專利名稱：4-鹵代-3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯的制備方法
4-鹵代-3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯的通式如下
式中R1和R2代表烷基，并以C1-C4烷基較好，尤其是R1代表乙基，R2代表甲基;X代表鹵素，最好為氯或溴，該類化合物是制備側(cè)鏈酸的中間產(chǎn)物，而該側(cè)鏈酸在制備頭孢菌素類抗菌素中是一個重要的結(jié)構(gòu)單元。通常是使該化合物先與硫脲發(fā)生漢棲環(huán)化反應(yīng)。然后，在進行酯水解之后，使生成的酸再與7-氨基頭孢菌素酸(7-aminocephalosporanic acid)或它的衍生物反應(yīng)，便得到具有抗菌活性的酰胺。
合成上述前體化合物的一種可行方法是用重氮甲烷或二烷基硫酸酯將4-鹵代-3-氧代-2-羥基亞氨基丁酸酯甲基化(西德專利申請公開號2，702，501、2，737，504和2，806，226;西德專利2，713，272)，但按這條反應(yīng)路線合成上述前體化合物困難較大。
由于3-氧代-2-甲氧亞氨基丁酸酯的鹵化反應(yīng)的各種方法是已知的，因此它被廣泛地采用。已知所有的轉(zhuǎn)換過程都是在惰性溶劑中進行，而與鹵化劑無關(guān)。建議使用的惰性溶劑包括丙酮、乙醚、甲酸、冰醋酸、二甲基甲酰胺和四氫呋喃(歐洲專利0，007，633，歐洲專利0，049，539和歐洲專利0，191，507)。二氯甲烷使用得最普遍。
應(yīng)用的鹵化劑有鹵素、磺酰鹵、N-鹵代琥珀酰亞胺和全鹵吡啶嗡(歐洲專利0，007，633)。就上述鹵化劑而言，廣泛應(yīng)用的有磺酰氯[制備氯代化合物(X＝Cl)]和元素溴[制備類似的溴代化合物]。于室溫下，在二氯甲烷中進行溴化反應(yīng)，通常需要1小時，而在相同溶劑和35～42℃下，用磺酰氯進行氯化反應(yīng)，則需4～10小時(歐洲專利0，007，633，歐洲專利0，059，539，歐洲專利0，191，507，日本專利申請56/100，772，美國專利4，480，120)，故反應(yīng)進行得相當慢。因此，在二氯甲烷中進行溴化反應(yīng)在實際應(yīng)用中是較有利的。
隨著人們對環(huán)境保護和保護人體免遭化學(xué)物質(zhì)對人身鍵康危害敏感性的增加，在常規(guī)方法中，溶劑蒸汽的排放已被視為一個問題。假若有可能使氯化反應(yīng)的速度類似于溴化反應(yīng)，那么就有可能避免使用毒性較高的溴。
因此，本發(fā)明的目的是要找到一種替代二氯甲烷的方法，以避免將來使用這種危險的溶劑。不過，為了保證反應(yīng)能以可控制和有選擇的方式進行，原則上似乎必須使用溶劑。同時，本發(fā)明是提供的用氯化反應(yīng)代替溴化反應(yīng)的新方法還要有大致相同的產(chǎn)率和反應(yīng)時間。
最初，從職業(yè)衛(wèi)生的角度，對可采用的其它溶劑的適合性進行了檢驗，盡管這并沒達到預(yù)期的目的，但卻出人意料地證實，鹵化反應(yīng)甚至可在無溶劑的條件下進行，并具有較高的產(chǎn)率。
因此，本發(fā)明的方法包括將液態(tài)作用物3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯(通式Ⅰ)直接與鹵素作用，而不需使用任何溶劑，結(jié)果得到4-鹵代-3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯(通式Ⅱ)，
式Ⅰ中，R1和R2代表C1-C4烷基，
式Ⅱ中，R1和R2的意義同前所述，X代表鹵素。
由較重要的已知順式化合物看來，就頭孢菌素類抗菌素而言，本發(fā)明較好的化合物是其中R2O基團在順式位置的化合物。
R1和R2的定義可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。然而，通式Ⅰ和Ⅱ中R1代表乙基，R2代表甲基的化合物是較好的。
就X而言，合適和較好的有氯、溴和碘，尤其是氯和溴。
通式Ⅰ中的酯可以根據(jù)西德專利申請2，702，501的方法制備。本發(fā)明中提出的方法已經(jīng)證實特別適合于工業(yè)上3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯的溴化。但進行氯化反應(yīng)時，實驗細節(jié)必須稍加修改，不過與所預(yù)料的相反，這種改進并沒有降低選擇性。
本發(fā)明方法例如可按下列方式進行。以工業(yè)級或經(jīng)蒸餾純化的通式Ⅰ酯為起始物質(zhì)，將其加到由耐酸材料制成并裝有內(nèi)溫度計的套層攪拌容器中。對于氯化反應(yīng)，最好使用耐壓容器。
對于溴化反應(yīng)，1摩爾起始物質(zhì)需要約0.5～0.8，最好是0.6摩爾的溴。在大約15～40℃，最好是20℃，將5～15%，最好是10%所需量的溴加入，可以進行攪拌也可以不攪拌，最好不攪拌。反應(yīng)的開始以反應(yīng)液的脫色及溫度升高(例如可增加6～10℃)為明顯標志。然后將混合物冷卻至10～25℃，最好是15℃，再在攪拌下，以控制內(nèi)部溫度保持不變的速度，將剩余的溴加入。反應(yīng)進程以高壓液相色譜監(jiān)測，當二溴化的產(chǎn)物開始形成時，便令反應(yīng)停止。通氮氣約30分鐘，將生成的溴化氫驅(qū)出。產(chǎn)物可通過蒸餾予以純化，但是實際上產(chǎn)物可以不經(jīng)進一步純化就用于下一步反應(yīng)。
對于氯化反應(yīng)，反應(yīng)容器上應(yīng)另外裝一進氣管。在大批量進料設(shè)備中，進氣孔的大小應(yīng)這樣來選擇，為了得到小氣泡，通氣的速度大約應(yīng)是5-50m/s，10-50m/s較好，最好是20-30m/s，以使通入的氯氣流產(chǎn)生的反應(yīng)熱能夠消散。另一合適的安全裝置是在氯氣儲罐和反應(yīng)容器間裝一與快速作用閥相聯(lián)的差壓計。
將起始物質(zhì)加熱到30～40℃，然后開始通氯氣。加入大約是總需要量的5～15%，最好是10%的氯氣后，反應(yīng)開始，并伴隨明顯的溫度升高。如果反應(yīng)并沒有開始。停止通氯氣，然后將0.1～2%，以0.1～1%較好，最好是0.1%的濃硫酸或其它的無水酸(氣態(tài)氯化氫或乙酸等)作為催化劑加到起始反應(yīng)物中。
反應(yīng)開始后，在大約30～70℃，以40～50℃較好，尤其是在50℃繼續(xù)通入氯氣。每摩爾的有機作用物總共通入約1～1.4摩爾，最好是1.2摩爾的氯氣，通入氯氣的速度應(yīng)控制在使內(nèi)部溫度維持不變。
為了使氯氣始終都能完全轉(zhuǎn)換，應(yīng)先通入氯氣，直到差壓計有響應(yīng)，然后將作為反應(yīng)副產(chǎn)物的氣態(tài)氯化氫排到備有16%氫氧化鈉溶液的洗滌器中。在適當?shù)臈l件下，重復(fù)上述步驟，直到所有的氯氣被通入。然而，讓容器中的氯化氫在大約1～6巴，以2～6巴較好，最好在3巴的壓力下，連續(xù)地排出較為有利。按這種方式，氯氣的轉(zhuǎn)換有可能超過99.5%。
氯化產(chǎn)物不需進一步純化便可用于下一步合成。
應(yīng)用本發(fā)明可以使高活性頭孢菌素類抗菌素的重要結(jié)構(gòu)單元的合成方法得到改進。由于不再需要溶劑，時空產(chǎn)率明顯增加。溶劑蒸氣難于從排出空氣中除去的問題也不再存在。自鹵化從迄今為止的習(xí)慣方法，改變?yōu)楸景l(fā)明提出的方法以后，在抗菌素側(cè)鏈的合成中，再無任何步驟需在有機介質(zhì)中進行，也不需要回收和處理溶劑。利用提高溫度和增加壓力的方法，可將氯化反應(yīng)的速率提高到與溴化反應(yīng)速率類似的程度。
本發(fā)明的方法能以如此簡單的方式實行并具有上面所詳述的優(yōu)點，這是人們以前不能預(yù)見到的。
按照迄今為止的習(xí)慣方法使硫脲與通式Ⅰ化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的噻唑酯，分離該固體產(chǎn)物，然后進行堿水解，得到相應(yīng)的側(cè)鏈酸。所制得酸的數(shù)量和純度均達到目前常規(guī)方法的水平。該酸與7-氨基頭孢菌素酸或它的衍生物反應(yīng)生成的酰胺是治療上非常有效的頭孢菌素類抗菌素。
下列實施例將進一步詳細說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實施例14-溴代-3-氧代-2-順-甲氧亞氨基丁酸乙酯將100ml工業(yè)級3-氧代-2-順-甲氧亞氨基丁酸乙酯加到裝有內(nèi)溫度計的攪拌容器中。于室溫下，首先加入2ml溴，反應(yīng)的開始以脫色和溫度增加6～10℃為明顯標志。在這期間不要攪拌混合物。
然后冷卻到15℃，加入14-17ml的溴，并控制內(nèi)部溫度使其不超過20℃。若以水冷卻，這一過程所需的時間大約是30分鐘。當高壓液相色譜證實有機成份的轉(zhuǎn)換已完全時，令反應(yīng)停止。通入氮氣30分鐘將殘留在溶液中的溴化氫驅(qū)出。
實施例24-氯代-3-氧代-2-順-甲氧亞氨基丁酸乙酯在30℃將300ml工業(yè)級的3-氧代-2-順-甲氧亞氨基丁酸乙酯加到裝有內(nèi)溫度計的套層攪拌容器中。常壓下，用7小時將160g的氯氣通過帶有燒結(jié)玻璃器皿的導(dǎo)入管導(dǎo)入。內(nèi)部溫度用恒溫裝置維持在32-35℃。反應(yīng)開始時，氯氣的導(dǎo)入速度可以約為8～10L/h，臨近結(jié)束時可為1L/h，這樣就不會有大量的氯氣與所放出的氣態(tài)氯化氫一起進入裝有氫氧化鈉的吸收裝置中。
反應(yīng)進程可用高壓液相色譜進行監(jiān)測。在所有的氯氣導(dǎo)入之后，通過浸入管通氮氣15分鐘，以驅(qū)出溶解態(tài)的氣體氯化氫。得到約390g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在室溫下儲存是穩(wěn)定的，也可立即進行進一步處理。
純化時，在1毫巴壓力下蒸餾產(chǎn)物，沸點為92～96℃。餾出物的1HNMR譜(CDCl3，400MHz)如下δ(ppm)4.59(S，CH2Cl);
4.37(q，7.2Hz，CH2CH3);
4.13(S，OCH3);
1.35(t，7.2Hz，CH2CH3)實施例34-氯-3-氧代-2-順-甲氧亞氨基丁酸乙酯在40℃，將111kg工業(yè)級3-氧代-2-順甲氧亞氨基丁酸乙酯導(dǎo)入裝置同前所述的250L搪瓷耐壓容器中。在冰-鹽浴冷卻下，再將42.8kg氯氣導(dǎo)入，調(diào)節(jié)導(dǎo)入的速度，以控制內(nèi)部溫度保持在60℃，該過程至少需時1.5小時。如果加入3.9kg的氯氣后反應(yīng)仍未開始(這很容易從反應(yīng)的放熱情況來判斷)，這時必須停止通入氯氣，在加入0.1%硫酸后，重新開始通氯氣。如果由于過度冷卻，反應(yīng)器溫度降到40℃以下，那么在容器內(nèi)混合物的溫度回升之前不要繼續(xù)通氯氣。
容器中過高的壓力通過溢出閥維持在3巴，使排出的氣體通入裝有120L濃度為16%的氫氧化鈉溶液，并用泵使氫氧化鈉溶液循環(huán)。得到約130kg粗產(chǎn)物，它可以經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)，或者無需進一步純化。
權(quán)利要求
1.通過3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯的鹵化制備4-鹵代-3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯的方法，該方法包括，將液態(tài)作用物3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯(通式Ⅰ)，在不使用溶劑的條件下，直接與鹵素反應(yīng)，從而得到4-鹵代-3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯(通式Ⅱ)，
式Ⅰ中R1和R2代表C1-C4烷基，
式Ⅱ中R1和R2的意義同前所述，X代表鹵素。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R2O基團在順式位置。
3.權(quán)利要求1和2所述的方法，其中R1代表乙基，R2代表甲基。
4.權(quán)利要求1～3所述的方法，其中使用的鹵素是元素溴或元素氯。
全文摘要
在無溶劑條件下，用鹵素將液態(tài)作用物3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯鹵化制備4-鹵代-3-氧代-2-烷氧亞氨基丁酸酯的方法。
文檔編號C07C251/34GK1036563SQ8910162
公開日1989年10月25日 申請日期1989年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月24日
發(fā)明者埃勃哈德·里特, 克勞斯-皮特·克里格, 迪特里夫·凱爾 申請人:赫徹斯特股份公司