一種nh-1,2,3-三唑化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種NH-I，2，3-=挫化合物的合成方法，屬于有機及藥物合成技術(shù)領(lǐng) 域。 技術(shù)背景
[0002] 1，2，3-S挫化合物是一類具有重要生理活性的含氮雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于防腐 劑、農(nóng)藥、光學(xué)材料、染料、HIV-I抑制劑、抗菌素、選擇性抗-類腎上腺括抗劑、抗病毒藥物和 抗驚厥劑。活性檢測表明，4-芳基-NH-I，2，3-=挫化合物可作為人體蛋氨酸氨基膚酶抑制 劑。最近的文獻報道，一些4-芳基-NH-I，2，3-S挫化合物還具有嗎I噪胺2，3-雙加氧酶抑制 活性，是潛在的IDO抑制劑，因此NH-I，2，3-=挫化合物可W作為治療癌癥，阿爾茨海默病， 白內(nèi)障等多種人類重大疾病，市場前景廣闊。
[0003] 早期有機疊氮化合物和端烘的1,3-偶極化isgen環(huán)加成反應(yīng)合成的是1,4-二取代 和1,5-二取代=挫的混合物。該反應(yīng)需要在疊氮化合物或者烘基上連有強吸電子基團作為 活化基團，且需要高溫高壓和較長的反應(yīng)時間。因此，在合成1，4-二取代-1，2，3-S挫化合 物的應(yīng)用上受到很大限制。1971年，Zefirow等報道了 W化化和硝基締控或臘基締控類化合 物為原料，DMSO為溶劑，合成IH-I，2，3-S挫化合物的方法。該類反應(yīng)雖然可W在室溫條件 下進行，但必須使用含硝基或臘基的締控作為原料，原料不易得，反應(yīng)的通用性有限，且產(chǎn) 率較低，只有10 %~60%。1994年，Moltzen小組將芳烘加入TMSN3中，在化保護下回流72h，經(jīng) 水洗去掉娃基后，得到NH-I，2，3-S挫，收率為76%。在沒有CuQ)催化下，反應(yīng)需要較高溫 度和長時間的回流。2004年，Kim小組報道了2-化晚基乙烘和TMSN廟DMF中回流，合成4-(2-化晚基）-NH-I，2，3-S挫，收率38 %~71 %。該方法反應(yīng)溫度較高，且產(chǎn)率不高。同年， Yamamoto等報道了在5mol %的CuI催化下烘和TMSN3之間的環(huán)加成反應(yīng)。該合成方法一DMF 和Me0H(V:V = 9:l)為溶劑，100°C反應(yīng)10~2地，合成4-取代-NH-1，2,3-S挫化合物的收率 最高可達95%。該方法的缺點在于反應(yīng)溫度較高，且時間較長。2006年，Barluenga等提出了 一種W化)-e-漠代芳乙締和化化為原料合成IH-I，2，3-S挫化合物的有效方法，該方法W Pd2 (化a) 3-Xan1:phos為催化劑，在Dioxane或DMSO溶劑中反應(yīng)14~24h,幾乎可W定量的完 成轉(zhuǎn)化。該方法的缺點在于反應(yīng)要用到昂貴的鈕系列催化劑，且反應(yīng)時間較長。同年， Weinreb等W-種商品化的4-甲苯基乙締基諷為原料，在酸催化下的MeOH體系中和化化反 應(yīng)，合成了一種有價值的中間體e-4-甲基苯乙締疊氮(TSE-化）。該中間體通過Cu(I)-催化 的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到TSE-保護的1，2，3-S挫。在THF中用KOBu-t可W脫去保護基得 到4-取代-1H-1，2，3-S挫，收率61 %~93 %。該方法的缺點在于合成步驟較多，反應(yīng)時間較 長。2007年，Cheng小組W自制的芳基烘臘為原料，和化化環(huán)加成合成了一組4-芳基-5-臘 基-NH-I，2，3-=挫，收率50 %~80 %。該方法的缺點在于反應(yīng)需要較高的溫度，且底物較難 合成。2008年，SM等報道了一種W硝基締控、NaNs和芳醒為原料的S組分反應(yīng)合成4,5-二 取代-NH-I，2，3-S挫的新合成路線。反應(yīng)Wkprol ine催化，在DMSO中室溫反應(yīng)8~IOh，收 率一般在70 %~90 %。
[0004] 綜上所述，W上合成NH-I，2，3-S挫化合物的方法均生成困難、反應(yīng)時間長，反應(yīng) 溫度高、產(chǎn)率低、可適底物少或合成困難、原料毒性大或安全性差、催化劑昂貴等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時間短，條件溫和，安全 性好，產(chǎn)率高的NH-I，2，3-=挫化合物的合成方法。
[0006] 為達到上述目的，本發(fā)明是通過W下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的：一種NH-I，2,3-S挫化 合物的合成方法，其特征在于:在Lewis酸催化劑的催化下，采用芳醒、硝基控類與疊氮化鋼 一鍋法制備而成;其反應(yīng)式如I所示：
[0007]
[000引其中，式I中Ar為芳基或取代芳基;R為氨、Ci-Cs的烷基、Ci-Cs的烷氧基或甲酸乙醋 基。
[0009] 按上述方案，所述的Lewis酸催化劑選自化Cl2JeCl3、B的或A1C13。
[0010] 按上述方案，所述的Lewis酸催化劑為A1C13。
[0011] 按上述方案，Lewi S酸催化劑摩爾用量為硝基締控用量的0.05-0.15倍。
[0012] 按上述方案，lewis酸催化劑摩爾用量為芳醒用量的0.1倍。
[OOU]按上述方案，所用溶劑為DMS0，DMF，乙臘，甲醇或乙醇。
[0014] 按上述方案，反應(yīng)所用溶劑為DMS0。
[0015] 按上述方案，反應(yīng)在O-Iior的溫度范圍內(nèi)進行。
[0016] 按上述方案，反應(yīng)在60-80°C進行。
[0017] 按上述方案，反應(yīng)時間為5-15小時。
[001引按上述方案，反應(yīng)時間為8小時。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明采用廉價易得的A1C13等Lewis酸作為催化劑，芳醒， 含a氨的硝基控類化合物(其種控為Ci-Cs的烷基、扣-Cs的烷氧基或甲酸乙醋基）、疊氮化鋼 一鍋法反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，原料易得，方便有效的合成了NH-I，2，3-S挫化合物， 與已有的方法相比，本發(fā)明所述的反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短、安全性好、操作簡便、底物范 圍廣、反應(yīng)效率高且催化劑低廉，是一種具有潛在應(yīng)用價值的方法。
【具體實施方式】
[0020] W下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作具體的介紹。
[0021] 實施例1:
[0022] 4-苯基-2H-1，2,3-S 挫的合成：
[0023] 反應(yīng)式為；
[0024]
[002引具體步驟為：向5OmL圓底燒瓶中加入0.33讓01苯甲醒、0.5Ommo 1硝基甲燒、 0.39mmol疊氮化鋼、0.03mmol AlCl3、2mL DMS0,在80°C下磁力攬拌反應(yīng)12小時后，用乙酸 乙醋萃取反應(yīng)液，有機層經(jīng)飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品用乙酸乙醋/石油酸= 1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為 白色固體，收率為94%。
[0026] 所得產(chǎn)品的核磁氨譜圖結(jié)果為:Ih NMR( 600MHz，DMSO-ds ):S8.32(s，lH)，7.84(d，J = 7.4Hz,2H),7.43(t J = 7.7Hz,2H),7.33(t J = 7.4Hz,lH).
[0027] 實施例2:
[002引 4-苯基-2H-1，2,3-S挫的合成：
[00巧]反應(yīng)式為；
[0030]
[0031 ] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol苯甲醒、0 . SOmmol硝基甲燒、 0.39mmol疊氮化鋼、0.03mmol aiCl2、2mL DMS0,在80°C下磁力攬拌反應(yīng)12小時后，用乙酸 乙醋萃取反應(yīng)液，有機層經(jīng)飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品用乙酸乙醋/石油酸= 1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為 白色固體，收率為75%。
[0032] 所得產(chǎn)品的核磁氨譜圖結(jié)果為:Ih NMR(600MHz，DMS0-d6): S8.32 (S，1H)，7.84(d，J = 7.4Hz,2H),7.43(t J = 7.7Hz,2H),7.33(t J = 7.4Hz,lH).
[0033] 實施例3:
[0034] 4-苯基-2H-1，2,3-S 挫的合成：
[0035] 反應(yīng)式為：
[0036]
[0037] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol苯甲醒、0 . SOmmol硝基甲燒、 0.39mmol疊氮化鋼、0.03mmol FeCbJmL DMS0,在80°C下磁力攬拌反應(yīng)12小時后，用乙酸 乙醋萃取反應(yīng)液，有機層經(jīng)飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品用乙酸乙醋/石油酸= 1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為 白色固體，收率為70%。
[003引所得產(chǎn)品的核磁氨譜圖結(jié)果為:Ih NMR(600MHz，DMS0-d6): S8.32 (S，1H)，7.84(d，J = 7.4Hz,2H),7.43(t J = 7.7Hz,2H),7.33(t J = 7.4Hz,lH).
[0039] 實施例4:
[0040] 4-對甲基苯基-2H-1，2，3-S挫的合成：
[0041] 反應(yīng)式為：
[0042]
[0043] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol 4-甲基苯甲醒、0 . SOmmol硝基甲 燒、0.39mmol疊氮化鋼、0.03mmol AlCl3、2mL DMS0,在80°C下磁力攬拌反應(yīng)12小時后，用乙 酸乙醋萃取反應(yīng)液，有機層經(jīng)飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品用乙酸乙醋/石油酸= 1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為 白色固體，收率為90%。
[0044] 所得產(chǎn)品的核磁氨譜圖結(jié)果為:Ih NMR (600MHz，DMS0-d6 ):S8.25(s，lH)，7.72(d， J = 8.1Hz,2H),7.24(d J = 7.9Hz,2H),2.31(s,3H).
[0045] 實施例5:
[0046] 4-(2，4-二氯苯基)-2H-l，2，3S挫的合成：
[0047] 反應(yīng)式為：
[004引
[0049] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol2,4-二氯苯甲醒、0. SOmmol硝基甲 燒、0.39mmol疊氮化鋼、0.03mmol AlCl3、2mL DMS0,在80°C下磁力攬拌反應(yīng)12小時后，用乙 酸乙醋萃取反應(yīng)液，有機層經(jīng)飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品用乙酸乙醋/石油酸= 1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為 白色固體，收率為95%。
[0化0]所得產(chǎn)品的核磁氨譜圖結(jié)果為:Ih NMR(600MHz，DMS0-d6):S8.38(s，lH)，7.94(d， J = 8.4Hz,lH),7.72(d J = 1.9Hz,lH),7.51(q J = 8.5,2.1Hz,lH).
[0化1] 實施例6:
[0052] 4-鄰硝基苯基-2H-1，2，3-S挫的合成：
[0053] 巧脈擊為，
[0化4]
[0055] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol鄰硝基苯甲醒、0. SOmmol硝基甲燒、 0.39mmol疊氮化鋼、0.03mmol AlCl3、2mL DMS0,在80°C下磁力攬拌反應(yīng)12小時后，用乙酸 乙醋萃取反應(yīng)液，有機層經(jīng)飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品用乙酸乙醋/石油酸= 1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為 白色固體，收率為85%。
[0056]所得產(chǎn)品的核磁氨譜圖結(jié)果為:Ih NMR(600MHz，DMS0-d6) :68.24(s，lH)，7.89(s， lH)，7.81(d，J = 7.2Hz，lH)，7.76-7.68(m，lH)，7.64-7.54(m，lH).
[0化7]實施例7:
[005引 4-鄰漠苯基-2H-1，2，3-S挫的合成：
[0化9]反應(yīng)式為；
[0060
[0061 ] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmo 1鄰漠苯甲醒、0 . SOmmol硝基甲燒、 0.39mmol疊氮化鋼、0.03mmol AlCl3、2mL DMSO,在80°C下磁力攬拌反應(yīng)12小時后，用乙酸 乙醋萃取反應(yīng)液，有機層經(jīng)飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品用乙酸乙醋/石油酸= 1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為 白色固體，收率為95%。
[0062] 所得產(chǎn)品的核磁氨譜圖結(jié)果為:Ih NMR(600MHz，CDCl3):S8.27(s，lH)，7.81(d，J = 6.1Hz，lH)，7.68(q，J = 8. l，0.9Hz，lH)，7.39(m，J = 7.6，1.0Hz，lH)，7.24(m，J = 7.9, 1.7Hz，lH).
[0063] 實施例8: