一種醫(yī)藥中間體內(nèi)酰胺化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種酷胺化合物的合成方法，更特別地設(shè)及一種醫(yī)藥中間體內(nèi)酷胺化 合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 內(nèi)酷胺是一種重要的雜環(huán)化合物，其在化學(xué)、生物、醫(yī)藥等領(lǐng)域均具有十分廣泛的 應(yīng)用，例如:其可用于制作抗菌藥物如盤尼西林、頭抱菌素、碳青霉締等。此外，內(nèi)酷胺化合 物也可作為各類藥物、功能材料的合成中間體。
[0003] 因此，開發(fā)內(nèi)酷胺化合物的新型合成工藝一直是眾多科學(xué)工作者所關(guān)注的熱點(diǎn)問 題，其對(duì)藥物的合成與設(shè)計(jì)具有積極的影響。
[0004] 據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)報(bào)道了許多內(nèi)酷胺化合物的合成方法，并有多篇綜述性文 獻(xiàn)進(jìn)行了歸納整理。例如：
[0005] Stefan France等（"A Tandem Nucleophile/Lewis Acid Promoted Synthesis of β-Lactams" ,(Organic Letters,2002,4,1603-1605)報(bào)道了一種由路易斯酸和親核體構(gòu) 成的雙功能催化劑催化制備內(nèi)酷胺的方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] Iwao Hachiya等（('Stereodivergent Synthesis of-Lactams Using Thermal Rearrangement of Aminocyclobutenones''，Organic Letters,2009,11,3266-3268)報(bào)道 了一種通過共輛加成構(gòu)建內(nèi)酷胺的方法，并可實(shí)現(xiàn)構(gòu)型的控制，其反應(yīng)式如下：
[000引
[0009] Vitaliy Petrik等（('Diastereoselective synthesis of trans-trif luoro - methy1-b-lactarns and 曰-alkyl-P-trifluoromethyl-P-amino esters''，Tetrahedron, 2011,67,3254-3259)報(bào)道了一種酷氯參與的制備內(nèi)酷胺的反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種內(nèi)酷胺的合成方法。然而，運(yùn)些方法的選擇性、 反應(yīng)收率仍然有待進(jìn)一步提高，且底物來源需要拓展。
[0012] 因此，本發(fā)明通過深入挖掘?qū)W術(shù)期刊的內(nèi)涵，結(jié)合具體的實(shí)驗(yàn)探索，在理論與實(shí)踐 相結(jié)合的基礎(chǔ)上成功開發(fā)了一種內(nèi)酷胺化合物的催化合成方法，該方法采用新型底物用于 制備內(nèi)酷胺，并采用了多組分試劑組合，協(xié)同催化物料的正向反應(yīng)，大大提高了產(chǎn)物的選擇 性和反應(yīng)收率，有利于提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，具備廣泛的市場(chǎng)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0014] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及可用作醫(yī)藥中間體的一種下式（III)所 示內(nèi)酷胺化合物的合成方法，所述方法包括:在溶劑中，于催化劑、氧化劑、堿和添加劑的存 在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式 (III)化合物，
[0015]
[0016] 其中，Ar為未取代或帶有取代基的苯基、未取代或帶有取代基的嚷吩基或者未取 代或帶有取代基的糞基，所述取代基為C廣C6烷基、C1-C6烷氧基或面素；
[0017] X為面素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Ci-Ce 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述面素為面族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比為9:1的漠化鎖與有機(jī)鐵化合 物的混合物。
[0022] 其中，所述有機(jī)鐵化合物為二茂鐵、氨基二茂鐵、乙締基二茂鐵或1-(1-二茂鐵基 乙基)-3-異丙基-1-咪挫艦鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1- 咪挫艦鹽。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為雙(Ξ氣乙酸)艦苯(PhI(TFA)2)、二乙 酸艦苯(PhI(0Ac)2)、叔下基過氧化氨(TBHP)、過氧化二苯甲酯或2-艦酷基苯甲酸（IBX)中 的任意一種，最優(yōu)選為2-艦酷基苯甲酸（IBX)。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為N-甲基嗎嘟、嗎嘟、贓嗦、N，N-二異丙基乙 胺(DIPEA)或Ξ乙胺中的任意一種，最優(yōu)選為N-甲基嗎嘟。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述添加劑為二（Ξ環(huán)己基麟）氯化儀（NiCl2 (PCy3)2)。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為體積比為4:1的N，N-二甲基甲酯胺(DMF) 與聚乙二醇(PEG-200)的混合物。
[0027] 其中，所述溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行 合適的選擇與確定，例如其用量大小w方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描 述。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 1.4-2,例如可為 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或1:2。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 即所述式(I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的漠化鎖與有機(jī)鐵化合物的總摩爾用量 的比為 1:0.1-0.2,例如可為 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.5-2.5， 例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-1.6,例如可 為1:1、1:1.3或1:1.6。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與添加劑的摩爾比為1:0.3-0.4， 例如可為 1:0.3、1:0.35或 1:0.4。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-80°C，例如可為70°C、75°C或80°C。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)，例如可為8小時(shí)、10小時(shí)或12 小時(shí)。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)液自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸氨鋼水溶液充分振蕩洗涂，再用二氯甲燒萃取，分出有 機(jī)相，將其用無水硫酸儀干燥，真空濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，W等體積比的丙酬和 氯仿的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到所述式(III)化合物。
[0036] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的內(nèi)酷胺化合物的合成方法，所 述方法通過催化劑、氧化劑、堿和添加劑W及溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可W高產(chǎn)率得到 目的產(chǎn)物，在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛 力。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但運(yùn)些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[003引實(shí)施例1
[0039]
[0040] 在室溫下，向適量溶劑(為體積比4:1的N，N-二甲基甲酯胺(DMF)與聚乙二醇(PEG- 200)的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、140mmo 1上式（II)化合物、20mmo 1催化劑 (為18mmo 1漠化鎖與2mmo 11 - (1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1 -咪挫艦鹽的混合物）、150mmo 1 氧化劑2-艦酷基苯甲酸（IBX)、160mmol堿N-甲基嗎嘟和30mmol添加劑二(Ξ環(huán)己基麟)氯化 儀(NiCb(P切3)2);然后攬拌升溫至70°C，并在該溫度下攬拌反應(yīng)12小時(shí)；
[0041 ]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸氨鋼水溶液充分振蕩洗涂， 再用二氯甲燒萃取，分出有機(jī)相，將其用無水硫酸儀干燥，真空濃縮，所得殘留物過硅膠柱 色譜，W等體積比的丙酬和氯仿的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 96.4%。
[0042] 1h NMR(CDCl3,400MHz):S7.48-7.33(甜，m),7.31-7.25(lH，m，CH) ,6.91(lH，d，J = 7.細(xì)z，CH),6.87-6.82(lH，m，CH),6.86(lH，s，CH),4.46(lH，d，J=2.1Hz),4.15(lH，s), 3.81(3H,s),2.85(3H,s)〇
[0043] 實(shí)施例2
[0044]
[0045] 在室溫下，向適量溶劑(為體積比4:1的N，N-二甲基甲酯胺(DMF)與聚乙二醇(PEG- 200)的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、170mmo 1上式（II)化合物、1 Ommo 1催化劑 (為9mmol漠化鎖與二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪挫艦鹽的混合物）、200mmol 氧化劑2-艦酷基苯甲酸（IBX)、100mmol堿N-甲基嗎嘟和40mmol添加劑二(Ξ環(huán)己基麟)氯化 儀(NiCb(P切3)2);然后攬拌升溫至80°C，并在該溫度下攬拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0046] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸氨鋼水溶液充分振蕩洗涂， 再用二氯甲燒萃取，分出有機(jī)相，將其用無水硫酸儀干燥，真空濃縮，所得殘留物過硅膠柱 色譜，W等體積比的丙酬和氯仿的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 96.6%。
[0047] 1h NMR(CDCl3,400MHz):S7.47-7.28( 10H，m) ,4.46(lH，d，J = 2. IHz) ,4.18(lH，s), 2.88(3H,s)〇
[004引實(shí)施例3
[0049]
[0050] 在室溫下，向適量溶劑(為體積比4:1的N，N-二甲基甲酯胺(DMF)與聚乙二醇(PEG- 200) 的混合物） 中 ，加入 1 OOmmo 1 上式 （ I) 化合物、 200mmo 1 上式 （ II) 化合物、 15mmo 1 催化劑 (為13.5mmo 1漠化鎖與1.5mmo 11 -(1 -二茂鐵基乙基）-3-異丙基-1 -咪挫艦鹽的混合物）、 250mmol氧化劑2-艦酷基苯甲酸（IBX)、130mmol堿N-甲基嗎嘟和35mmol添加劑二(Ξ環(huán)己基 麟)氯化儀(NiCb(P切3)2);然后攬拌升溫至75°C，并在該溫度下攬拌反應(yīng)10小時(shí)；
[0051 ]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸氨鋼水溶液充分振蕩洗涂， 再用二氯甲燒萃取，分出有機(jī)相，將其用無水硫酸儀干燥，真空濃縮，所得殘留物