本發(fā)明涉及藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟胞嘧啶的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)：

氟胞嘧啶，用于治療隱球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及肺部和泌尿道感染抗真菌藥。主要用于皮膚黏膜念珠菌病、念珠菌心內(nèi)膜炎、念珠菌關(guān)節(jié)炎、隱球菌腦膜炎和著色真菌病。用藥期間應定期檢查血象。肝、腎功能不全血液病患者及孕婦慎用；嚴重腎功能不全患者禁用。該品在國外作為治療嚴重全身性白色含珠菌及隱球菌感染的首選藥物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。

但現(xiàn)有生產(chǎn)氯胞嘧啶的生產(chǎn)工藝過程比較復雜、而且生產(chǎn)出來的氟胞嘧啶純度和收率較低、提高投入成本。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明為解決上述不足,提供一種氟胞嘧啶的生產(chǎn)工藝，使之收率明顯提高、生產(chǎn)安全、工藝過程少、投入成本低。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案：

一種氟胞嘧啶的生產(chǎn)工藝，所述氟胞嘧啶的生產(chǎn)工藝過程包括以下步驟：

⑴縮合、環(huán)合工段

向縮合（環(huán)合）釜（縮合、環(huán)合反應均在同一個釜內(nèi)進行）中加入計量好的溶劑甲苯和固體甲醇鈉，夾套通熱水，在一定條件下，滴加甲酸乙酯和氟乙酸甲酯，滴畢，保溫反應5小時，得到中間體氟酸酯醇鈉待用；

在反應釜內(nèi)加入定量的硫酸二甲酯和尿素，在室溫下反應得到甲基異脲硫酸鹽待用；

縮合反應結(jié)束后在環(huán)合（縮合）釜內(nèi)加入定量的甲基異脲硫酸鹽和30%甲醇鈉甲醇溶液，室溫下環(huán)合反應5小時，生成中間體氟尿嘧啶；反應結(jié)束后，將物料轉(zhuǎn)入分層釜，加水靜置分層，含甲苯的有機相進入甲苯回收釜進行脫溶，回收的甲苯套用；水相去酸化釜進一步處理；

⑵酸化工段

將分層釜的水相轉(zhuǎn)入酸化釜，加入適量的30%鹽酸，夾套通蒸汽加熱至50℃，壓力-0.1Mpa情況下，加入的鹽酸中和水相中的氫氧化鈉，測PH到7左右，酸化結(jié)束；酸化釜氣相經(jīng)冷凝得到甲醇、乙醇混合物，精餾提純后得到副產(chǎn)甲醇、乙醇；酸化釜內(nèi)剩余物料轉(zhuǎn)至壓濾機壓濾，得到的固體裝桶備用；

檢查水煮釜無異常后向釜內(nèi)加水，然后打開人孔投入包裝好的壓濾固體料，開夾套蒸汽，加熱到一定溫度，保溫1小時后降溫，離心，得到的環(huán)合物氟尿嘧啶固體經(jīng)氣流烘干后，部分作為副產(chǎn)外售，部分用于下步反應，壓濾和離心廢水去污水處理站；

⑶氯化工段

將甲苯、N，N二甲基苯胺、環(huán)合物氟脲嘧啶計量加入氯化釜，夾套通蒸汽，控制溫度在一定范圍內(nèi)滴加三氯氧磷，氟脲嘧啶與三氯氧磷發(fā)生氯化反應，生成2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶；

檢查水解釜無異常向釜內(nèi)加水，夾套通冷凍鹽水，將氯化物滴入釜中，釜內(nèi)溫度保持25-45℃，未反應完的三氯氧磷和二氯磷酸發(fā)生水解反應，生產(chǎn)氯化氫和磷酸，并于N,N-二甲基苯胺形成鹽酸鹽溶于水；水解后的物料靜置、分層，油相進入脫溶釜，進行脫溶，脫溶釜最后剩下的物料即為氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶去胺化工序，脫出的甲苯回收套用；水相進入中和釜，并用回收的氨水和液堿進行中和水相中N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽，使之形成N,N-二甲基苯胺，之后再分層，水層進入污水站，含N,N二甲基苯胺層蒸餾脫水后套用；

⑷胺化工段

將氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶轉(zhuǎn)入胺化釜，加入28%氨水，開夾套蒸汽升溫，在一定條件下進行胺化反應；胺化反應結(jié)束后，降溫轉(zhuǎn)入壓濾機進行壓濾，含氨水的水層去氯化崗位中和釜；濾餅用酒精打漿洗滌后離心，母液脫溶回收酒精，胺化物濾餅去酸解工序；

⑸酸解工段

在酸解釜中加適量水，滴加濃硫酸，加入離心后的胺化物2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶濾餅，保溫在80℃-90℃，進行水解反應；取樣確認酸解反應結(jié)束后，降溫轉(zhuǎn)入中和釜，溫度在30℃-50℃下，用液堿中和剩余的硫酸后降溫結(jié)晶，離心后進入精制釜，加入適量的活性炭和水，升溫后壓濾出廢活性炭，再降溫后離心，離心廢水回用于酸解工段，離心固體經(jīng)雙錐真空烘干后得到氟胞嘧啶產(chǎn)品。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（1）中一定條件為在50℃-60℃、常壓條件下。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（2）中加熱到一定溫度在70℃-80℃之間。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（3）中控制溫度在一定范圍內(nèi)加入三氯氧磷，所述溫度控制在40℃-50℃之間。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（4）中在一定條件下為控制反應溫度80℃-90℃、釜內(nèi)壓力0.5MPa-0.8MPa下。

本發(fā)明的有益效果：

1.本發(fā)明通過以氟乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲醇鈉、三氯氧磷、氨等為主要原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、酸化、氯化、胺化、酸解等工序反應得到產(chǎn)品，操作工序簡單、生產(chǎn)操作安全、適合規(guī)?；a(chǎn)；2.本項目采用三級冷凍鹽水冷凝回收溶劑，甲苯、甲醇、乙醇的冷凝效率分別為99%、96%、97%，提高溶劑的回收利用，降低通入成本。

具體實施方式

本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。

本說明書（包括任何附加權(quán)利要求、摘要）中公開的任一特征，除非特別敘述，均可被其他等效或具有類似目的的替代特征加以替換。即，除非特別敘述，每個特征只是一系列等效或類似特征中的一個例子而已。

實施例：

一種氟胞嘧啶的生產(chǎn)工藝，所述氟胞嘧啶的生產(chǎn)工藝過程包括以下步驟：

⑴縮合、環(huán)合工段

向縮合（環(huán)合）釜（縮合、環(huán)合反應均在同一個釜內(nèi)進行）中加入計量好的溶劑甲苯和固體甲醇鈉，夾套通熱水，在一定條件下，滴加甲酸乙酯和氟乙酸甲酯，滴畢，保溫反應5小時，得到中間體氟酸酯醇鈉待用；

在反應釜內(nèi)加入定量的硫酸二甲酯和尿素，在室溫下反應得到甲基異脲硫酸鹽待用；

縮合反應結(jié)束后在環(huán)合（縮合）釜內(nèi)加入定量的甲基異脲硫酸鹽和30%甲醇鈉甲醇溶液，室溫下環(huán)合反應5小時，生成中間體氟尿嘧啶；反應結(jié)束后，將物料轉(zhuǎn)入分層釜，加水靜置分層，含甲苯的有機相進入甲苯回收釜進行脫溶，回收的甲苯套用；水相去酸化釜進一步處理；

⑵酸化工段

將分層釜的水相轉(zhuǎn)入酸化釜，加入適量的30%鹽酸，夾套通蒸汽加熱至50℃，壓力-0.1Mpa情況下，加入的鹽酸中和水相中的氫氧化鈉，測PH到7左右，酸化結(jié)束；酸化釜氣相經(jīng)冷凝得到甲醇、乙醇混合物，精餾提純后得到副產(chǎn)甲醇、乙醇；酸化釜內(nèi)剩余物料轉(zhuǎn)至壓濾機壓濾，得到的固體裝桶備用；

檢查水煮釜無異常后向釜內(nèi)加水，然后打開人孔投入包裝好的壓濾固體料，開夾套蒸汽，加熱到一定溫度，保溫1小時后降溫，離心，得到的環(huán)合物氟尿嘧啶固體經(jīng)氣流烘干后，部分作為副產(chǎn)外售，部分用于下步反應，壓濾和離心廢水去污水處理站；

⑶氯化工段

將甲苯、N，N二甲基苯胺、環(huán)合物氟脲嘧啶計量加入氯化釜，夾套通蒸汽，控制溫度在一定范圍內(nèi)滴加三氯氧磷，氟脲嘧啶與三氯氧磷發(fā)生氯化反應，生成2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶；

檢查水解釜無異常向釜內(nèi)加水，夾套通冷凍鹽水，將氯化物滴入釜中，釜內(nèi)溫度保持25-45℃，未反應完的三氯氧磷和二氯磷酸發(fā)生水解反應，生產(chǎn)氯化氫和磷酸，并于N,N-二甲基苯胺形成鹽酸鹽溶于水；水解后的物料靜置、分層，油相進入脫溶釜，進行脫溶，脫溶釜最后剩下的物料即為氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶去胺化工序，脫出的甲苯回收套用；水相進入中和釜，并用回收的氨水和液堿進行中和水相中N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽，使之形成N,N-二甲基苯胺，之后再分層，水層進入污水站，含N,N二甲基苯胺層蒸餾脫水后套用；

⑷胺化工段

將氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶轉(zhuǎn)入胺化釜，加入28%氨水，開夾套蒸汽升溫，在一定條件下進行胺化反應；胺化反應結(jié)束后，降溫轉(zhuǎn)入壓濾機進行壓濾，含氨水的水層去氯化崗位中和釜；濾餅用酒精打漿洗滌后離心，母液脫溶回收酒精，胺化物濾餅去酸解工序；

⑸酸解工段

在酸解釜中加適量水，滴加濃硫酸，加入離心后的胺化物2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶濾餅，保溫在80℃-90℃，進行水解反應；取樣確認酸解反應結(jié)束后，降溫轉(zhuǎn)入中和釜，溫度在30℃-50℃下，用液堿中和剩余的硫酸后降溫結(jié)晶，離心后進入精制釜，加入適量的活性炭和水，升溫后壓濾出廢活性炭，再降溫后離心，離心廢水回用于酸解工段，離心固體經(jīng)雙錐真空烘干后得到氟胞嘧啶產(chǎn)品。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（1）中一定條件為在50℃-60℃、常壓條件下。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（2）中加熱到一定溫度在70℃-80℃之間。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（3）中控制溫度在一定范圍內(nèi)加入三氯氧磷，所述溫度控制在40℃-50℃之間。

作為本方案的進一步優(yōu)化，所述步驟（4）中在一定條件下為控制反應溫度80℃-90℃、釜內(nèi)壓力0.5MPa-0.8MPa下。

本發(fā)明通過縮合、環(huán)合工段、酸化工段、氯化工段、胺化工段、酸解工段過程生產(chǎn)出氟胞嘧啶的收率為79%，，操作工序簡單、生產(chǎn)操作安全、適合規(guī)?；a(chǎn)；本項目采用三級冷凍鹽水冷凝回收溶劑，甲苯、甲醇、乙醇的冷凝效率分別為99%、96%、97%，提高溶劑的回收利用，降低通入成本。

本發(fā)明的基本教導已加以說明，對具有本領(lǐng)域通常技能的人而言，許多延伸和變化將是顯而易知者。由于說明書揭示的本發(fā)明可在未脫離本發(fā)明精神或大體特征的其它特定形式來實施，且這些特定形式的一些形式已經(jīng)被指出，所以，說明書揭示的實施例應視為舉例說明而非限制。本發(fā)明的范圍是由所附的申請專利范圍界定，而不是由上述說明所界定，對于落入申請專利范圍的均等意義與范圍的所有改變?nèi)詫谄浞秶畠?nèi)。