一種在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法，利用水溶性配位化合物(如:二氯化二(1,10-鄰菲羅啉)合銅(II)(Cu(1,10-phen)2Cl2))作為催化劑，在純水相中通過常規(guī)加熱高效催化2-鹵代苯甲酸和鹽酸脒鹽的反應(yīng)，發(fā)明了一種環(huán)境友好，操作簡便，高效的制備喹唑酮化合物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，此方法不但能夠適用大量的官能團(tuán)，產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少,而且操作簡單，安全，成本低廉，環(huán)保。催化劑（B）。
【專利說明】一種在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開了喹唑酮衍生物制備的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與鹽酸脒鹽為原料以水溶性銅鹽為催化劑，在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]喹唑酮類生物堿是生物堿中的一大類，是中藥成分常山堿、異常山堿、色胺酮等的主要結(jié)構(gòu)單元。這些成分主要存在于常山、大青葉等中藥中具有廣泛的生物活性。近年來的研究表明，含有此類結(jié)構(gòu)的化合物具有多重生物活性，主要表現(xiàn)在對表皮生長因子受體(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(TOGFR)、神經(jīng)生長因子受體(NGFR)及其他多個作用靶點有抑制活性，從而發(fā)揮抗癌、抗菌、抗病毒等多種藥理作用。喹唑酮還是精細(xì)化工和醫(yī)藥生產(chǎn)的重要中間體,如由喹唑酮經(jīng)氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列藥物如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)的基本骨架。由于此類結(jié)構(gòu)化合物具有優(yōu)異的藥理活性，從而引起了醫(yī)藥研究人員的極大興趣，因此以喹唑酮化合物為基礎(chǔ)的衍生物研究已成為熱點。
[0003]文獻(xiàn)報道的合成喹唑酮化合物方法主要有以下幾種:(I) Niementowski反應(yīng),是以鄰氨基苯甲酸和甲酞胺合成4 (3H) —喹唑啉酮。(2)由鄰酞胺基苯甲酸與胺反應(yīng)，以聚鄰苯二甲酞胺和氯化磷作為催化劑，在高溫加熱回流條件下生成。(3)2 —乙酰氨基苯甲酸與含氨基取代的化合物，如胺，聯(lián)氨，及其衍生物，在高溫加熱回流即可。目前報道的喹唑酮化合物的合成方法各有優(yōu)缺點，或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應(yīng)條件劇烈和需要特殊反應(yīng)容器等問題，使用受到限制。
[0004]目前已 知的喹唑酮化合物的合成反應(yīng)都是在有機(jī)溶劑中經(jīng)行。隨著人類對生態(tài)環(huán)境保護(hù)意識的日益提高，綠色化學(xué)的繁榮和原子經(jīng)濟(jì)行為的提倡，相比有機(jī)溶劑易燃易爆、價格相對昂貴、生物和環(huán)境不友好的缺點，以水為代表的環(huán)境友好、安全廉價分綠色溶劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)有機(jī)溶劑的研究日益受到人們的關(guān)注。
[0005]本發(fā)明中公開了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與鹽酸脒鹽為原料，以水溶性無機(jī)銅鹽為催化劑，在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)中所述方法相比，此體系不但能夠適用大量的官能團(tuán)，產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，而且操作簡單，安全，成本低廉，環(huán)保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法，更詳細(xì)地說是在純水相中水溶性催化劑催化2-鹵代苯甲酸和鹽酸脒鹽合成喹唑酮化合物的方法。
[0007]實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
所述目的是反應(yīng)底物2-鹵代苯甲酸和鹽酸脒鹽為原料，在催化劑和堿的作用下反應(yīng)而成,反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法，如化學(xué)反應(yīng)式(A)，其具體步驟如下:在反應(yīng)容器中加入催化量水溶性催化劑(B)以及2-鹵代苯甲酸底物，鹽酸脒鹽，無機(jī)堿和水，室溫下置于反應(yīng)器中反應(yīng)，一定時間后，用乙酸乙酯萃取出產(chǎn)物，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中催化劑⑶是一種鄰菲羅啉類金屬配合物，優(yōu)選為二氯化二(1，10-鄰菲羅啉)合銅(II) ( Cu(l, 10-phen)2C12)配合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于具體步驟中催化劑的使用量為2-鹵代苯甲酸反應(yīng)底物的0.01 - 0.5 mol，優(yōu)選0.1 - 0.4 mol，更優(yōu)選為0.1 — 0.2mol。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中無機(jī)堿為氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀或氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于具體步驟中無機(jī)堿的用量基于Imol2-鹵代苯甲酸為標(biāo)準(zhǔn),所述堿的用量為I 一 IOmol,優(yōu)選為2 — 5 mol,更優(yōu)選為4mol。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于具體步驟中催化劑(B)的使用量為2-鹵代苯甲酸底物的0.01 - 0.5 mol，優(yōu)選0.02 - 0.4 mol，更優(yōu)選為0.05 - 0.3 mol。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中2-鹵代苯甲酸底物的濃度為0.1 - 0.9 mol/L，更優(yōu)選為 0.3 — 0.4 mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中鹽酸脒鹽底物的濃度為0.1 -1.9 mol/L，更優(yōu)選為 0.3 — 0.6 mol/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中在反應(yīng)容器中的反應(yīng)溫度為`20 — 200°C，優(yōu)選30 — 80 1:的條件下實施。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中在反應(yīng)容器中反應(yīng)時間為·10 - 24小時，優(yōu)選12 - 18小時。
【文檔編號】C07D239/90GK103819414SQ201410068499
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月27日
【發(fā)明者】柯方, 許建華, 劉彩琴, 林媚, 李鵬, 周孫英 申請人:福建醫(yī)科大學(xué)