一種醫(yī)藥中間體n-芳基喹唑啉-2-胺化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和有機化學(xué)領(lǐng)域，設(shè)及一種醫(yī)藥中間體化合物的制備方法， 具體說是作為醫(yī)藥中間體的N-芳基哇挫嘟-2-胺化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝細(xì)胞癌巧epatocellular carcinoma HCC)是伴隨著多種基因和表觀遺傳學(xué)變 化的復(fù)雜多樣的惡性腫瘤。全世界每年大約有125萬人死于肝癌，其中有大約45%發(fā)生在我 國。我國是世界上肝癌的高發(fā)區(qū)，而且高發(fā)的趨勢十分嚴(yán)峻。近20年來我國肝癌的死亡率增 加了41.7%。成纖維生長因子受體4(Fib;roblast growth factor receptor FGFR4)可W啟 動肝癌腫瘤生長，特別是當(dāng)其高表達(dá)或通過基因改變導(dǎo)致穩(wěn)定的和結(jié)構(gòu)性的激活，最終引 起腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。BLU9931相對于FGFR家族和其他激酶，顯示出高選擇性的抑制 FGFR4,是祀向于FGFR4的一種新型不可逆的激酶抑制劑。BLU9931在肝細(xì)胞癌異種抑制的小 鼠體內(nèi)顯示出卓越的抗腫瘤活性。
[0003] 在有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，N-芳基哇挫嘟-2-胺化合物具有重要的作用和地位， 其本身通常具有一定的藥物活性，而且常常用來合成多種具有藥物活性的化合物，例如抗 腫瘤的FGFR-4激酶抑制劑藥物、PDKl激酶抑制劑藥物等。
[0004] 正是由于N-芳基哇挫嘟-2-胺化合物在有機合成、藥物化學(xué)等領(lǐng)域中的重要作用， 人們對其合成進(jìn)行了大量的研究，并取得了很多新穎的合成路線和方法，豐富該類化合物 的合成途徑。
[0005] W02014/011900公開了 W 2-氨基-5-漠苯甲酸為原料，經(jīng)過還原，氧化，成環(huán)，取代， 偶聯(lián)，偶聯(lián)六步得到重要中間體芳基取代的哇挫嘟胺化合物。此路線存在工藝過程安全隱 患大(需要低溫棚燒還原，=氯氧憐高溫回流）、實驗條件苛刻無法放大(偶聯(lián)反應(yīng)需要微波 條件）、收率低(偶聯(lián)反應(yīng)的收率只有38%)等缺點。另外，此路線中設(shè)及到了兩步偶聯(lián)反應(yīng)， 提高了原料的成本和后處理的難度，不符合綠色化學(xué)的理念。因此，有必要探索更優(yōu)化的制 備方法。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種N-芳基哇挫嘟-2-胺化合物 的制備方法。
[0008] 該方法是W3-漠苯甲醒為起始原料，經(jīng)五步反應(yīng)制備該化合物。該化合物的結(jié)構(gòu) 如下：
[0009]
[0010] 本發(fā)明的目的是按W下方式實現(xiàn)的：一種N-芳基哇挫嘟-2-胺化合物的制備方法， 其特點是W3-漠苯甲醒為起始原料，通過硝化，還原，與氯胺的關(guān)環(huán)，偶聯(lián)，取代五步得到重 要中間體N-芳基睡性腑-2-胺化合物。反應(yīng)過括如下：
[0011]
[0012]具體來說，上述方法包括W下步驟：
[001引a、W3-漠苯甲醒(化合物II)為起始原料，經(jīng)過硝化得到5-漠 -2-硝基苯甲醒(化合 物 III);
[0014] b、5-漠 -2-硝基苯甲醒（化合物III)經(jīng)過還原得到2-氨基-5-漠苯甲醒（化合物 IV)；
[00巧]c、2-氨基-5-漠苯甲醒(化合物IV)與氯胺關(guān)環(huán)得到6-漠哇挫嘟-2-胺(化合物V);
[0016] d、6-漠哇挫嘟-2-胺(化合物V)與3,5-二甲氧基苯棚酸在鈕催化劑作用下偶聯(lián)得 至化-(3，5-二甲氧基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物VI);
[0017] e、6-(3,5-二甲氧基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物VI)經(jīng)過鄰氣硝基苯及其多取代衍 生物取代得到N-芳基哇挫嘟-2-胺(化合物I)。
[0018] 所述步驟a具體為:化合物II與硝酸或硝酸鋼在溶劑硫酸中，0-40°C下發(fā)生反應(yīng)， 1-12小時后得到化合物III，化合物II與硝酸或硝酸鋼的摩爾比為1:1.0-1.5;硫酸濃度為 70-98%；
[0019] 所述步驟b具體為:化合物HI在溶劑乙醇中，用鐵粉/鹽酸、氨氧化鐵/水合阱或氯 化亞錫還原，40-80°C下反應(yīng)2-12h得到化合物IV，化合物III與還原劑的摩爾比為1:0.1-0.5;
[0020] 所述步驟C具體為：化合物IV與氯胺在溶劑N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷 胺、二甲亞諷或N-甲基化咯燒酬中，60-200°C下反應(yīng)2-1化得到化合物V，化合物IV與氯胺的 摩爾比為1:1.2-3.0;
[0021] 所述步驟d具體為:化合物V與3,5-二甲氧基苯棚酸在溶劑乙二醇二甲酸、1,4-二 氧六環(huán)、異丙醇或乙醇中，加入催化劑鈕碳、[1，1'-雙(二苯基麟基)二茂鐵]二氯化鈕或四 (S苯基麟)鈕，加入無機堿碳酸鐘，碳酸鋼或碳酸飽，60-100°C下反應(yīng)，18-24h得到化合物 VI，化合物V與3,5-二甲氧基苯棚酸的摩爾比為1:1.1-1.5,化合物V與鈕催化劑的摩爾比為 1:0.05-0.5，化合物V與無機堿的摩爾比為1:1.5-2.5;
[0022] 所述步驟e具體為:使化合物VI在溶劑N，N-二甲基甲酯胺或四氨巧喃中與鄰氣硝 基苯及其多取代衍生物反應(yīng)，加入NeiH做堿，(TC-室溫下反應(yīng)18-24h得到化合物I，化合物VI 與鄰氣硝基苯及其多取代衍生物的摩爾比為1:1.1-1.5,化合物VI與化H的摩爾比為1:1.1- 1.5。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備方法原料易得，整個反應(yīng)路線產(chǎn)率較高，反應(yīng)條件 溫和，操作簡單，生產(chǎn)成本較低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0024] W具體實施例對本發(fā)明的N-芳基哇挫嘟-2-胺化合物的制備方法作W下詳細(xì)地說
明。
[0025] 12345678 2 3
[002引 4
[0029]在冰水浴條件下，向ILS 口圓底燒瓶中加入289ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98 %的硫酸 5 (5.4mol)，再攬拌調(diào)價緩慢滴加64ml化合物II(0.54mol)，加畢，待體系溫度降至10°C后緩 6 慢向體系滴加27ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %的硝酸(0.59mol )，加畢化C監(jiān)測，反應(yīng)4小時底物反應(yīng)完 7 全，將反應(yīng)體系緩慢倒入到化冰水中，抽濾，濾餅用水洗涂，洗至濾液無酸性，固體用正己燒 8 和乙酸乙醋重結(jié)晶得化合物HI為白色固體91 g，收率73.1 %。
[0030] Ih NMR(400MHz，CDC13)Sl0.41(s，lH)，8.06(d，J = 2.1Hz，lH)，8.03(d，J = 8.細(xì)z， lH)，7.88(dd，J = 8.6,2.1Hz，lH).
[0031] 13〇 NMR(101MHz，CDC13)Sl86.74,136.51,132.65,129.57,126.13。
[0032] 實施例2
[0033] 1.2化合物IV的合成
[003<
[0035] 將90g化合物111(0.39mmol)加入到IL圓底燒瓶中，向體系加入300ml無水乙醇，攬 拌條件下加入3?還原鐵粉(0.58mol)，向體系加入0.1 M肥1200ml，油浴加熱至80°C，反應(yīng)4 小時，底物反應(yīng)完全，旋蒸除去部分乙醇，固體析出，抽濾，固體用二氯甲燒打漿得化合物 III為淡黃色粉末7Ig，產(chǎn)率92% dHPLC分析表明純度97%，無需進(jìn)一步分離純化直接用于下 一步反應(yīng)。
[0036] 實施例3
[0037] 1.3化合物V的制備
[00；3 引
12345 將70g化合物IV(0.35mmol)加入到500ml燒杯中，依次加入250ml乙酸，25ml質(zhì)量分 數(shù)為37%的鹽酸攬拌5分鐘，抽濾，固體加入到5001111圓底燒瓶中，加入29旨氯胺(0.70