本發(fā)明涉及喹唑啉類化合物的制備方法，具體地指2-(2-碘代芳基)喹唑啉類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

喹唑啉類化合物大量存在于天然產(chǎn)物中，因其具有優(yōu)良的藥物活性，已成為一類具有較高研究價(jià)值的雜環(huán)化合物。它們可以作為酪氨酸激酶和細(xì)胞磷酸化酶抑制劑，也可以用于制備鎮(zhèn)靜藥物的配體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中GABA的受體。大量的探索及研究表明含喹唑啉骨架的雜環(huán)化合物還具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗病毒、抗痙攣、抗微生物、殺菌消炎、殺蟲、治療糖尿病等功效。

自從上世紀(jì)四十年代發(fā)現(xiàn)了喹唑啉化合物具有抗瘧藥效以后，人們還發(fā)現(xiàn)該類化合物在治療高血壓、焦慮、恐慌癥等方面也有很好的療效，還可以作為酪氨酸激酶抑制劑對乳腺癌及惡性腫瘤等起到抑制作用。此外，降血壓藥哌唑嗪(式a)、抗癌藥物吉非替尼(式b)、殺菌劑丙氧喹啉(式c)、抗惡性腫瘤的拉帕替尼(式d)、殺螨劑喹螨醚(式e)和常山堿(式f)等化合物的分子中都含有喹唑啉骨架。最近研究發(fā)現(xiàn)，多芳環(huán)取代的喹唑啉類化合物還有希望作為有機(jī)小分子探針，用于阿爾茨海默病等神經(jīng)退化疾病的診斷、分類、程度的分析和治療等。

鑒于該類化合物所具有的良好生物活性及其在各行業(yè)中的廣泛應(yīng)用，科研工作者一直致力于對該類化合物的結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行探索，以期篩選出高效、低毒或無毒副作用的喹唑啉骨架類藥物分子。

因此，對喹唑啉衍生物進(jìn)行功能團(tuán)化，具有深遠(yuǎn)的合成意義和應(yīng)用價(jià)值。在金屬鈀的催化下可以在喹唑啉4位進(jìn)行烯基化，但是利用過渡金屬催化2-芳基喹唑啉在2位芳基的鄰位進(jìn)行區(qū)域選擇性碘化反應(yīng)是沒見過報(bào)道的。對喹唑啉進(jìn)行官能團(tuán)化的文章很多，不同的官能團(tuán)反應(yīng)的位點(diǎn)也不盡相同，這是由不同催化體系的反應(yīng)機(jī)理不同所導(dǎo)致的。

傳統(tǒng)碘化反應(yīng)機(jī)理是簡單的親電取代反應(yīng)，反應(yīng)一般發(fā)生在富電子位點(diǎn)，具有多位點(diǎn)取代反應(yīng)特性，反應(yīng)產(chǎn)物多樣，產(chǎn)品雜、難以分離。

為了拓展新型反應(yīng)類型，本發(fā)明通過對文獻(xiàn)的調(diào)研和實(shí)驗(yàn)探索提供一種新型碘化喹唑啉化合物的制備方法，采用了催化劑、助劑等多種試劑的組合而促進(jìn)了2-芳基喹唑啉的2位芳基鄰位選擇性碘化反應(yīng)的進(jìn)行，獲得了高收率的顯著效果，碘化物能作為發(fā)展喹唑啉衍生物的良好底物，對拓展喹唑啉化合物庫具有深遠(yuǎn)的意義，表現(xiàn)出良好的市場前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于采用2-芳基喹唑啉的鄰位選擇性碘化，提供新的2-(2-碘代芳基)喹唑啉類化合物及其制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡便、成本較低、副反應(yīng)少、產(chǎn)品純度高、便于分離提純，可適合于較大規(guī)模的制備。

本發(fā)明提供如通式I所示的2-(2-碘代芳基)喹唑啉類化合物，通式I如下：

其中，R₁、R₂為選自H、CH₃、OCH₃、F、Cl或CF₃；

R₃為苯基或鹵取代的苯基或者羥基。

本發(fā)明中，所述通式I的2-(2-碘代芳基)喹唑啉類化合物特別優(yōu)選下列化合物中的一種，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：

4-羥基-2-(2-碘-6-甲苯)-喹唑啉

2-(2-碘-對甲苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘-4-氟苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘-4-氯苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘-鄰甲苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘-5-甲苯基)-4-苯基喹唑啉、

2-(2-碘苯基)-4-(4-氟苯基)喹唑啉、

5-氟-2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉、

7-甲基-2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉。

本發(fā)明還提供了上述2-(2-碘代芳基)喹唑啉類化合物的制備方法，其特別之處在于：所述方法采用2-芳基喹唑啉作為反應(yīng)底物，使其與碘代丁二酰亞胺(NIS)在二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體/六氟銻酸銀的催化作用下，經(jīng)碳?xì)滏I活化碘化過程，反應(yīng)溫度為85℃，反應(yīng)時間為1～2小時，從而得到2-(2-碘代芳基)喹唑啉類化合物；反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明中，所述2-芳基喹唑啉與碘代丁二酰亞胺的摩爾比為1.0：1.5。

本發(fā)明中，反應(yīng)體系所使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)或乙腈；其中，1,2-二氯乙烷的效果最好。

本發(fā)明優(yōu)選的的具體操作為：

將4-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉(0.3mmol)、碘化試劑碘代丁二酰亞胺(NIS)(0.45mmol，1.5equiv)、催化劑二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)溶于1,2-二氯乙烷中，在85℃下于空氣中攪拌反應(yīng)1.5小時，用TLC檢測至完全反應(yīng)。冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉。

本發(fā)明采用喹唑啉母環(huán)作為導(dǎo)向集團(tuán)對缺電子的2位芳基的鄰位進(jìn)行C-H鍵活化，碘化試劑NIS經(jīng)過氧化加成、還原消除等過程實(shí)現(xiàn)對2位芳基的鄰位碘化的過程。所用的銠催化體系效率高、操作方便，反應(yīng)產(chǎn)物單一，具有區(qū)域選擇性，碘化位點(diǎn)控制在缺電子的2位芳基上，并且產(chǎn)物與原料極性相差很大，容易柱層析分離。

反應(yīng)機(jī)理圖：

本發(fā)明的催化體系創(chuàng)新之處在于：(一)對2-芳基喹唑啉進(jìn)行碘化；(二)2-芳基喹唑啉碘化的位點(diǎn)在2位芳基的鄰位，并沒有在4位芳基上或者喹唑啉母環(huán)上發(fā)生碘化反應(yīng)；(三)在2位芳基上發(fā)生的是單碘化反應(yīng)，因?yàn)?位芳基上有兩個鄰位，本反應(yīng)所采用的催化體系只選擇性進(jìn)行一個鄰位進(jìn)行碘化，并且具有典型的區(qū)域位阻效應(yīng)。比如實(shí)例8，碘化選擇發(fā)生在位阻效應(yīng)比較少的鄰位。

另外，進(jìn)行碘化反應(yīng)時，對不同的反應(yīng)底物所用的碘化試劑是不同的，有的用碘單質(zhì)，有的用NIS；碘化反應(yīng)位點(diǎn)在不同的催化體系中也是不同的，并且有的發(fā)生多位點(diǎn)碘化，有的發(fā)生單位點(diǎn)碘化。而本發(fā)明所用的銠催化體系具有區(qū)域選擇性，碘化位點(diǎn)控制在2位芳基上，位阻效應(yīng)明顯，并且操作方便，反應(yīng)產(chǎn)物單一，產(chǎn)物與原料極性相差很大，容易柱層析分離。

本發(fā)明的有益效果在于：利用2-芳基喹唑啉為導(dǎo)向基團(tuán)，將碘原子引入，合成新的2-(2-碘代芳基)喹唑啉類化合物。本發(fā)明是基于具有潛在生物活性的類天然產(chǎn)物骨架分子的合成，為開發(fā)新藥奠定良好的基礎(chǔ)。本發(fā)明所公開碘化的產(chǎn)物均為新化合物，可適合于較大規(guī)模的制備。所得產(chǎn)物具有良好的應(yīng)用價(jià)值以及潛在的生物和藥物活性，因此可應(yīng)用于進(jìn)一步合成原料以及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具有非常好的潛在應(yīng)用前景。

本發(fā)明的制備方法具有以下特點(diǎn)：收率較高；

反應(yīng)化學(xué)選擇性：只發(fā)生在2位芳基的鄰位單碘化反應(yīng)；

反應(yīng)條件溫和：溫度85度，不需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)時間短不需要過夜反應(yīng)；

操作簡單：只需要將碘化試劑和反應(yīng)底物及催化劑按照計(jì)量關(guān)系投入，柱層析方便，快捷；

副反應(yīng)少：反應(yīng)除碘化反應(yīng)外無其它反應(yīng)發(fā)生；

產(chǎn)品純度高：所分離的產(chǎn)品核磁數(shù)據(jù)純凈，圖譜干凈；

便于分離提純：利用柱層析方便快捷，成本低。

具體實(shí)施方式

為了更好地解釋本發(fā)明，以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但它們不對本發(fā)明構(gòu)成限定。

實(shí)例1

將4-苯基-2-對甲苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，碘代丁二酰亞胺(NIS)(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得到純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-對甲苯基)-4-苯基喹唑啉(2a)。

Yield:87％；mp:143-146℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.20-8.18(m,2H),7.95-7.91(m,3H),7.90-7.88(m,1H),7.78(s,1H),7.65-7.57(m,4H),7.29(d,J＝8.00Hz,1H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.0,163.1,151.5,140.9,140.7,137.3,133.9,130.9,130.3,130.2,130.1,129.1,129.0,128.6,127.7,127.1,121.3,96.1,20.8；

HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₁₅IN₂⁺[M+H]⁺:423.0353,found 423.0330.

實(shí)例2

將2,4-二苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，NIS(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.5小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得到純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉(2b)。

Yield:81％；mp:123-124℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.20(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.93(m,3H),7.87(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.60-7.57(m,3H),7.51-7.47(m,1H),7.15-7.11(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.2,163.3,151.5,143.6,140.3,137.2,134.0,131.1,130.4,130.3,130.1,129.1,128.7,128.3,127.9,127.2,121.4,96.1；

HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₁₃IN₂⁺[M+H]⁺:409.0196,found 409.0182。

實(shí)例3

將2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基喹唑啉(0.3mmol,1.0eq)，NIS(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)2.0小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得到純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-4-苯基喹唑啉(2c)。

Yield:87％；mp:185-186℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.19-8.17(m,2H),7.94-7.91(m,3H),7.89-7.87(m,2H),7.58-7.56(m,4H),7.03(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),3.84(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.0,162.7,160.3,151.5,137.3,136.1,133.8,132.0,130.3,130.0,129.0,128.6,127.6,127.1,125.7,121.2,114.3,96.3,55.7；

HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₁₅IN₂O⁺[M+H]⁺:464.0121,found 464.0140.

實(shí)例4

將2-(4-氟苯基)-4-苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，NIS(0.45mmol,1.5eq),二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)2.0小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得到純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-4-氟苯基)-4-苯基喹唑啉(2d)。

Yield:83％；mp:102-103℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.13-8.09(m,2H),7.88-7.83(m,2H),7.82-7.79(m,1H),7.67(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.50-7.49(m,3H)7.15-7.10(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.3,162.3(d,¹JCF＝252.0Hz),162.2,151.5,139.9,137.1,134.1,132.2(d,³JCF＝8.0Hz),130.3,130.2,129.0,128.7,128.0,127.5,127.2,121.4,115.4(d,²JCF＝21.0Hz),95.7；

HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₁₂FIN₂⁺[M+H]⁺:427.0102,found 427.0064.

實(shí)例5

將2-(4-氯苯基)-4-苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，NIS(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.5小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得到純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-4-氯苯基)-4-苯基喹唑啉(2e)。

Yield:86％；mp:116-117℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.22-8.18(m,2H),8.05-8.04(m,1H),7.99-7.92(m,3H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.60-7.59(m,3H),7.24(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.3,162.1,151.5,141.9,139.7,137.1,135.4,134.1,131.8,130.3,129.1,128.7,128.5,128.4,128.0,127.2,121.4,96.1；HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₁₂ClIN₂⁺[M+H]⁺:442.9806,found 442.9809.

實(shí)例6

將4-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉(0.3mmol,1.0eq)，NIS(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.5小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉(2f)。

Yield:89％；mp:132-133℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.28(s,1H),8.24-8.19(m,2H),8.00-7.92(m,4H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.60-7.58(m,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.5,162.1,151.5,146.9,137.1(q,³JCF＝4.3Hz),137.0,134.2,132.4,132.0(q,²JCF＝32.7Hz),131.3,130.3,129.2,128.7,128.3,127.2,125.1(q,³JCF＝2.8Hz),122.9(q,¹JCF＝271.1Hz),121.6,95.8；

HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₁₂F₃IN₂⁺[M+Na]⁺:498.9889,found 498.9866.

實(shí)例7

將4-苯基-2-鄰甲苯基喹唑啉(0.3mmol,1.0eq)，NIS(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.5小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)快速柱層析分離純化，得純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-鄰甲苯基)-4-苯基喹唑啉(2g)。

Yield:86％；mp:154-155℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.22-8.12(m,2H),7.98-7.94(m,1H),7.89-7.87(m,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.58-7.56(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.04-7.00(m,1H),2.26(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.8,164.4,151.4,144.1,137.8,137.1,136.7,134.0,130.2,130.1,130.0,129.1,128.7,128.0,127.2,121.5,97.3,21.1；

HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₁₅IN₂⁺[M+H]⁺:423.0353,found 423.0373.

實(shí)例8

將4-苯基-2-間甲苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，NIS(0.45mmol,1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.5小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)快速柱層析分離純化，得純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘-5-甲苯基)-4-苯基喹唑啉(2h)。

Yield:87％；mp:137-138℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21-8.18(m,2H),7.96-7.91(m,3H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.60-7.57(m,3H),6.95(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.2,163.4,151.5,143.4,140.1,140.0,138.3,137.3,133.9,131.9,131.4,130.3,129.1,128.6,127.8,127.1,121.4,92.1,21.0；

HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₁₅IN₂⁺[M+H]⁺:423.0353,found 423.0333.

實(shí)例9

將4-(4-氟苯基)-2-苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，NIS(0.45mmol,1.5eq),二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.5小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)快速柱層析分離純化，得純凈的最終產(chǎn)物2-(2-碘苯基)-4-(4-氟苯基)喹唑啉(2i)。

Yield:88％；mp:109-110℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.13-8.08(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.85(m,3H),7.79(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.22-7.18(m,2H),7.08-7.04(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.9,164.0(d,¹J_CF＝250.0Hz),163.2,151.6,143.5,140.4,134.1,133.4,132.4(d,³J_CF＝8.0Hz),131.1,130.5,129.2,128.4,128.1,126.8,121.3,115.8(d,²J_CF＝22.0Hz),96.1；

HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₁₂FIN₂⁺[M+K]⁺:464.9661,found 464.9693.

實(shí)例10

將5-氟-2,4-二苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，NIS(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.6小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)快速柱層析分離純化，得純凈的最終產(chǎn)物5-氟-2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉(2j)。

Yield:86％；mp:127-128℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.95-7.92(m,2H),7.82-7.78(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.43-7.41(m,3H),7.39-7.37(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.06-7.02(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.0(⁵J_CF＝4.0Hz),163.2,157.9(d,¹J_CF＝260Hz),152.8,142.9,140.5,139.7,139.0,134.2(d,³J_CF＝9.0Hz),131.2,130.7,129.9,129.5(d,³J_CF＝4Hz),128.4,128.0,125.4(d,⁴J_CF＝4.0Hz),113.2(d,²J_CF＝22Hz),112.4(d,²J_CF＝12Hz),96.0；

HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₁₂FIN₂⁺[M+Na]⁺:448.9921,found 448.9929.

實(shí)例11

將7-甲基-2,4-二苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，NIS(0.45mmol,1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.6小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)快速柱層析分離純化，得純凈的最終產(chǎn)物7-甲基-2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉(2k)。

Yield:80％；mp:120-121℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.86(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.57-7.56(m,3H),7.47-7.46(m,2H),7.14-7.09(m,1H),2.62(s,3H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ167.6,163.4,151.8,145.0,143.8,140.2,139.0,137.4,131.0,130.2,130.1,130.0,128.6,128.3,128.0,126.8,119.6,96.2,22.3；

HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₁₂IN₂⁺[M+H]⁺:423.0353,found 423.0335.

實(shí)例12

將4-羥基-2-(6-甲苯)-喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，碘代丁二酰亞胺(NIS)(0.45mmol，1.5eq)，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱層析分離純化，得到純凈的最終產(chǎn)物4-羥基-2-(2-碘-6-甲苯)-喹唑啉(2L)。

Yield:80％；mp:120～121℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.92(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.55(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),2.34(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ162.5,153.9,148.7,138.7,138.4,136.8,135.0,131.5,130.3,128.0,127.5,126.5,121.2,96.2,20.5.

HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₂IN₂O⁺[M+H]⁺:362.9989,found 362.9985.

本發(fā)明產(chǎn)物與原料的抗酪氨酸酶作用

以0.5mmol/L L-DOPA為底物，在3mL測活體系中，依次加入0.3mL的底物溶液、0.75mL 0.05mol/L磷酸緩沖液(pH 6.8)、1.8mL的雙蒸水、0.1mL不同濃度的效應(yīng)物于比色杯中，預(yù)先在30℃恒溫水浴保溫，然后加入0.05mL蘑菇酪氨酸酶水溶液，立刻混勻，在30℃恒溫條件下測定光吸收值隨時間的增長直線(波長設(shè)定為475nm)。以酶的相對剩余活力對效應(yīng)物濃度作圖，得到效應(yīng)物的濃度效應(yīng)曲線，由酶相對剩余活力為50％時，對應(yīng)得到的效應(yīng)物濃度，求得效應(yīng)物的IC₅₀值，結(jié)果如表一所示。其中，效應(yīng)物為本發(fā)明實(shí)施例1～12所對應(yīng)的產(chǎn)物與原料。

表1本發(fā)明產(chǎn)物與原料的抗酪氨酸酶IC₅₀對比

由表1可見，本發(fā)明碘化后的喹唑啉化合物相對于原料具有顯著的抗酪氨酸酶作用。

在碘化喹唑啉的基礎(chǔ)上利用取代反應(yīng)進(jìn)行不同的官能團(tuán)化，本發(fā)明所合成的各種2位芳基的碘代喹唑啉經(jīng)過試驗(yàn)可以進(jìn)一步進(jìn)行氰基化和乙酰氧基化反應(yīng)，從而達(dá)到在喹唑啉2位芳基的鄰位實(shí)現(xiàn)氰基化和乙酰氧基化，拓展喹唑啉化合物庫。

應(yīng)用一、一鍋法氰基化反應(yīng)

將2-o-tolyl-4-p-tolylquinazoline(0.3mmol,1.0eq),NIS(0.45mmol,1.5eq),二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.6小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全后，加入CuCN(0.3mmol,1.0eq)，85℃反應(yīng)TLC檢測至反應(yīng)碘化產(chǎn)物完全消失后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)快速柱層析分離純化，得純凈的氰基化產(chǎn)物。

Yield:85％；mp:120-121℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.01–7.94(m,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.71–7.65(m,2H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.38(m,3H),2.48(s,6H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ167.89,159.10,150.25,141.34,139.53,137.31,134.01,133.12,130.10,129.25,128.40,127.93,127.8，127.22,126.34,120.62,117.52,112.17,20.46,19.33；HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₁₈N₃⁺[M+H]⁺:336.1501,found 336.1506.

應(yīng)用二、一鍋法乙酰氧基化反應(yīng)

將2-o-tolyl-4-p-tolylquinazoline(0.3mmol,1.0eq),NIS(0.45mmol,1.5eq),二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(III)二聚體(0.006mmol，0.02equiv)和六氟銻酸銀(0.024mmol，0.08equiv)加入反應(yīng)試管中，后加入有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷(2mL)于85℃反應(yīng)1.6小時。用TLC檢測至反應(yīng)完全后，加入Cu(OAc)₂(0.3mmol,1.0eq)，85℃反應(yīng)TLC檢測至反應(yīng)碘化產(chǎn)物完全消失后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶劑，粗品用洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)快速柱層析分離純化，得純凈的氰基化產(chǎn)物。

Yield:81％；mp:120-121℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(t,J＝7.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(dd,J＝10.6,8.0Hz,3H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.41(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ169.55,168.10,160.25,151.51,149.15,140.34,138.78,134.34,133.64,132.26,130.17,129.32,128.96,128.40,127.60,127.15,21.46,20.74,20.34；HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₂₁N₂O₂⁺[M+H]⁺:369.1603,found 369.1605.