專利名稱：喹唑酮藥物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含喹唑酮的組合物。尤其，本發(fā)明涉及抑制再狹窄的組合物，其中包含本文稱作活性組分的喹唑酮衍生物。
在1967年批準(zhǔn)的美國(guó)專利3,320,124中描述和公開(kāi)了用喹唑酮衍生物治療球蟲病的方法。
在所述專利中，首先由美國(guó)Cyanamid公司描述和公開(kāi)了鹵夫酮，此外已知為7-溴-6-氯-3-〔3-(3-羥基-2-哌啶基)-2-氧丙基〕-4-(3H)-喹唑酮，并且該化合物是所述專利中提到的優(yōu)選化合物，是所述專利中描述和公開(kāi)的衍生物中成為商品化產(chǎn)物的化合物。
隨后，美國(guó)再批準(zhǔn)專利26,833和美國(guó)專利4,824,847；4,855,299；4,861,758和5,215,993中都提到了鹵夫酮，同時(shí)，美國(guó)專利4,340,596中提到該化合物也可用于治療泰累爾梨漿蟲病。
最近，在未決的美國(guó)專利申請(qǐng)08/181,066中，描述和公開(kāi)了抗纖維變性的組合物，它包含一定量作為其中活性組分的式I化合物
其中R1為下列基團(tuán)氫，鹵素，硝基，苯并，低級(jí)烷基，苯基和低級(jí)烷氧基；R2為下列基團(tuán)羥基，乙酰氧基，和低級(jí)烷氧基，并且R3為下列基團(tuán)氫和低級(jí)鏈烯氧基-羰基；可有效地抑制I型膠原蛋白的合成。
進(jìn)一步研究和發(fā)展后發(fā)現(xiàn)，上述式I化合物在抑制非纖維變性型再狹窄中是有效的。
動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理涉及由巨噬細(xì)胞將平滑肌細(xì)胞浸潤(rùn)并包埋在粘性糖蛋白，蛋白多糖和膠原蛋白組成的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中引起的平滑肌細(xì)胞(SMCs)的異常遷移和增殖〔V.Fuster等人，“冠狀動(dòng)脈病和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的發(fā)病機(jī)理”New Eng.J.Med.，326卷，242-250頁(yè)(1992)；R.Ross，“動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理九十年代的觀點(diǎn)”Nature，362卷，801-809頁(yè)(1993)〕。在生理狀態(tài)下，大多數(shù)動(dòng)脈SMCs保留在Go相并且通過(guò)內(nèi)源性增殖刺激因子和增殖抑制因子之間的平衡作用來(lái)控制細(xì)胞的生長(zhǎng)。下列內(nèi)皮細(xì)胞紊亂歸因于致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(即高血壓，高脂蛋白血癥，糖尿病)，血小板和非血小板衍生的生長(zhǎng)因子，細(xì)胞激動(dòng)素釋放出來(lái)并且刺激單核細(xì)胞和SMC遷移以及SMC增殖(V.Fuster等人，ibid.；R.Ross，ibid.)。這些生長(zhǎng)因子包括血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)〔G.A.A.Ferns等人.，“PDGF抗體對(duì)血管成形術(shù)Neoinitmal平滑肌蓄積的抑制作用，”Science，253卷，1129-1132頁(yè)(1991)〕，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)〔V.Lindner等人，“堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在血管損傷形成中的作用，”Circ.Res.，68卷，106-113頁(yè)(1991)〕，和白細(xì)胞介素-1(IL-1)〔H.Loppnow和P.Libby，“增殖或白細(xì)胞介素-1激活的人血管平滑肌細(xì)胞分泌大量白細(xì)胞介素-6，”J.Clin.Invest.，85卷，731-738頁(yè)(1990)〕。巨噬細(xì)胞和血小板也釋放消化各種ECM中組分的酶，釋放bFGF并可釋放其它貯存在基膜和ECM中的生長(zhǎng)因子(TGFB)〔I.Vlodavsky等人，“與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的生長(zhǎng)因子，酶和血漿蛋白質(zhì)，”inMolecular and Cellular Aspects of Basement Membranes，Monographs in Cell Biology，D.H.Rohrbach和R.Timpl，Eds.，AcadmicPress，New York，U.S.A.324-246頁(yè)(1993)〕?？赡艿拇賁MCs生長(zhǎng)活性也由在某些情況下可由存在于血管壁中的凝血酶產(chǎn)生〔R.Bar-Shavit等人，“固定在細(xì)胞外基質(zhì)中的凝血酶是粗血管平滑肌細(xì)胞分裂的促細(xì)胞分裂素非酶作用方式，”Cell Reg.，1卷，453-463頁(yè)(1990)；S.M.Schwartz，“血清衍生的生長(zhǎng)因子是凝血酶嗎？”J.Clin.Invest.，91卷，4頁(yè)(1993)〕。干擾這些生長(zhǎng)因子促生長(zhǎng)活性的分子可抑制致動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的進(jìn)程。
在經(jīng)皮腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)后冠狀動(dòng)脈再狹窄過(guò)程中，作為對(duì)內(nèi)皮損害的反應(yīng)，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖是基本反應(yīng)〔V.Fuster等，ibid.〕。冠狀動(dòng)脈分流術(shù)或成形術(shù)用于因心臟病引起狹窄的冠狀動(dòng)脈的再擴(kuò)張。兩種方法的主要問(wèn)題是大約30％經(jīng)過(guò)血管成形術(shù)的病人和大約10％分流術(shù)的病人很快發(fā)生動(dòng)脈再栓塞。通常，通過(guò)由血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的平滑的動(dòng)脈內(nèi)壁來(lái)保護(hù)血管SMC。然而，分流術(shù)或血管成形術(shù)后，通常將SMC暴露出來(lái)。在修復(fù)傷口無(wú)效的情況下，細(xì)胞增殖并栓塞動(dòng)脈。
本發(fā)明提供藥用組合物，它包含通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來(lái)抑制再栓塞時(shí)藥用有效量的上述定義的式I化合物和可藥用載體。
在優(yōu)選的本發(fā)明組合物中，所述化合物為鹵夫酮。
本發(fā)明進(jìn)一步包含上述藥用組合物，其中載體為液體并且組合物為溶液。
在實(shí)施本發(fā)明中，藥用組合物中所加入鹵夫酮的量可以廣泛變化。在測(cè)定精確量時(shí)所考慮的因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這些因素的實(shí)例包括但不限制于所治療的受試者，特定的藥用載體，所使用的給藥途徑和給予組合物的次數(shù)。
如上所述，以包含化合物和藥用載體的組合物的形式來(lái)給予本發(fā)明組合物。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“藥用載體”包含任何標(biāo)準(zhǔn)藥用載體，如磷酸鹽緩沖的鹽水溶液，水，乳濁液如油/水乳濁液或甘油三酯乳濁液和各種濕潤(rùn)劑。在通過(guò)靜脈和腹膜內(nèi)給予化合物中所使用的適宜的甘油三酯乳濁液的實(shí)例為已知在商業(yè)上稱作脂肪乳劑(intralipid)的甘油三酯乳濁液。
在實(shí)施本發(fā)明中，給予藥用組合物受任何已知的給藥方法的影響，所述給藥方法包括但不限制于靜脈，腹膜，肌肉或皮下給藥。
用下列實(shí)施例中的某些優(yōu)選實(shí)例并參考附圖來(lái)描述本發(fā)明，這樣可以更完全地了解和評(píng)價(jià)本發(fā)明，但這并不表示將本發(fā)明限定在這些特定實(shí)例中。相反，如權(quán)利要求中所述，所有替換，修改和相當(dāng)本發(fā)明的部分都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，包括優(yōu)選實(shí)例的下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施，應(yīng)該知道，所描述的特例是作為實(shí)施例和僅用于說(shuō)明性討論本發(fā)明優(yōu)選實(shí)例，描述的原因是為了提供被認(rèn)為是最有用的和容易理解的說(shuō)明本發(fā)明方法，原則和概念的方法，在圖中


圖1是顯示鹵夫酮對(duì)SMC增殖抑制作用的特征曲線；圖2是顯示鹵夫酮抗SMC增殖作用逆轉(zhuǎn)的特征曲線；圖3a和3b分別是顯示鹵夫酮對(duì)3H-胸苷加入血管SMCs中作用的條形圖和特征曲線；圖4是顯示鹵夫酮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用的特征曲線；圖5a和5b分別是顯示鹵夫酮對(duì)3H-胸苷加入血管內(nèi)皮細(xì)胞中作用的條形圖和特征曲線；圖6是顯示鹵夫酮抗3T3成纖維細(xì)胞增殖作用的條形圖；圖7是顯示鹵夫酮對(duì)bFGF促有絲分裂活性抑制作用的條形圖；圖8a和8b是在粉碎性損傷后，兔子耳中心動(dòng)脈的彩色光學(xué)顯微攝影，它們分別顯示未處理的動(dòng)脈和按照本發(fā)明處理的動(dòng)脈；并且圖9是顯示鹵夫酮對(duì)損傷引起的動(dòng)脈狹窄作用的圖。
實(shí)施例1)、試驗(yàn)方法細(xì)胞如上所述從牛主動(dòng)脈的血管介質(zhì)中分離出SMC〔例如，見(jiàn)J.J.Castellot等人，“肝素抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖能力的結(jié)構(gòu)測(cè)定證明是含3-O-硫酸根基的五糖序列，”J.Ceu Biol.，102卷；1979-1984頁(yè)(1986)；和A.Schmidt等人，“在富含2-O-硫酸化糖醛酸殘基的區(qū)域中，動(dòng)脈的硫酸乙酰肝素殘基的抗增殖活性，”J.Biol.Chem.，267卷，19242-19247頁(yè)(1992)〕。
簡(jiǎn)單地說(shuō)，取出腹主動(dòng)脈并在解剖顯微鏡下將筋膜清除。將主動(dòng)脈縱向切開(kāi)，將一小段介質(zhì)小心地從血管壁上剝離下來(lái)。將平均直徑為2-3mm的2或3個(gè)該小條放到100mm含DMEM(4.5g葡萄糖/升)，10％FCS，100U/ml青霉素和100μl/ml鏈霉素組織培養(yǎng)皿中。在7-14天內(nèi)，大片的多層細(xì)胞從組織培養(yǎng)塊中遷移出來(lái)。大約一周后，將細(xì)胞傳代培養(yǎng)到100mm組織培養(yǎng)盤(4-6×105細(xì)胞/盤)中。培養(yǎng)物(3-8代)表現(xiàn)出典型的血管SMC形態(tài)學(xué)特征并且將細(xì)胞與選擇性識(shí)別肌動(dòng)蛋白(HF-35)肌形態(tài)的單克隆抗體一起染色。該抗體不識(shí)別內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。
如上D.Gospodarowicz等人所述，從牛主動(dòng)脈制備血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物〔“牛內(nèi)皮細(xì)胞的克隆生長(zhǎng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為存活劑，”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，73卷，4120頁(yè)(1979)〕。在10％CO2濕潤(rùn)的37℃保溫箱中，將原培養(yǎng)物保持在含10％小牛血清，50U/ml青霉素和50μg/ml鏈霉素的DMEM(1g葡萄糖/升)中。在活性細(xì)胞生長(zhǎng)階段，每隔一天加入部分純化的腦產(chǎn)生的bFGF(100ng/ml)〔D.Gospodarowicz等人，ibid.，和I.Vlodavsky等人，“在不含成纖維細(xì)胞因子下保存的血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)歷結(jié)構(gòu)和功能的改變。這與它們體內(nèi)分化性質(zhì)是不相容的，”J.Cell Biol.83卷，468-486頁(yè)(1979)〕。細(xì)胞增殖混入3H-胸苷將SMCs放在(4×104個(gè)細(xì)胞/16mm孔)含10％FCS的DMEM中。接種24小時(shí)后，將該培養(yǎng)基再放到含0.2％FCS的基質(zhì)中，并在48小時(shí)后將細(xì)胞暴露到生長(zhǎng)興奮劑和3H-胸苷(1μCi/孔)中24-48小時(shí)。通過(guò)測(cè)定混入三氯乙酸不溶物的放射活性來(lái)測(cè)定DNA的合成〔M.Benezra等人，“Reversal of bFGF Autocrine CellTransformation by Aromatic Compound，”Cancer Res.，52卷，5656-5662頁(yè)(1992)〕。生長(zhǎng)速度將SMCs(1.5×104個(gè)細(xì)胞/孔)接種在24孔的培養(yǎng)板中并如上所述暴露到生長(zhǎng)興奮劑中。接種1-6天后，用在PBS中的2.5％甲醛固定細(xì)胞。將培養(yǎng)板浸在0.1M硼酸鹽緩沖液(PH8.5)中，用亞甲蘭(1％，在0.1M硼酸鹽緩沖液中，PH8.5)染色(1h，24℃)并用水洗滌4次。實(shí)際上，該過(guò)程除掉所有未結(jié)合細(xì)胞的染料。用0.5ml 0.1N HCl(1h，25℃)將與特異性細(xì)胞結(jié)合的亞甲蘭溶解并通過(guò)測(cè)定在620nm下的吸收度來(lái)測(cè)定(Bar-Shavit等人，ibid.)。選擇開(kāi)始放置的細(xì)胞量來(lái)確定試驗(yàn)結(jié)束時(shí)細(xì)胞數(shù)目和吸收度之間的關(guān)系。在每個(gè)試驗(yàn)中，在加入試驗(yàn)化合物前固定3個(gè)孔來(lái)測(cè)定開(kāi)始的吸收度。用該值和下列等式來(lái)計(jì)算對(duì)照和藥物處理細(xì)胞的倍增時(shí)間(DT)
DT＝In2/IN[(ODt/ODc)/h]其中DT＝倍增時(shí)間，小時(shí)；ODt＝試驗(yàn)結(jié)束時(shí)試驗(yàn)孔的光學(xué)密度；ODC＝試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)試驗(yàn)孔的光學(xué)密度；h＝孵育時(shí)間，小時(shí)通過(guò)用藥物處理細(xì)胞的倍增時(shí)間來(lái)除以對(duì)照細(xì)胞的倍增時(shí)間來(lái)計(jì)算生長(zhǎng)速率〔A.Horowitz等人“脂質(zhì)體包裹的阿霉素的體外細(xì)胞毒性依賴于脂質(zhì)體組合物和藥物釋放，”1109卷，203-209頁(yè)(1992)〕。細(xì)胞數(shù)目將SMCs接種(2.5×103個(gè)細(xì)胞/孔)到24-孔板中含10％FCS的DMEM(4.5g葡萄糖/升)中并孵育6小時(shí)〔A.Schmidt等人“在富含2-O-磺化糖醛酸殘基區(qū)域中，動(dòng)脈的硫酸乙酰肝素的抗組織活性，”J.Biol.Chem.，267卷，19242-19247頁(yè)(1992)〕。除掉培養(yǎng)基并將含10％FCS的試驗(yàn)培養(yǎng)基(含或不含鹵夫酮)加到四倍的孔中。孵育4天后，用Counter計(jì)數(shù)器來(lái)測(cè)定細(xì)胞數(shù)目(Schmidt等人，ibid.)。通過(guò)下式計(jì)算抑制程度％抑制＝1-在鹵夫酮中的凈生長(zhǎng)/在對(duì)照中的凈生長(zhǎng)×100通過(guò)用最終細(xì)胞數(shù)目減去開(kāi)始細(xì)胞數(shù)目來(lái)測(cè)定凈生長(zhǎng)。2)、試驗(yàn)結(jié)果i)、鹵夫酮抗SMC增殖的作用生長(zhǎng)速度將稀疏接種的血管SMC暴露到不含和含濃度遞增的鹵夫酮的10％FCS中。將細(xì)胞用STV分離并且每天計(jì)數(shù)。如圖1所示，在含75ng/ml鹵夫酮下，80-90％抑制SMC增殖，在125ng/ml下幾乎完全抑制。
在另一試驗(yàn)中，將SMCs暴露到鹵夫酮中48小時(shí)，除掉藥物并隨后在正規(guī)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。如圖2所證明的，除掉藥物使生長(zhǎng)速度加快，與未處理SMCs的生長(zhǎng)速度類似。混入3H-胸甙將保持在含10％FCS培養(yǎng)基中的分支血管下(subconfluentvascular)SMCs暴露到不含和含濃度遞增的鹵夫酮的3H-胸甙中。如圖3a所示，在0.15μg/ml鹵夫酮下完全抑制NA合成，而在0.05μg/ml濃度下獲得65％抑制(圖3b)。ii)、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞和3T3成纖維細(xì)胞增殖的作用血管內(nèi)皮細(xì)胞將稀疏接種的牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露到不含和含濃度遞增的鹵夫酮的10％FCS培養(yǎng)基中。將細(xì)胞用0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA分離并且每天計(jì)數(shù)。
主要在最初4天，在用相對(duì)高濃度(0.1-0.125μg/ml)的藥物處理的細(xì)胞中(圖4)觀察到內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用。與SMCs的結(jié)果不同，從第5天開(kāi)始(圖5)，內(nèi)皮細(xì)胞重新獲得幾乎正常的生長(zhǎng)速度(倍增時(shí)間)，這表明，與血管SMCs相比，血管EC對(duì)鹵夫酮的抑制作用不太敏感?；烊胄剀盏难芯勘砻鳎?.05μg/ml鹵夫酮下，50％抑制DNA合成(圖5)。3T3成纖維細(xì)胞圖6表明，混入3H-胸苷時(shí)，在0.025μg/ml鹵夫酮下即可完全抑制保持在含10％FCS培養(yǎng)基中的3T3成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，這說(shuō)明與SMCs相比，成纖維細(xì)胞對(duì)藥物更敏感。bFGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用在低濃度堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)存在下，可以很容易地刺激保持在含0.5％FCS培養(yǎng)基中的靜止期，生長(zhǎng)停止的3T3成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)。暴露到鹵夫酮(0.025μg/ml)中幾乎完全抑制bFGF刺激的、在生長(zhǎng)停止期3T3成纖維細(xì)胞中混入胸苷(圖7)。這說(shuō)明，鹵夫酮可有效的拮抗bFGF的促生長(zhǎng)活性。iii)、由物理性損傷引起的動(dòng)脈狹窄通過(guò)靜脈注射氯胺酮(50mg/kg)將新西蘭白兔麻醉。將每個(gè)兔耳的中心動(dòng)脈施以物理性損傷30分鐘〔Bahai等人，Circulation Res.，69卷，748-756頁(yè)(1992)〕。然后，按照動(dòng)物福利條例的規(guī)定，將兔子安置在兔籠中。在擠壓后1小時(shí)和最初4天每隔24小時(shí)，通過(guò)皮下注射，將鹵夫酮給予到物理性損傷區(qū)域。在第14天，將動(dòng)物處死并將兔耳固定在10％緩沖的甲醛中72小時(shí)。將1mm長(zhǎng)的擠壓部位進(jìn)一步整理，在乙醇和二甲苯中脫水，并包埋在石蠟中。通過(guò)Movat五鉻(pentachrome)方法，將一系列(5μm)切片染色。在損傷部位和在距離損傷部位2mm處取下的相鄰正常動(dòng)脈部分通過(guò)計(jì)算機(jī)法測(cè)面積。選擇正常部位是隨機(jī)的；幾乎一半接近和一半遠(yuǎn)離損傷部位。描記由內(nèi)部有彈力的薄層所限定的腔和區(qū)域(“原腔”)和由外部血管中層邊緣所限定的區(qū)域(總血管區(qū)域)，并計(jì)算新內(nèi)皮和血管中層之間的比率。在所有情況下，選擇顯示新內(nèi)皮增殖程度最大的信號(hào)區(qū)域測(cè)定面積。
參照?qǐng)D8a和8，可以看到在外部擠壓損傷后14天時(shí)兔耳這些動(dòng)脈的關(guān)系顯微圖(Movat染色的有代表性的截面)。
在圖8a中，SMCs通過(guò)破裂的內(nèi)部彈性薄層，從血管中層游走到新內(nèi)皮中并且由于使未處理動(dòng)脈的新內(nèi)皮突出而使得動(dòng)脈腔狹窄。如圖可見(jiàn)明顯的內(nèi)皮形成并且?guī)缀跏箘?dòng)脈腔完全消失，作為對(duì)比，在圖8b中，可見(jiàn)經(jīng)過(guò)擠壓損傷并用鹵夫酮處理的兔耳動(dòng)脈。并看到鹵夫酮幾乎完全抑制了新內(nèi)皮形成。
圖9顯示，在對(duì)照兔和用鹵夫酮(H)或合成的模擬(mimicking)肝素化合物(M)處理的兔中進(jìn)行的，新內(nèi)皮和血管中層之間比率的定量分析。每個(gè)點(diǎn)代表一只兔子。結(jié)論目前抑制血管SMC增殖的方法利用了肝素，蘇拉明，各種促生長(zhǎng)因子抗體，抗凝血酶劑，并且最近又利用了反意義DNA技術(shù)。肝素是有效的抗凝血?jiǎng)?，其抗增殖活性相?duì)小并且根據(jù)來(lái)源和生產(chǎn)公司不同，該活性發(fā)生很大改變。蘇拉明在有效劑量下毒性很高，而抗體價(jià)格昂貴，半衰期短并且可誘發(fā)免疫反應(yīng)。關(guān)于反意義方法的信息是新的并且目前其應(yīng)用受到一定限制。
本發(fā)明在其最優(yōu)選實(shí)例中，利用了高效，花費(fèi)不多和無(wú)毒的化合物，該化合物可抑制各種生長(zhǎng)因子，包括bFGF的活性，并且可抑制血管SMC和成纖維細(xì)胞的autocrine生長(zhǎng)。此外，鹵夫酮是低分子量的化合物，它可以通過(guò)口服給予。F.D.A.已經(jīng)提出將該化合物用于農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物中。這些特性使得鹵夫酮最有希望成為臨床用于抑制再狹窄的藥物。
因此，本發(fā)明提供利用鹵夫酮作為有效地抑制SMC增殖的無(wú)毒化合物，由此提供有效的方法來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后再狹窄和在隱靜脈移植物中新內(nèi)皮增殖等病理生理改變。
很明顯，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明并非限制于上述說(shuō)明性實(shí)例的敘述中并且本發(fā)明可以包括在不離開(kāi)其基本特征的其它特定形式中，因此，應(yīng)該知道，本發(fā)明實(shí)例和實(shí)施例在各個(gè)方面都是說(shuō)明性的而并非限定性的，參見(jiàn)權(quán)利要求而并非上述說(shuō)明書，因此，任何在權(quán)利要求含義和范圍內(nèi)的改變都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來(lái)抑制再狹窄的藥用組合物，它包括作為其中活性組分的式I化合物
其中R1為下列基團(tuán)氫，鹵素，硝基，苯并，低級(jí)烷基，苯基和低級(jí)烷氧基；R2為下列基團(tuán)羥基，乙酰氧基，和低級(jí)烷氧基，并且R3為下列基團(tuán)氫和低級(jí)鏈烯氧基-羰基；和可藥用載體。
2.權(quán)利要求1組合物，其中，所述化合物為鹵夫酮。
3.抑制病人再狹窄的方法，它包括給予該病人一定量的權(quán)利要求1藥用組合物，通過(guò)抑制所述病人血管平滑肌細(xì)胞增殖來(lái)有效地抑制再狹窄。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來(lái)抑制再狹窄的藥用組合物，它包含作為其中活性組分的式I化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1163566SQ95195353
公開(kāi)日1997年10月29日 申請(qǐng)日期1995年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月31日
發(fā)明者A·鈉格勒, S·斯拉溫, I·夫勞達(dá)斯基, M·比尼斯 申請(qǐng)人:C·M·戴維德桑, 以色列農(nóng)業(yè)部農(nóng)業(yè)研究組織, 基爾亞特·哈達(dá)薩·哈達(dá)希特醫(yī)學(xué)研究服務(wù)與開(kāi)發(fā)有限公司