一種新型喹唑啉衍生物lu1507及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1507及其制備方 法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國(guó)腫瘤死亡 率上升了29.42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示:我 國(guó)腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。月中 瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)治療。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主 要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。近些年來，4-氨基喹唑啉類化合物因具有 優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關(guān)注，成為生物學(xué)界和化學(xué)界學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。它們對(duì) EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生較好的抑制作用，表現(xiàn)出具有抗肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳 腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿病等作用，如吉非替尼、厄 洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，4-{4-[(7_甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚有一定抗腫瘤活性，發(fā)明人提出與4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚或者該 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者 代謝物相關(guān)的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種新型喹唑啉衍生物 LU1507,其化學(xué)命名為4-{4-[(7_甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基 苯基氨基甲基苯酚，其對(duì)此?-7、31(-81?-3^549、!1(：1'116、1]-871?；^172六株腫瘤細(xì)胞增殖具 有抑制活性。
[0004] 技術(shù)方案:為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1507,其 化學(xué)命名為4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲 基苯酚，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1507的制備方法，包括如下步驟：
[0007] S1:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向S0C12中緩慢滴加 DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3，4-二 氫喹唑啉-6-基乙酸酯，60~100°C加熱3~6小時(shí)，反應(yīng)生成化合物（1)，即4-氯-7-甲氧基喹 唑啉-6-基乙酸酯；
[0008] S2:將化合物（1)在冰浴下邊攪拌邊緩慢滴加氨甲醇溶液，反應(yīng)液在10°C以下，邊 攪拌邊反應(yīng)30分鐘以上，過濾，濾渣用乙醚洗滌，得到還原產(chǎn)物化合物（2)，即4-氯-7-甲氧 基喹唑啉-6-醇；
[0009] S3:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物(2)與N-( 2-羥乙基）吡咯烷、PPh3溶解于四氫呋喃，在 冰浴下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應(yīng)6小時(shí)以上，優(yōu)選地6~10h，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6- [(2-吡咯烷-1 -基)羥乙基]喹唑啉；
[0010] S4:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-羥甲基苯酚和三乙胺用乙酸乙酯溶解，0~10°C緩慢滴加乙 酰氯，攪拌反應(yīng)4~12小時(shí)，生成化合物(4)，即4-羥甲基乙酸苯酯；
[0011] S5:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物(4)溶于乙醚，加入四溴化碳，在冰浴條件下分批加入 Ph3P，攪拌反應(yīng)4~12小時(shí)，生成化合物(5)，即4-溴甲基乙酸苯酯；
[0012] S6:將化合物(5)、苯-1，4-二胺、碳酸鉀溶于四氫呋喃，20~100°C攪拌反應(yīng)1~6小 時(shí)，生成化合物(6)，即4-[ (4-氨基苯基)氨基]甲基乙酸苯酯；
[0013] S7:將化合物(6)與化合物(3)溶于正丁醇，加三氟乙酸，在60~100°C攪拌反應(yīng)1~ 6小時(shí)，生成化合物(7)，即4-{4-[(7_甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨 基苯基氨基甲基乙酸苯酯；
[0014] S8:將化合物(7)溶于四氫呋喃，加氨水，25~60°C下攪拌1~12小時(shí)，生成化合物 (8)，即4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯 酚。
[0015] 優(yōu)選地，步驟 S1 中，DMF 的滴速為 2 ~31111/1^11，30(：12、01^、7-甲氧基-4-氧-3,4-二 氫喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比為500~1000mL:10~20mL:100~150g;步驟S2中，所述氨甲 醇溶液的濃度為7M，氨甲醇溶液的滴速為3~10ml/min，氨甲醇溶液的用量為每克化合物 (1)加入 10 ~20ml。
[0016] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時(shí)/次，其中，N-(2-羥乙基)吡咯 烷、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8~1.4。
[0017] 步驟S4中，4-羥甲基苯酚、三乙胺、乙酰氯的用量比為10~20g:10~20mL:5~10g。
[0018] 步驟S5中，所述的Ph3P分3~6批加入，間隔5~10分鐘/次，其中，化合物(4)、四溴 化碳與Ph3P的摩爾用量比為0.6~1.2:1:1。
[0019] 步驟S6中，化合物(5)、苯-1，4_二胺與碳酸鉀的摩爾用量比為0.5~1.5:1:1。
[0020] 步驟S7中，化合物(6)、化合物(3)、三氟乙酸的摩爾用量比為1:1:0.01~0.2。
[0021]步驟S8中，所述的氨水用量為每lg化合物(7)加氨水5~20mL。
[0022] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明同時(shí)提出一種藥物組合物，該組合物包括上述新型喹唑啉衍生物和藥學(xué)上 可接受的載體。
[0024] 更近一步地，本發(fā)明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0025]同時(shí)，本發(fā)明還提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1507或者該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物在制備抗腫瘤 劑中的應(yīng)用。
[0026]最后，本發(fā)明提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1507或者該化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物與一種或多種抗 癌藥劑結(jié)合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0027]有益效果:本發(fā)明公開了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1507,并采用MTT法評(píng)價(jià)其抑制 MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT 116、U-87MG、A172六株腫瘤細(xì)胞增殖活性，計(jì)算抑制這六種腫瘤 細(xì)胞增殖的IC5Q值，結(jié)果表明所制備的新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1507對(duì)上述腫瘤細(xì)胞具有抑制 作用，可用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說明】
[0028] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i)S0Cl2，DMF;ii)NH3/Me0H;iii)(N-(2-羥乙基）吡咯烷，PPh 3，DTAD，THF; iv)4-羥甲基苯酚，三乙胺，乙酰氯；v)Ph3P，四溴化碳，乙 醚;vi)苯-1，4-二胺，K2CO3，THF; vi i )n-BuOH，TFA; vi i i )NH3 · H20，THF。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0030] 實(shí)施例1制備4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物1)。
[0031] 將1000mL氯化亞砜(S0C12)置于2000mL的氮?dú)獗Ｗo(hù)的四頸圓底燒瓶中，緩慢滴加 10mL DMF催化(20分鐘滴完），加入100g 7-甲氧基-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯，100 °C下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液冰浴冷卻至室溫，減壓濃縮至干后用1000mL二氯甲烷溶解，傾入 1 OOOrnL冰水。混合液用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出有機(jī) 層在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時(shí)，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)乙醚洗滌 得到65g(產(chǎn)率60%)化合物1，為淺黃色粉末。
[0032] 實(shí)施例2制備4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物2)。
[0033] 將10g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)置于250mL的三頸圓底燒瓶 中，冰浴下邊攪拌邊滴加100mL 7M NH3-甲醇溶液，30分鐘內(nèi)滴完。10°C以下，攪拌反應(yīng) 30min以上。減壓過濾反應(yīng)液，濾渣用乙醚洗滌2次，得到6.5g(產(chǎn)率78 % )化合物2，為淺黃色 粉末。
[0034] 實(shí)施例3制備4-氯-7-甲氧基-6-[ (2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)。 [0035] 將6.5g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合物2)，4.6gN-(2-羥乙基）吡咯烷， 10.54gPPh3溶解于120mL四氫呋喃，置于250mL氮?dú)獗Ｗo(hù)的三頸圓底燒瓶中，冰浴下分3批， 間隔3小時(shí)/次，加入9.25g DTAD，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入100mL水終止反應(yīng)，反應(yīng)液用200mL 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉水溶液洗1次。分出有機(jī)層在250mL三角瓶中加 入無水硫酸鈉干燥6小時(shí)，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到4g(產(chǎn)率42%)化合 物3,為無色粉末。
[0036]實(shí)施例4制備4-輕甲基乙酸苯酯(化合物4)。
[0037] 將15g4-羥甲基苯酚和16.8mL三乙胺，溶解于200mL乙酸乙酯，置于500mL氮?dú)獗Ｗo(hù) 的三頸燒瓶中，冰浴攪拌下滴加9.4g乙酰氯，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液減壓過濾，濾液經(jīng)柱層 析得到12g(產(chǎn)率60 % )化合物4，為無色油狀。
[0038] 對(duì)制備的化合物4進(jìn)行1H-NMR標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如下：
[0039] 匪R( 300MHz，CD3Cl-d6，ppm): δ7 · 42-7 · 40 (d，J = 8 · 4Hz，2H)，7 · 12-7 · 09 (d，J = 8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.33(s，3H)。
[0040] 實(shí)施例5制備4-溴甲基乙酸苯酯(化合物5)
[0041 ] 將11.2g 4-羥甲基乙酸苯酯(化合物4)溶于200mL乙醚中，置于500mL的氮?dú)獗Ｗo(hù) 的三頸燒瓶中，加入26.9g四溴化碳，冰浴下分批(分3批，每批間隔lOmin)加入21.2g Ph3P， 室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用200mL乙酸乙酯稀釋，減壓過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次， 分出有機(jī)層在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時(shí)，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng) 柱層析得到l〇g(產(chǎn)率65%)化合物5,為無色粉末。
[0042] 對(duì)制備的化合物5進(jìn)行1H-NMR標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如下：
[0043] 匪R(300MHz，CD3Cl-d6，ppm): δ7 · 44-7 · 41 (d，J = 8 · 4Hz，2H)，7 · 10-7 · 08(d，J = 8.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，2.32(s，3H).
[0044] 實(shí)施例6制備4_[ (4-氨基苯基)氨基]甲基乙酸苯酯(化合物6)
[0045] 將9g4-溴甲基乙酸苯酯(化合物5)，8.5g苯-1，4-二胺，10.8g碳酸鉀，溶解于200mL 四氫呋喃，置于500mL三頸圓底燒瓶中，60°C油浴攪拌1小時(shí)。冰浴冷卻至室溫，反應(yīng)液加 200mL乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗2次。有機(jī)層在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干 燥6小時(shí)，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到3.5g(產(chǎn)率35%)化合物6,為黃色粉 末。
[0046] 實(shí)施例7制備4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基 苯基氨基甲基乙酸苯酯(化合物7)。
[0047] 將4g 4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)，3.33g 4-
[(4-氨基苯基)氨基]甲基乙