一種膽酸衍生物及其制備方法、藥物組合物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種膽酸衍生物及其制備方法、藥物組合物 和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 法尼酯X受體（fanesoidXreceptor)是一類由膽汁酸（bileacid,BA)激活的 核受體，該受體激活后可激活一系列轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)級(jí)聯(lián)，從而影響一系列靶基因的表達(dá)， 參與調(diào)節(jié)人體內(nèi)多個(gè)生理代謝過(guò)程，包括膽汁酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，脂肪和碳水化合物代謝；此外， 一些靶基因還涉及到炎癥發(fā)生、纖維化和癌變過(guò)程。FXR受體大量表達(dá)于BA存在的組織， 比如肝臟、小腸，腎、腎上腺和回腸上皮細(xì)胞，在腸道中，內(nèi)源性的膽汁酸大量地被吸收。FXR 可在生理濃度下由內(nèi)源性的膽汁酸包括鵝去氧膽酸（CDCA)、脫氧膽酸（DCA)、石膽酸（LCA) 以及這些膽酸的?；撬猁}和甘氨酸偶聯(lián)物所激活。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供種膽酸衍生物及其制備方 法、藥物組合物和用途。本發(fā)明的膽酸衍生物是一種高效低毒的FXR受體激動(dòng)劑，可用于預(yù) 防或者治療FXR-介導(dǎo)的疾病。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是： 如式（I)所示的膽酸衍生物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶 劑化物，藥學(xué)上可接受的鹽或他的前藥， 式（I)
其中： R1表示C1-C6的烷基，C2-C6的烯基，C3-C7的環(huán)烷基； R2表不氣，羥基； R3 表示-C00H或-0S03H; 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，R2為氫； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，R1為甲基，乙基，異丙基，烯丙基或環(huán)丙基； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，R3為-C00H或-0S03H: X表示為CH或NH，若X為CH，則4, 5位之間為雙鍵； 若R3為-COOH，化合物結(jié)構(gòu)式如式（II):
式（II) 若R3為-0S03H，化合物結(jié)構(gòu)式如式(III): 式(III)
作為本發(fā)明優(yōu)選的方案，所述化合物結(jié)構(gòu)式如下：
本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法： 若R3為-COOH，化合物的合成路線如下：
若R3為-0S03H，化合物的合成路線如下： ?
.·_ν: ?ν!:. X=CH系列化合物，可由以下合成路線制備： 或者


【具體實(shí)施方式】
[0005] 本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的所有特征，或公開(kāi)的所有方法或過(guò)程中的步驟，除了互相排斥 的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。
[0006] 實(shí)施例1 :化合物7和其6- β異構(gòu)體的制備 步驟Α實(shí)施例1 3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸的制備 將5g的3α-羥基-7α-羥基-5β-膽烷酸，100ml丙酮和70ml水置于250ml圓底燒 瓶中，攪拌溶解，隨后加入4. 3g的NBS，室溫下反應(yīng)2h。反應(yīng)完全后加入100ml水，過(guò)濾。所 得固體用乙酸乙酯/石油醚（1 :1)重結(jié)晶，得白色固體4.lg(收率82. 5%)。
[0007] 實(shí)施例2 3α-四氫吡喃基氧-7-酮-5β-膽烷酸的制備 將115mg對(duì)甲苯磺酸和5. 0g3α-羥基-7-酮基-5β-膽燒酸溶于55ml二氧六環(huán)中， 緩慢地加入1. 74ml的3, 4-二氫-2H-吡喃，反應(yīng)混合物室溫?cái)噭?dòng)2小時(shí)。加入40ml水， 用EtOAc萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，減壓濃縮得4. 7g固體（收率 78%) 〇
[0008] 實(shí)施例3 3α-四氫吡喃基氧-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷酸的制備 將0. 3g3α-四氫吡喃基氧-7-酮-5β-膽烷酸溶于20ml干燥的THF中，降溫至-78°C， 滴加lml的n-BuLi(1. 6M)，0· 7gHMPA和 2mlLDA(1. 8M)，攪拌 30min后，緩慢加入 2g碘 乙烷，將反應(yīng)液緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。減壓濃縮至干，加入水和乙醚，水層用稀鹽酸 酸化，加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得黃色 油狀物，柱層析純化后得產(chǎn)品0. 14g(收率45%)。
[0009]實(shí)施例4 3α-羥基-6α-乙基-7α-羥基-5β-膽烷酸的制備 將0. 14g3α-四氫吡喃基氧-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷酸溶于5ml乙醇中，加入 15mg對(duì)甲苯磺酸，升溫至55°C反應(yīng)3h，加壓濃縮后柱層析純化得半固體90mg。將所得固體 溶于甲醇中，緩慢分批加入13mg硼氫化鈉，將混合物升溫至70°C保溫反應(yīng)lh。冷卻至室 溫，加入水和二氯甲烷，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至3~4,分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸 鈉干燥，減壓濃縮后得固體81mg(收率72%)。
[0010] 實(shí)施例5 3α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-膽烷酸的制備 將2. 15g3α-羥基-6α-乙基-7α-羥基-5β-膽烷酸，4ml冰醋酸和6ml吡啶載入 反應(yīng)器中，混合物于室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)液倒入含有5ml濃鹽酸的冰水中，過(guò)濾，干燥可得白 色固體2.06g(收率80%)。
[0011] 實(shí)施例6 3α-羥基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-膽烷酸的制備 將2g3α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-膽烷酸溶于20ml甲醇中，冰浴 下滴加6滴濃鹽酸。30°C攪拌6h，減壓濃縮至干，加入水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食 鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色油狀物。柱層析純化得白色固體1. 47g(收率 80%)。
[0012] 實(shí)施例7 3-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-膽烷酸的制備 將lg3α-羥基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-膽烷酸溶于5ml氯仿中，加入4g硅 膠和0.56gPCC，混合物室溫下攪拌3h，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減 壓濃縮得油狀物。柱層析純化得白色固體〇.82g(收率82%)。
[0013] 實(shí)施例8 3-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-膽酸的制備 將2g3-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-膽烷酸溶于50ml干燥的DMS0中，加 入3gIBX后滴加2滴三氟醋酸，混合物加熱至40°C反應(yīng)40h。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入水 和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò) 柱層析純化得無(wú)色固體1.lg(收率56%)。
[0014] 實(shí)施例9 5-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-A-失碳-3, 5-開(kāi)裂-膽烷酸-3-酸 的制備 在裝有回流冷凝管的反應(yīng)瓶中，加入lg3-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧 基-5β-膽酸，20ml叔丁醇，攪拌下滴加3ml30%的Na2C03水溶液，升溫至回流，滴加75°C 的溶液B(4. 5g高碘酸鈉+0. 05g高錳酸鉀+15mlH20)，滴完后反應(yīng)2h。冷卻至室溫，過(guò)濾， 濾液濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至2,加入水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水 硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得類白色固體〇. 868g(收率83. 2%)。
[0015] 實(shí)施例10 3-羰基-4-氮雜-6 α-乙基-7 α-乙酰氧基-膽烷酸的制備 將2g5-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-Α-失碳-3, 5-開(kāi)裂-膽烷酸-3-酸溶于 8ml冰醋酸中，加入1. 45g醋酸銨?；旌衔锘亓鞣磻?yīng)4h，冷卻后減壓濃縮，加入20ml冰水， 冷凍過(guò)夜。過(guò)濾干燥可得固體1.48g(收率77%)。
[0016] 實(shí)施例11 3-羰基-4-氮雜-6α-乙基-7α-羥基-膽烷酸的制備 lg3-羰基-4-氮雜-6α-乙基-7α-乙酰氧基-膽烷酸與10%的Κ0Η甲醇溶液于 30°C攪拌24h，減壓濃縮后用水溶解殘留物，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)ΡΗ至2,過(guò)濾干燥得白色 固體0.81g(收率90%)。
[0017] 實(shí)施例12 3-羰基-4-氮雜-6 α-甲基-7 α-羥基-膽烷酸的制備 同實(shí)施例3~11 實(shí)施例13 3-羰基-4-氮雜-6 α -異丙基-7 α -羥基-膽烷酸的制備 同實(shí)施例3~11 實(shí)施例14 3-羰基-4-氮雜-6α-環(huán)丙基-7α-羥基-膽烷酸的制備 同實(shí)施例3~11 實(shí)施例15 3-羰基-4-氮雜-6α-烯丙基-7α-羥基-膽烷酸的制備 同實(shí)施例3~11 實(shí)施例16 3α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷酸的制備 將5g3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷酸的制備溶于100ml甲酸中，加入0. 45ml 的高氯酸，混合物加熱至50°C反應(yīng)6h，降溫至35°C，加入100ml冰醋酸，攪拌半小時(shí)后，往混 合物中加入水和乙醚，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 柱層析純化得4. 7g產(chǎn)物(收率81%)。
[0018] 實(shí)施例17 3α-甲酰氧基-6α-乙基-