鹽催化劑與添加劑 或/和氧化劑，于80_130°C反應(yīng)制得吡啶[2'，1' ：2,3]咪唑[4,5-c][l，2,3]三氮唑[l，5-a] 喹啉類化合物，該合成方法中的反應(yīng)方程式為：其中Ri為氫、氯、甲基、烷氧基或三氟甲基，R2為氫、氟、氯、甲基、烷氧基、亞甲二氧基或 三氟甲基，R3為苯基、取代苯基、烷基、芐基或噻吩基，取代苯基苯環(huán)上的取代基為氟、溴、甲 基、烷氧基或三氟甲基，過(guò)渡金屬鹽催化劑為醋酸鈀、二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮）二鈀或 雙(三苯基膦)二氯化鈀，添加劑為冰乙酸或三甲基乙酸，氧化劑為醋酸銅、三氟甲磺酸銅或 氧氣。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶并咪唑并[1，2，3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法，其 特征在于:所述的2-(2_溴苯基)咪唑[l，2-a]吡啶或其衍生物、炔類化合物、疊氮化鈉、碘化 亞銅與碳酸鉀的投料摩爾比為1:1.2:1.2:0.1:1.2，2-(2_溴苯基)咪唑[1，2-a]吡啶或其衍 生物與過(guò)渡金屬鹽催化劑的投料摩爾比為1:0.05，2-(2_溴苯基)咪唑[l，2-a]吡啶或其衍 生物與添加劑的投料摩爾比不大于1:4,2-(2_溴苯基)咪唑[l，2-a]吡啶或其衍生物與氧化 劑醋酸銅或三氟甲磺酸銅的投料摩爾比不大于1:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡啶并咪唑并[1，2,3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方 法，其特征在于:所述的2-(2_溴苯基)咪唑[l，2-a]吡啶或其衍生物與添加劑的投料摩爾比 為1:1-4,2-(2_溴苯基)咪唑[1，2-a]吡啶或其衍生物與氧化劑的投料摩爾比為1:0.1-1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶并咪唑并[1，2，3]三氮唑并喹啉類化合物的合成方法，其 特征在于:所述的烷氧基為甲氧基。
【文檔編號(hào)】C07D471/22GK106046002SQ201610411384
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月12日
【發(fā)明人】范學(xué)森, 李彬, 王澤 , 張新迎, 郭勝海
【申請(qǐng)人】河南師范大學(xué)