一種新型喹唑啉衍生物lu1508及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物LU1508及其制備方 法和應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國腫瘤死亡 率上升了29.42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示:我 國腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。月中 瘤的治療方法有手術治療，放射治療和化學治療。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主 要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。近些年來，4-氨基喹唑啉類化合物因具有 優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關注，成為生物學界和化學界學者們研究的熱點。它們對 EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產生較好的抑制作用，表現(xiàn)出具有抗肺癌、胃癌、結腸癌、乳 腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿病等作用，如吉非替尼、厄 洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，4-{4-[(7_甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚有一定抗腫瘤活性，發(fā)明人提出與4-{4_ [(7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚或者該化合 物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝 物相關的發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0003] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提供一種新型喹唑啉衍生物 LU1508,其化學命名為4-{4-[(7_甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯 基氨基甲基苯酚，其對MCF-7、SK-BR-3、MDA-MB-468、U-118 MG、HCT116、U-87 MG六株腫瘤細 胞增殖具有抑制活性。
[0004] 技術方案:為實現(xiàn)上述技術目的，本發(fā)明提供了一種新型喹唑啉衍生物LU1508,其 化學命名為4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基 苯酚，其結構式如下所示：
[0006] 本發(fā)明進一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1508的制備方法，包括如下步驟：
[0007] S1:在氮氣保護下，將吡咯溶解于四氫呋喃，冰浴下緩慢滴加 EtMgBr乙醚溶液，攪 拌30分鐘~2小時，反應液0~60°C攪拌30分鐘~2小時，0~60°C加入溴乙酸甲酯攪拌30分 鐘~2小時，生成化合物（1 )，即2-( 1-吡咯-2-基）乙酸酯；
[0008] S2:在氮氣保護下，將化合物（1)溶解于四氫呋喃，冰浴下邊攪拌邊分批加入 LiAlH430分鐘以上，得到還原產物化合物(2)，即2-(1-吡咯-2-基）乙醇；
[0009] S3:在氮氣保護下，將化合物（2)與4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氫 呋喃，在冰浴下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應6小時以上，生成化合物（3)，即4-氯-7-甲氧 基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉；
[0010] S4:在氮氣保護下，將4-羥甲基苯酚、三乙胺以乙酸乙酯溶解，0~25°C滴加乙酰 氯，攪拌反應4~12小時，生成化合物(4)，即4-羥甲基乙酸苯酯；
[0011] S5 :在氮氣保護下，將化合物(4)，以乙醚溶解，加入四溴化碳，0~25°C分批加入 Ph3P，25~100°C攪拌3~12小時，生成化合物(5)，即4-溴甲基乙酸苯酯；
[0012] S6:將化合物（5)、苯-1，4-二胺和碳酸鉀溶于四氫呋喃，60~120°C攪拌反應1~6 小時，生成化合物(6)，即4-[ (4-氨基苯基)氨基]甲基乙酸苯酯。
[0013] S7 :將化合物(3)以正丁醇溶解，加入化合物(6)，滴加三氟乙酸，25~100°C攪拌1 ~6小時，生成化合物(7)，即4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨 基苯基氨基甲基乙酸苯酯；
[0014] S8:將化合物(7)溶于四氫呋喃，加入氨水，25~100°C攪拌反應4~12小時，生成化 合物(8)，即4-{ 4-[(7-甲氧基)-6-(1 -吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基 苯酸。
[0015] 優(yōu)選地，步驟S1中，EtMgBr乙醚溶液的濃度為3M，滴速為5~10ml/min，EtMgBr乙 醚、溴乙酸甲酯、四氫呋喃、吡咯的用量比為100~500mL: 20~50g: 250~1000ml: 20~50g。
[0016] 步驟S2中，LiAlH4的用量為每克化合物（1)加入0.25~2g。
[0017] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時/次，其中，4-氯-7-甲氧基喹 唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8~1.4。
[0018] 步驟S4中，4-輕甲基苯酚、三乙胺和乙酰氯的摩爾用量比為1:1:0.6~1.4。
[0019] 步驟S5中，Ph3P、四溴化碳與化合物⑷的摩爾用量比為l:l:0.6~l.4。
[0020] 步驟S6中，苯-1，4-二胺、碳酸鉀和化合物(5)的摩爾用量比為1:1:0.4~2.5。
[0021] 步驟S7中，化合物(3)、化合物(6)和三氟乙酸的摩爾用量比為1:1:0.01~1.0。 [0022] 步驟S8中，氨水的用量為每1克化合物(7)加入氨水5~20ml。
[0023] 本發(fā)明進一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應用。
[0024] 本發(fā)明同時提出一種藥物組合物，該組合物包括所述新型喹唑啉衍生物和藥學上 可接受的載體。
[0025] 更近一步地，本發(fā)明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0026]同時，本發(fā)明還提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1508或者該化合物的藥學上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物在制備抗腫瘤 劑中的應用。
[0027]最后，本發(fā)明提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1508或者該化合物的藥學上可接受 的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物與一種或多種抗 癌藥劑結合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0028] 有益效果:本發(fā)明公開了一種新型喹唑啉衍生物LU1508,并采用MTT法評價其抑制 MCF-7、SK-BR-3、MDA-MB-468、U-118 MG、HCT116、U-87 MG六株腫瘤細胞增殖活性，計算抑制 這六種腫瘤細胞增殖的IC5Q值，結果表明所制備的新型喹唑啉衍生物LU1508對上述腫瘤細 胞具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說明】
[0029] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i )溴乙酸甲酯，EtMgBr，THF; i i ) THF， LiA1H4; i i i)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，PPh3，DTAD，THF; i v)Et3N，乙酰氯EA; v) CBr4，Ph3P， Et20;vi)苯-1，4-二胺，K2C〇3，THF;vii)n-BuOH，TFA ;viii)THF，NH3.H2〇
【具體實施方式】
[0030] 為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應當理解為對本發(fā)明的限制。
[0031] 實施例1制備2-(1-吡咯-2-基）乙酸酯(化合物1)。
[0032] 將500mL四氫呋喃置于2000mL的氮氣保護的四頸圓底燒瓶中，加入50g吡咯。冰浴 下緩慢滴加(滴速為5ml/min，）266.8mL 3M EtMgBr乙醚溶液并攪拌30min。反應液室溫下攪 拌1小時，冰浴下滴加45.7g溴乙酸甲酯，反應液室溫下再攪拌1小時。加入500mL of IN HC1 終止反應。反應液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出合 并的乙酸乙酯層，在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至 干，經柱層析得到19g(產率46 % )化合物1，為棕色油狀。
[0033]實施例2制備2-(1-吡咯-2-基）乙醇(化合物2)。
[0034] 將19g 2-(1-吡咯-2-基）乙酸酯(化合物1)溶解于200mL四氫呋喃，置于500mL的氮 氣保護的四頸圓底燒瓶中，冰浴下分批(分四批，每批間隔l〇min)加入5.6g LiAlH4,攪拌 30min。往反應液中加入5.6mL水，，15 % NaOH 16.8mL，室溫攪拌lOmin，終止反應。在250mL三 角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經柱層析得到10g(產率 66%)化合物2,為棕色油狀。
[0035] 對制備的化合物2進行1H-NMR標準，結果如下：
[0036] ^-NMR： (300MHz,DMSO-de,ppm) ：δ8.52(brs,ΙΗ),6.73-6.71 (m,ΙΗ),6.19-6.14(m, 1H)，6.01-6.00(m，lH)，3.87-3.83(t，J = 5.7Hz，2H)，2.88-2.84(t，J = 5.7Hz，2H).
[0037] 實施例3制備4-氯-7-甲氧基-6-[2_(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)。
[0038] 將12.6g4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，6g 2-(1-吡咯-2-基）乙醇（化合物2)， 17.1 gPPh3溶解于150mL四氫呋喃，置于250mL氮氣保護的三頸圓底燒瓶中，冰浴下分批(分3 批，每批間隔2h)加入15gDTAD，室溫攪拌過夜。反應混合物抽濾濾除固體殘渣，濾液減壓濃 縮至干。得到的殘余物用經柱層析得到8.8g(產率54%)化合物3,為無色粉末。
[0039]實施例4制備4-輕甲基乙酸苯酯(化合物4)。
[0040] 將15g 4-羥甲基苯酚和16.8mL三乙胺，溶解于200mL乙酸乙酯，置于500mL氮氣保 護的三頸燒瓶中，冰浴攪拌下滴加9.4g乙酰氯，室溫攪拌過夜。反應液減壓過濾，濾液經柱 層析得到12g(產率60 % )化合物4，為無色油狀。
[0041 ] 對制備的化合物4進行1H-NMR標準，結果如下：
[0042] 匪R( 300MHz，CD3Cl-d6，ppm): δ7 · 42-7 · 40 (d，J = 8 · 4Hz，2H)，7 · 12-7 · 09 (d，J = 8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.33(s，3H).
[0043] 實施例5制備4-溴甲基乙酸苯酯(化合物5)
[0044] 將11.2g 4-羥甲基乙酸苯酯(化合物4)溶于200mL乙醚中，置于500mL的氮氣保護 的三頸燒瓶中，加入26.9g四溴化碳，冰浴下分批(分4批，每批間隔lh)加入21.2gPh3P，室溫 攪拌4小時。反應液用200mL乙酸乙酯稀釋，減壓過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，分出 有機層在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經柱層 析得到l〇g(產率65 % )化合物5，為無色粉末。
[0045] 對制備的化合物5進行1H-NMR標準，結果如下：
[0046] 匪R(300MHz，CD3Cl-d6，ppm): δ7 · 44-7 · 41 (d，J = 8 · 4Hz，2H)，7 · 10-7 · 08(d，J = 8.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，2.32(s，3H).
[0047] 實施例6制備4_[(4-氨基苯基)氨基]甲基乙酸苯酯(化合物6)
[0048]將9g 4-溴甲基乙酸苯酯（化合物5)，8.5g苯-1，4-二胺，10.8g碳酸鉀，溶解于 200mL四氫呋喃，置于500mL三頸圓底燒瓶中，60°C油浴攪拌1小時。冰浴冷卻至室溫，反應液 加200mL乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗2次。有機層在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉 干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經柱層析得到3.5g(產率35%)化合物6,為黃色 粉末。
[0049] 實施例7制備4-{4-[(7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯 基氨基甲基乙酸苯酯(化合物7)