專利名稱：有治療心血管疾病作用的異喹啉、喹唑酮和原小檗堿衍生物合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有治療心血管疾病作用的異喹啉、喹啉酮和原小檗堿衍生物合成方法。
小檗堿(Berberine)和去甲烏藥堿(Higenamine)具有增加心肌收縮力和抗心律失常作用，臨床試用于治療心衰和心律失常。但小檗為季銨鹽，分子極性大，胃腸道吸收差且不規(guī)則。去甲烏藥堿在增加心肌收縮力同時，伴有加快心率的副反應(yīng)(WO8303970;ChemPharmBull1976，24176)。
針對小檗堿和去甲烏藥堿存在的缺點，故以其為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造和合成衍生物，以獲得生物活性強，副作用小的治療心血管疾病的新藥。本發(fā)明旨在開發(fā)二氫或四氫異喹啉和喹唑酮以及原小檗堿一系列芳環(huán)上不同位置和不同取代基的衍生物(Ⅰ～Ⅲ)的合成方法，其結(jié)構(gòu)式如下
(1)、R1-R2為不同位置的-OCH2O-(2)、R1和R2為不同位置CH3，OCH3，OCHPh，OH，F(xiàn)，Cl，Br等(3)、R1＝H，R2為不同位置的CH3O，OH，CH3，NO2，NH2，CN，SH，F(xiàn)，Cl，Br等(4)、R3，R4同(1)，(2)，(3)(5)、X為O，S，N;n＝1，2ⅠA-1(SIPI 933)R1-R2＝6-7，-OCH2O-;
R3＝R4＝2′，5′-OCH3ⅡA-1(SIPI 926)R1-R2＝6-7-OCH2O-;
R3＝R4＝2′，5′-OCH3ⅡA-2(SIPI 934)R1-R2＝6-7-OCH2O-;R3＝H;R4＝4′-OCH3
ⅡA-3(SIPI1181)R1＝R2＝6，7-OH;R3＝H;R4＝4′-NO2ⅢA-1(SIPI942)R1-R2＝2-3-OCH2O;R3＝R4＝9，12-OCH3上述化合物經(jīng)藥理試驗發(fā)現(xiàn)，具有多方面的心血管活性，能增強心肌收縮力，抗心律失常，鈣拮抗，降血壓，抗血小板聚集和抗氧自由基等作用。其中化合物ⅡA-1，ⅡA-2，ⅢA-1具有明顯抗心律失常活性，化合物ⅡA-3和ⅠA-1具有明顯增強心肌收縮力作用。
合成方法如下取代苯乙酸或芳香雜環(huán)乙酸直接或酰氯化后與取代苯乙胺或苯基脲縮合制得相應(yīng)的各種酰胺，隨后在三氯氧磷作用下環(huán)合成二氫異喹啉和喹唑酮類化合物(Ⅰ)，后經(jīng)鈉硼氫還原成四氫異喹啉和喹啉酮類化合物(Ⅱ)，后者與20～40%甲醛水溶液反應(yīng)制得原小檗堿衍生物(Ⅲ)。酚羥基取代的衍生物由相應(yīng)的甲氧基、芐氧基和亞甲二氧基取代的化合物與三溴化硼反應(yīng)制得。見下列反應(yīng)式
1-(2，5-二甲氧基芐基)3，4-二氫-6，7-亞甲二氧基異喹啉(ⅠA-1)鹽酸鹽制備6.3g(0.1摩爾)胡椒乙胺與19g(0.1摩爾)2，5-二甲氧基苯乙酸混和，于170～180℃加熱反應(yīng)3～4小時，冷卻，加入氯仿后分別用水，3～6%鹽酸，0.8～1.4N氫氧化鈉，水洗滌，干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用含水乙醇重結(jié)晶，收率65%，熔點119～120℃。
將上述酰胺17g(0.05摩爾)溶于干燥氯仿等無水有機溶劑中，加入26～38ml三氯氧磷，回流2.5～4小時，減壓蒸除溶劑及過量三氯氧磷，剩余物用石油醚洗滌，產(chǎn)物固化，乙醇重結(jié)晶，得13.8g，收率85%，熔點197～198℃(分解)。
元素分析C63.07H5.57N3.87Cl9.80，計算值%
C63.03H5.56N4.05C19.74，實驗值%實例二1-(2，5-二甲氧基芐基)-1，2，3，4-四氫-6，7-亞甲二氧基異喹啉(ⅡA-1)鹽酸鹽制備將上述制備的二氫異喹啉化合物(ⅠA-1)9.6g(0.03摩爾)溶于190～220ml甲醇等有機溶劑中，冷至5℃，分次加入3.5～5g鈉硼氫，加畢，室溫攪拌1～2小時，減壓蒸除有機溶劑，加80～110ml水，氯仿提取，水洗，干燥，濾除干燥劑后的氯仿溶液滴加EtOH-HCl溶液至PH1～3，蒸除溶劑，剩余物用含水乙醇重結(jié)晶，得7.3g，收率75%，熔點237～240℃(分解)。
元素分析C62.72H6.09N3.85Cl9.74，計算值%C62.61H6.38N3.99Cl9.88，實驗值%實例三1-(4-甲氧基芐基)1，2，3，4-四氫-6，7-亞甲二氧基異喹啉(ⅡA-2)鹽酸鹽制備以胡椒乙胺和4-甲氧基苯乙酸為原料按上述(ⅠA-1)方法制得二氫異喹啉化合物，后按上述(ⅡA-1)方法還原成化合物(ⅡA-2)。
實例四1-(4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氫-6，7-二羥基異喹啉(ⅡA-3)溴氫酸鹽 1/2 H2O制備將500mg(1.4毫摩爾)1-(4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氫-6，7-亞甲二氧基異喹啉鹽酸鹽和8～20ml干燥二氯甲烷混和，冷至-60～-70℃，慢慢滴加2.4～3.6ml三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.8～1.4∶3.6～6.8)，攪拌2～3小時，升至室溫，滴加7～10ml甲醇，攪拌1～2小時，減壓蒸除甲醇，加5～10ml乙醚，固化，濾集，乙醇重結(jié)晶，得380mg，收率70%，熔點240～242℃(分解)。
元素分析C49.24H4.65N7.18Br20.48，計算值%C49.62H4.42N7.06Br20.73，實驗值%實例五9，12-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基小檗堿(ⅢA-1)鹽酸鹽·H2O制備取四氫異喹啉化合物(ⅡA-1)鹽酸鹽500mg(1.4毫摩爾)，20～40%甲醛水溶液1.5～3.2ml，乙酸3～6ml混和均勻，于106～130℃反應(yīng)2～5小時，減壓蒸除溶劑，剩余物加18～26ml水使固體溶解，乙醚洗滌2次，水洗2次，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，剩余物溶于四氫呋喃中，滴加乙醇-氯化氫溶液至PH2～3，析出固體，濾集，95%乙醇重結(jié)晶，得390mg，收率75%，198～201℃(分解)。
元素分析C60.98H6.14N3.56C19.00，計算值%
C61.14H5.96N3.61Cl9.43，實驗值%MS(m/z)338。
權(quán)利要求
1.一種有治療心血管疾病作用的異喹啉、喹啉酮和原小檗堿衍生物的合成方法，其特征是將取代苯乙酸或芳香雜環(huán)乙酸直接或酰氯化后與取代苯乙胺或苯基脲縮合制得相應(yīng)的各種酰胺，隨后在三氯氧磷作用下環(huán)合成二氫異喹啉和喹唑酮類化合物(Ⅰ)，后經(jīng)鈉硼氫還原成四氫異喹啉和喹唑酮類化合物(Ⅱ)，后者與甲醛水溶液反應(yīng)制得原小檗堿衍生物(Ⅲ)。以(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)類化合物為原料，與三溴化硼反應(yīng)制得酚羥基取代的二氫或四氫異喹啉或喹唑酮和原小檗堿衍生物。
2.按權(quán)利要求1所述的那種有治療心血管疾病作用的異喹啉、喹啉酮和原小檗堿衍生物的合成方法，其特征是將胺或脲與酸縮合成酰胺，再溶于無水有機溶劑中與三氯氧磷反應(yīng)環(huán)合成二氫異喹啉和喹唑酮類衍生物(Ⅰ)。
3.按權(quán)利要求1所述的那種有治療心血管疾病作用的異喹啉、喹唑酮和原小檗堿衍生物的合成方法，其特征是采用二氫異喹啉和喹唑酮(Ⅰ)為原料，溶于甲醇等有機溶劑中經(jīng)鈉硼氫還原，以乙醇重結(jié)晶制得四氫異喹啉和喹唑酮類衍生物(Ⅱ)。
4.按權(quán)利要求1所述的那種有治療心血管疾病作用的異喹啉、喹唑酮和原小檗堿衍生物的合成方法，其特征是將四氫異喹啉或喹唑酮(Ⅱ)與20～40%甲醛水溶液106～130℃反應(yīng)2～5小時制得原小檗堿衍生物(Ⅲ)。
全文摘要
本發(fā)明屬具有強心，抗心律失常，擴張血管，鈣拮抗，降血壓，抗血小板聚集和抗氧自由基等作用的異硅啉、喹唑酮和原小檗堿衍生物合成方法。本發(fā)明介紹了以取代苯乙胺或苯基脲和取代芳香乙酸為原料經(jīng)縮合和環(huán)化合成二氫異喹啉和喹啉酮衍生物，經(jīng)還原合成四氫異喹啉和喹唑酮衍生物，再與甲醛反應(yīng)合成原小檗堿衍生物的方法。酚羥基取代的衍生物由相應(yīng)的甲氧基、芐氧基和亞甲二氧基取代的化合物與三溴化硼反應(yīng)制得。
文檔編號C07D491/153GK1045785SQ8910167
公開日1990年10月3日 申請日期1989年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月21日
發(fā)明者謝美華, 秦繼紅, 趙炎青, 穆永琪, 寧奇, 汪大淵, 奚家瑞 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院