制備(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明是有關一種制備（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺的方法，屬于藥物化學
技術領域。
【背景技術】
[0002] 替卡格雷（ticagrelor)是一種新型的小分子抗凝血藥，具有選擇性的作用效果， 歐盟和美國食品藥品管理局(抑A)分別于2010年12月和2011年7月批準上市銷售。目前，包 括歐盟、美國、己西、加拿大、澳大利亞及俄羅斯等40多個國家批準替卡格雷用于治療急性 冠狀動脈綜合征（acutecoronarysyn化ome，ACS)。臨床試驗證實，與氯R比格雷、普拉格雷等 嚷吩化晚類抗凝血藥不同，替卡格雷能可逆性地作用于二憐酸腺巧 (adenosinedi地OS地ate，ADP)受體亞型P2Y12,明顯抑制ADP引起的血小板聚集，且口服起 效快，有助于改善ACS患者的癥狀，降低ACS臨床治療中形成血栓的風險，尤其適用于需要進 行冠狀動脈旁路移植術(；c〇r〇narya;rterybypassgraft，CABG)的患者，克服氯R比格雷和普拉 格雷的不足。
[0003] (lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺是合成替卡格雷的一個關鍵中間體。
[0004] 現(xiàn)有技術中，合成（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基）環(huán)丙胺的方法主要為兩種：一是通 過合成消旋體的2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺，然后通過拆分得到（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基） 環(huán)丙胺;運樣會損失一半的原料，造成很大的浪費，而且合成的效率也很低。二是通過合成 手性的（S)-(3,4-二氣苯基)環(huán)氧乙燒，W此為原料來合成（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環(huán) 丙胺;但目前公布的合成手性環(huán)氧化合物的試劑比較昂貴，最終成本還是很高。
[000引因此，需要研發(fā)更多制備（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺的方法，W降低其合 成成本，從而降低替卡格雷的制備成本。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種制備（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺的方法。此方法 包含：
[0007] (1)使1,2-二氣苯與酷氯在Ξ氯化侶的作用下進行傅克反應，W形成化合物A，其 中酷氯的化學結構式夫
其中R為氨、有取代或無取代的烷基或有取 代或無取代的芳香基，化合物A的化學結構式為
[000引（2)使化合物A與棚氨化合物進行還原反應，W形成產物B，產物B為
巧混合物；
[0009] (3)使產物B進行死循環(huán)反應，W形成產物C，產物C為
與
的混合物；
[0010] (4)使產物C與水在催化劑的作用下進行水解反應，W形成化合物D與化合物E，化 合物D的化學結構式為
[0011] (5)使化合物D與憐酷基乙酸Ξ乙醋在叔下醇化合物的作用下進行醋化反應，W形 成化合物F，化合物F的化學結構式為
[0012] (6)使化合物F與甲酸甲醋在一氣氛中及在醇鋼的作用下進行氨解反應，W形成化 合物G，化合物G的化學結構式為
氣氛為氨氣、酷胺氣或其組合；W 及
[0013] (7)使化合物G進行霍夫曼降解反應，W形成（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺， 其化學結構式為 J,
[0014 ]根據(jù)本發(fā)明一實施例，催化劑包含金屬手性配體，其化學結構式為
其中Μ為鐵、鉆或儀，A為氨、面素、烷基或醋基
[0015] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，步驟（1)中，1,2-二氣苯、Ξ氯化侶與酷氯的摩爾比為1:(1 ~10): (1~10)，反應溫度為0~40°C，反應時間為3~30小時;步驟(2)中，化合物A與棚氨 化合物的摩爾比為1: (0.2~2)，反應溫度為0~50°C，反應時間為0.5~10小時;步驟(3)中， 反應溫度為0~40°C，反應時間為1~12小時;步驟(4)中，產物C、金屬手性配體與水的摩爾 比為1:(0.01~0.1):(0.4~0.8)，反應溫度10~60°C，反應時間12~60小時;步驟(5)中，化 合物D、叔下醇化合物與憐酷基乙酸Ξ乙醋的摩爾比為1: (1~3): (1~2)，反應溫度40~110 °C，反應時間1~3 0小時；步驟(6)中，化合物F、醇鋼與甲酸甲醋的摩爾比為1: (0.5~2); (0.5~2)，反應溫度為40~65°C，氣氛的壓力為0~10托，反應時間為10~80小時；步驟(7) 中，化合物G在堿的作用下進行霍夫曼降解反應，堿包含氨氧化鋼與次氯酸鋼，化合物G、氨 氧化鋼與次氯酸鋼的摩爾比為1:(1~5): (2~8)，反應溫度為40~65°C，反應時間為1~80 小時。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，步驟(1)中，1,2-二氣苯、Ξ氯化侶與酷氯的摩爾比為1:1.2 :1.2，反應溫度為回流溫度，反應時間為10小時；步驟(2)中，化合物A與棚氨化合物的摩爾 比為1:0.25，反應溫度為10°C，反應時間為2小時；步驟(3)中，反應溫度為25°C，反應時間為 8小時；步驟(4)中，產物C、金屬手性配體與水的摩爾比為1:0.025:0.5，反應溫度為25°C，反 應時間為48小時；步驟(5)中，化合物D、叔下醇化合物與憐酷基乙酸Ξ乙醋的摩爾比為1: 1.5:1.5，反應溫度為80°C，反應時間為11小時;步驟(6)中，化合物F、醇鋼與甲酸甲醋的摩 爾比為1:0.75:1，反應溫度為40°C，氣氛的壓力為2托，反應時間為48小時；步驟(7)中，化合 物G、氨氧化鋼與次氯酸鋼的摩爾比為1:5:2，反應溫度為40°C，反應時間為8小時。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，步驟（1)中，使1,2-二氣苯與酷氯在Ξ氯化侶的作用下，于 一溶劑中及氮氣下進行傅克反應，溶劑為二氯甲燒、二氯乙燒或其組合;步驟(2)中，使化 合物A與棚氨化合物于一溶劑中進行還原反應，棚氨化合物為鋼棚氨、鐘棚氨或其組合，溶 劑為醇；步驟(3)中，使產物B于一溶劑中且在堿的作用下進行死循環(huán)反應，溶劑為二氯甲 燒、二氯乙燒或其組合，堿為無機堿、有機堿或其組合，無機堿為氨氧化鐘、氨氧化鋼或其組 合，有機堿為氨水、Ξ乙胺、Ξ下胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締、化晚、咪挫或其組合;步 驟巧）中，使化合物D與憐酷基乙酸Ξ乙醋在一溶劑中及叔下醇化合物的作用下進行醋化反 應，溶劑為苯、甲苯、二甲苯或其組合，叔下醇化合物為叔下醇鋼、叔下醇鐘或其組合;步驟 (6)中，使化合物F與甲酸甲醋在氣氛及醇中及在醇鋼的作用下進行氨解反應，醇為甲醇、乙 醇或其組合，醇鋼為甲醇鋼、乙醇鋼或其組合。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，步驟(2)中，醇為甲醇;步驟(3)中，堿為Ξ乙胺。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，其中步驟(1)包含:反應結束后，冷卻反應液;將反應液倒入 冰水中攬拌至分層;將分層的水層用二氯甲燒萃取，再合并有機層;依序用水洗、飽和碳酸 氨鋼洗及水洗有機層；W硫酸儀干燥有機層；W及過濾及濃縮有機層，W得到化合物A;
[0020] 步驟(2)包含:反應結束后，冷卻反應液;依序加入二氯甲燒及滴加 NH4CI水溶液至 反應液中，攬拌至分層;將分層的水層用二氯甲燒萃取，再合并有機層；W飽和氯化鋼水溶 液干燥有機層；W及過濾及濃縮有機層，W得到產物B;
[0021] 步驟(3)包含:反應結束后，冷卻反應液并分層;將分層的水層用二氯甲燒萃取，再 合并有機層；W及水洗、干燥及濃縮有機層，W得到產物C;
[0022] 步驟(4)包含:反應結束后，加入正己燒和水至反應液中，再攬拌及過濾至分層;將 分層的水層用正己燒萃取，再合并有機層；W及水洗、干燥及濃縮有機層，W得到化合物D;
[0023] 步驟(4)更包含:將分層的水層用正己燒萃取之后，再合并水層;加入氯化鋼至水 層中，再用乙酸乙醋萃取，再合并有機層；W及用飽和氯化鋼水溶液洗、干燥及濃縮有機層， W得到化合物E;
[0024] 步驟(5)包含:反應結束后，冷卻反應液;加入水至反應液中靜置至分層;將分層的 水層用甲苯萃取，再合并有機層；W及水洗及減壓濃縮有機層，W得到化合物F;
[0025] 步驟(6)包含：反應結束后，冷卻反應液；加入水至反應液中再過濾，W得到一濾 餅;依序用甲醇與水的混合物洗、水洗及二異丙酸洗濾餅；W及真空干燥濾餅，W得到化合 物G;
[0026] 步驟(7)包含:反應結束后，冷卻反應液;加入乙酸異丙醋至反應液中靜置至分層； 將分層的水層用乙酸異丙醋萃取，再合并有機層；W及水洗及濃縮有機層，W得到（1R，2S)- 2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，制備（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環(huán)丙胺的方法更包含：
[0028] (i)使化合物E與Ξ甲基氯硅烷進行取代反應，W形成化合物H，化合物Η的化學結 構式天
[0029] (ii)使化合物Η與橫酷氯化合物進行取代反應，W形成化合物J，化合物J的化學結 構式戈
其中R/為甲橫酷基或對甲苯橫酷基；W及
[0030] (i i i)使化合物J進行死循環(huán)反應，W形成化合物D，
[0031] 其中步驟（i)在堿的作用下進行取代反應，堿包含Ξ乙胺、Ξ下胺、1,8-二氮雜二 環(huán)十一碳-7-締、化晚、咪挫或其組合；步驟（ii)在堿的作用下進行取代反應，堿包含Ξ乙 胺、Ξ下胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締、化晚、咪挫或其組合;步驟(iii)在堿的作用下進 行死循環(huán)反應，堿為氨氧化鐘、氨氧化鋼、碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼或其組合。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，步驟（i)中，使化合物E與Ξ甲基氯硅烷于一溶劑中進行取 代反應，溶劑為二氯甲燒、二氯乙燒或其組合;步驟（iii)中，使化合物J在醇中及堿的作用 下進行死循環(huán)反應，堿為碳酸鐘、碳酸鋼或其組合。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明一實施例，步驟（i)中，化合物E、堿與Ξ甲基氯硅烷的摩爾比為1:(1~ 1.5): (1~2)，反應溫度為0~30°C，反應時間為1~12小時;步驟(ii)中，化合物H、堿與橫酷 氯化合物的摩爾比為1:(1~1.2):(1~1.5)，反應溫度為0~35°C，反應時間為1~8