4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備的研究領域，具體涉及抗腫瘤藥物4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4_嗎啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)的制備方法。
【背景技術】
[0002] 吉非替尼（gefitinib)是由Astra Zeneca公司開發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，它是 世界上首個針對表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)的可以口服 的小分子抑制劑，具有抑制多種腫瘤生長、轉移、血管生成和增加腫瘤細胞凋亡的作用。 2002年8月，吉非替尼首先作為非小細胞肺癌(11〇11-81]^11-〇611〇31'〇;[1101]^，吧(^〇-線治 療藥物在日本上市，商品名為易瑞沙(1代％ &)。2003年5月，美國FDA批準吉非替尼成為鉑類 抗癌藥和多西紫杉醇化療無效的晚期非小細胞肺癌患者的三線單一治療藥物。2009年7月1 日，歐盟藥品管理局正式批準吉非替尼用于成人EGFR基因突變的局部晚期或轉移性非小細 胞肺癌一線、二線和三線的治療。2005年2月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準吉非替尼 用于治療既往接受過化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。繼此適應癥后，2010年11月， 易瑞沙在中國又獲準用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR ΤΚ)基因具有敏感突變 的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療。吉非替尼的結構式如下：
[0004] 吉非替尼的制備方法主要有以下五種：
[0005] 1.方法一 ：（EP 2155656、W0 2008125867、JP 2010524909、US 2010137586、US 8350029)
[0007]該路線以異香蘭素為原料，經過氧化、成酯、硝化、還原、閉環(huán)、再成酯、氯代、芳胺 親核取代、水解，以及側鏈酚羥基的烷基化共十步反應制得吉非替尼。過程中要對酚羥基進 行保護和去保護，為工業(yè)生產帶來麻煩。同時，氯代時要使用高危險、高毒性的氯化試劑，如 氯化亞砜和三氯氧磷等，對環(huán)境造成污染。
[0008] 2.方法二：（US 7705145、JP201020971、CN 102030722、W0 2004024703等）
[0010] 該路線以異香蘭素為原料，經過酚羥基的烷基化、硝化、縮合成肟、脫水、水解、還 原、閉環(huán)、氯代，以及芳胺親核取代等九步反應得到吉非替尼。該方法反應路線長，反應過程 中得到的中間體肟具有順反異構，這兩種異構體具有不同的反應活性。更重要的是，肟轉變 成腈的過程中需要在高溫下使用大大過量的醋酸酐，不僅浪費能源，還縮短了設備的使用 壽命。而且，氯代時同樣需要用到高危險、高污染的鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等，對環(huán)境 造成污染。
[0011] 3.方法三：（CN 103864719)
[0013] 該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸酯為原料，經過鹵代、酚羥基的烷基化、閉環(huán)、氯 代，以及芳胺親核取代等五步反應，最終得到吉非替尼。苯環(huán)上的鹵代反應要用到有強烈刺 激性及毒性的溴素及NBS，不利于工業(yè)生產，而且該步產率低，僅達50 %左右。這條路線同樣 需要采用到高危險、高污染的鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等。
[0014] 4 ·方法四：（Marzaro，G · ; Guiotto，A · ; Chi 1 in，A · A novel approach to quinazolin-4(3H)-one via quinazoline oxidation : An improved synthesis of anilinoquinazolines[J].Tetrahedron,2010,66(4):962.)
[0016] 該路線以2-甲氧基-4-硝基苯酚為原料，經過酚羥基的烷基化、還原、酰化、閉環(huán)、 氧化、氯代，以及芳胺親核取代等七步反應，最終制得吉非替尼。該合成路線較長，同樣不可 避免使用到高危險、高污染的鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等，不符合綠色化學的要求。
[0017] 5.方法五：（CN101638398)
[0018] (1)
[0020]該路線提供了一種制備脒的方法，雖然避免了使用氯化亞砜、三氯氧磷等鹵化試 劑，但是成脒步驟的產率并不理想。
[0022] 該路線以4-甲氧基-3-乙酰氧基苯甲醛為原料，經過還原、硝化、還原、成脒、環(huán)合、 水解、酚羥基的烷基化等七步反應得到吉非替尼，雖然避免了高污染、高危險的鹵化試劑的 使用，降低了污染，但是反應路線較長，部分步驟的產率不理想。

【發(fā)明內容】

[0023] 借鑒目前常見的制備吉非替尼的方法，通過比較其優(yōu)缺點，本發(fā)明將提供一種環(huán) 境友好、反應步驟少、成本低、產率高的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基） 丙氧基]喹唑啉的制備方法。
[0024] 為了解決以上的技術問題，本方法提供一種4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)_丙氧基]喹唑啉的合成方法，包括以下步驟：
[0025] 1)以3-羥基-4-甲氧基苯甲腈1為原料，與3-氯丙基嗎啉2在催化劑和無機堿的作 用下，在極性溶劑中加熱反應，得到4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈3;3_羥基- 4-甲氧基苯甲腈1與3-氯丙基嗎啉2的摩爾比為1:1~1:1.5,催化劑與3-羥基-4-甲氧基苯 甲腈1的質量比為1~10%，3_羥基-4-甲氧基苯甲腈1與無機堿的摩爾比為1:1~1:2,反應 時間3~12小時;催化劑為碘化鉀或碘化鈉，無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉，溶劑為DMF或乙腈， 反應溫度為50~100°C。
[0026] 2)4-甲氧基-3-[3_(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲腈3用混酸進行硝化，得到2-硝基-4- 甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈4。
[0027] 3) 2-硝基-4-甲氧基-5- [ 3- (4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈4經過還原，得到2-氨基-4- 甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈5;2_硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯 甲腈4與還原劑的摩爾比為1:1~1:3,還原劑為硫代亞硫酸鈉，溶劑為水，反應溫度為40~ 75。。。
[0028] 4)N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒7的制備;DMF與硫酸二甲酯加熱反應制 得亞胺配合物，然后與3_氯-4-氟苯胺反應，得N '-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒7。 [0029] 5)2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲腈5與中間體N'-(3-氯-4-氟 苯基)-N，N-二甲基甲脒7在溶劑中加熱反應，得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。
[0030]作為本發(fā)明的合成方法的進一步改進:步驟1)中的操作為3-羥基-4-甲氧基苯甲 腈與溶劑混合加熱至反應溫度后，加入3-氯丙基嗎啉，并分批投入無機堿及催化劑，每批投 入無機堿及催化劑的時間間隔為20~60min。
[0031 ]作為本發(fā)明的合成方法的進一步改進:步驟2)中的混酸為98 %濃硫酸與67 %濃硝 酸的混合物，濃硝酸與4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈的摩爾比為1:1~2:1，濃 硫酸與濃硝酸的體積比為1:1~5:1，反應溶劑為冰醋酸。
[0032]作為本發(fā)明的合成方法的進一步改進:步驟2)中的操作為4-甲氧基-3-[3-(4_嗎 啉基)丙氧基]苯甲腈與98 %濃硫酸混合加熱30min，冷卻，滴加67 %濃硝酸，繼續(xù)加熱反應6 ~8小時。
[0033]作為本發(fā)明的合成方法的進一步改進:步驟4)中Ν'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N_二甲 基甲脒由亞胺配合物與3-氯-4-氟苯胺反應制得。
[0034] 作為本發(fā)明的合成方法的進一步改進:步驟4)中制得的亞胺配合物與3-氯-4-氟 苯胺反應溫度為〇~60°C，反應時間為20~60min，溶劑為THF、甲醇、乙醇、乙醚。
[0035] 作為本發(fā)明的合成方法的進一步改進:步驟5)中反應溶劑為甲苯，乙酸催化劑與 2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈的摩爾比為0.5:1~3:1。
[0036] 作為本發(fā)明的合成方法的進一步改進:步驟5)中，反應中加入適量無水硫酸鎂或 無水硫酸鈉。
[0037] 本發(fā)明的合成路線如下：
[0039] 目前吉非替尼的合成路線大多采用先合成中間體4-氯喹唑啉，接著與3-氯-4-氟 苯胺反應得到吉非替尼的方法，過程中要用到高污染、高危險的氯化試劑，包括氯化亞砜、 三氯氧磷等，給工業(yè)化生產帶來麻煩，對環(huán)境造成污染。
[0040] 本發(fā)明的合成方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲腈為原料，首先進行酚羥基的側鏈烷 基化，避免了以往合成過程中羥基的保護與去保護，縮短了合成路線，同時，通過改進操作 方法，得到產率高、純度好的產品；利用98%濃硫酸與67%濃硝酸作為硝化試劑，并提高反 應溫度，大大縮短了以往合成過程中硝化反應的時間；參照文獻(Chemische Berichte， 1963，96，1350-1355)方法合成了所需的亞胺配合物；制得的亞胺配合物與3-氯-4-氟苯胺 在室溫下反應得到N'-(3-氯-4-氟苯基）-N，N-二甲基甲脒，避免了以往使用DMF-DMA與3-氯-4-氟苯胺在高溫、酸性條件下長時間反應造成的脒的分解，減少了副反應;在2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲腈與N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒的環(huán)合 反應中，通過加入適量的無水硫酸鎂或無水硫酸鈉，除去反應體系中少量的水份，減少了脒 在酸性條件下的可能發(fā)生的副反應，提高了產品純度。
[0041] 綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0042] 1.本發(fā)明的合成方法采用"會聚式合成方法"，先分別合成兩個片段后，再閉合成 環(huán)，提尚了反應效率。
[0043] 2.本發(fā)明第一步直接在3位酚羥基上引入側鏈，避免了羥基的保護與去保護過程， 簡化了操作、降低了成本。同時通過改進操作，提高了反應產率和產品純度，縮短了反應時 間。
[0044] 3.利用98 %濃硫酸與67 %濃硝酸作為硝化試劑，大大縮短了以往合成過程中硝化 反應的時間，提高了生產效率，降低了生產成本。
[0045] 4.完全避免使用高危險、高污染的氯化試劑，降低了對環(huán)境的污染，符合"綠色化 學"的要求，改善了生產環(huán)境。
[0046] 5.本發(fā)明參考文獻方法合成了所需的亞胺配合物，制得的亞胺配合物與3-氯-4- 氟苯胺在室溫下反應得到N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒，避免了以往使用DMF-DMA 與3-氯-4-氟苯胺在高溫、酸性條件下長時間反應造成的脒的分解，減少了副反應。同時在 環(huán)合反應中，通過加入適量的無水硫酸鎂或無水硫酸鈉，除去反應體系中少量的水份，減少 了副反應，提高了產品純度。
[0047] 6.該合成路線步驟短，操作方便，原料廉價易得，收