專利名稱：一種喹唑酮衍生物及其制備方法和作為抗癌藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物與化工領(lǐng)域，涉及一種喹唑酮衍生物及其制備方法，以及其在制 備用于抗癌藥物中的用途。癌癥是威脅人類健康和生命安全的主要疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年新增癌癥患者 達(dá)400萬人左右?？拱┧幬锏难芯颗c開發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。尋找高效、 高選擇性、毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究開發(fā)的重要方向之一。以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合 成抗癌藥物，特別是針對具有重要生理意義的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高 級結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成小分子抑制劑，是發(fā)展新型抗癌藥物的重要方法。喹唑酮類生物堿是生物堿中的一大類，是中藥成分常山堿的主要結(jié)構(gòu)單元。這些 成分主要存在于常山、大青葉等中藥中、異常山堿、色胺酮等具有廣泛的生物活性。近年來 的研究表明，含有此類結(jié)構(gòu)的化合物具有多重生物活性，發(fā)揮抗癌、抗菌、抗病毒等多種藥 理作用。專利申請200810027004已公開了一種雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物以及其作為 抗癌藥物的應(yīng)用，但是，目前喹唑酮類生物的開發(fā)研究仍非常少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種毒性小、抗癌效果好的喹唑酮 衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該喹唑酮衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供該喹唑酮衍生物的應(yīng)用。發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的發(fā)明提供了一種喹唑酮衍生物，其結(jié)構(gòu)式為 其中各基團(tuán)可以為以下任一組合之一組合一禮*F、Cl、Br 或 I ；R2 為 NH (CH2) nNR4、NR4 或 NH (CH2) n_Ar ；R3 為 NHC0(CH2)nNR4 ；m=l、2 或 3。其中，-Ar可為各種芳香環(huán)，包括各種芳香雜環(huán)；n= 1、2、3、4或5 ;R4基團(tuán)可以為 (V6的烷基、c3_6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。
背景技術(shù)：
組合二除了 R3為CONH (CH2) n NR4之外，其他的如同組合一；組合三= H, R2 = R3 = NHCO (CH2) nNR4,；或者 R2 = H, = R3 = NHCO (CH2)nNR4 ；m=2或3。其中，n = 1、2、3、4或5，R4基團(tuán)可以為的烷基、C3_6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉
基、哌嗪基或吡噁啉基等。本發(fā)明同時(shí)提供了該喹唑酮衍生物的制備方法，表示如下(1)當(dāng)隊(duì)=F、CI、Br 或 I，m = 1，R2 為 NH(CH2)nNR4、NR4 或 NH(CH2)n-Ar, R3 = NHC0(CH2)nNR4時(shí)，合成過程為其步驟為4、5位雙鹵素取代的2-氨基苯甲酸與吡咯烷酮關(guān)環(huán)，得到化合物F-I1， F-I1與不同的取代胺化合物(朋(012)11殿4、殿4或朋(012)11410發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物 F-I2，F(xiàn)-I2再與硝基取代的苯甲醛縮合，得到化合物F-I3，然后經(jīng)Na2S還原得到化合物F_I4。F_I4與氯取代的烷基酰氯[CI (CH2) ncoci]進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到烷基化中間體后，再與取代胺化合物(nhr4)作用，通過柱層析 或者重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物(權(quán)利要求1所述的喹唑酮衍生物)。(2)當(dāng)隊(duì)=F、CI、Br 或 I，m = 2 或 3，R2 為 NH(CH2)nNR4、NR4 或 NH(CH2) n-Ar, R3 = NHC0(CH2)nNR4時(shí)，合成過程為 其步驟為4、5位雙鹵素取代的2-氨基苯甲酸與各種內(nèi)酰胺關(guān)環(huán)，得到化合物 F-Hl，F(xiàn)-H1先與硝基取代的苯甲醛縮合，得到化合物F-H2，然后經(jīng)Na2S還原得到化合物 F-H3，F(xiàn)-H3再與不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar)發(fā)生取代反應(yīng)，得到 化合物F-H4，F(xiàn)-H4與氯取代的烷基酰氯[Cl(CH2)nC0Cl]進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到烷基化中間體 后，再與取代胺化合物(NHR4)作用，通過柱層析或者重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物(權(quán)利要求1所 述的喹唑酮衍生物)。(3)當(dāng)隊(duì)=F、CI、Br 或 I，m = 1，R2 為 NH(CH2)nNR4、NR4 或 NH(CH2)n-Ar, R3 = CONH (CH2) nNR4時(shí)，合成過程為 其步驟為按之前所述過程，得到F-I2后，與4-甲酰苯甲酸縮合，得到化合物 F-C3，F(xiàn)-C3再與不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4)反應(yīng)，通過柱層析或者重結(jié)晶得到目標(biāo) 產(chǎn)物(權(quán)利要求2所述的喹唑酮衍生物)。(4)當(dāng)隊(duì)=F、CI、Br 或 I，m = 2 或者 3，R2 為 NH (CH2) nNR4、NR4 或 NH (CH2) n-Ar, R3 =C0NH(CH2)nNR4時(shí)，合成過程為 其步驟為按之前所述過程，得到F-Hl后，先與4-甲酰苯甲酸縮合，得到化合物 F-D2, F-D2與不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4、NHR4或NH(CH2)n-Ar)發(fā)生取代反應(yīng)，得到 化合物F-D3，F(xiàn)-D3再與不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4)反應(yīng)，通過柱層析或者重結(jié)晶得 到目標(biāo)產(chǎn)物(權(quán)利要求2所述的喹唑酮衍生物)。(5)當(dāng) m = 2 或 3，R1 = H，R2 = R3 = NHCO(CH2)nNR4,；或者 R2 = H，R1 = R3 = NHCO(CH2)nNR4時(shí)，合成過程為 其步驟為4位或5位硝基取代的2-氨基苯甲酸與各種內(nèi)酰胺關(guān)環(huán)，得到化合物 2。2與硝基取代的苯甲醛縮合，得到化合物3，然后經(jīng)Na2S還原得到化合物4。4與氯取代 的烷基酰氯[Cl(CH2)nCOCl]進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到中間體后，再與取代胺化合物(NHR4)作用 并重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物(權(quán)利要求3所述的喹唑酮衍生物)。本發(fā)明同時(shí)公開和保護(hù)了該喹唑酮衍生物在制備抗癌藥物上的用途；以及含有該 喹唑酮衍生物的抗癌藥物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果(1)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明所公開的新型喹唑酮衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及 c-myc等原癌基因DNA具有很強(qiáng)的相互作用，顯示對癌細(xì)胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑 制活性，對原癌基因c-myc的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用，表現(xiàn)出顯著的抗癌作用，可用于制備 具有選擇性抗癌藥物。(2)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明涉及的新型喹唑酮衍生物對多種癌細(xì)胞株具有顯著 的抑制作用，而對正常細(xì)胞毒性小，在制備抗癌藥物上有著廣闊的應(yīng)用空間。
具體實(shí)施方式
以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。實(shí)施例一化合物2b的合成將0. Olmol干燥的4-硝基-2-氨基苯甲酸與0.005mol戊內(nèi)酰胺溶于250ml甲苯 中，室溫下滴加3ml的三氯氧磷，回流8小時(shí)。反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，調(diào)節(jié)pH至弱堿性， 抽濾，得黃色固體。濾液用(3 X IOOmL)乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，減壓除去溶劑，合并之 前所得固體，粗品經(jīng)柱層析純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得淺黃色固體粉末2b。產(chǎn)率37% ； IH NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 44 (d, J = 2. 1Hz，1H)，8. 41 (d，J =
8.8Hz, 1H)，8· 17(dd, J = 8. 8,2. IHz, 1H)，4· 10(t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 05(t, J = 6. 6Ηζ，2Η)， 2. 10-1. 95(m，4H) ； ESI-MS m/z 246 [M+H]+. 化合物2b實(shí)施例二 化合物2e的合成方法同實(shí)施例一，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯 甲酸，得淡黃色固體2e。產(chǎn)率50% ； IH NMR(400MHz, CDC13) δ 9. 13 (d, J = 2. 6Hz, 1H) ,8. 50 (dd, J =
9.0,2. 6Hz, 1H)，7· 71 (d, J = 9. OHz, 1Η)，4· 11 (t，J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 06 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)， 2. 09-1. 96(m，4H) ； ESI-MS m/z 246 [M+H]+. 化合物2e實(shí)施例三化合物2c的合成方法同實(shí)施例一，所不同的是用己內(nèi)酰胺代替戊內(nèi)酰胺，得淡黃色固體2c。產(chǎn)率25%;1HNMR(400MHz,CDCl3) δ8. 41(d,J = 2. IHz, 1H) ,8. 38(d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 16 (dd, J = 8· 8，2. IHz, 1Η)，4. 46-4. 36 (m, 2Η)，3. 17-3. 07 (m, 2H)，1. 97-1. 80 (m, 6H) ； ESI-MS m/z :260[Μ+Η]+· 化合物2c實(shí)施例四化合物2f的合成方法同實(shí)施例一，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯 甲酸，并且用己內(nèi)酰胺代替戊內(nèi)酰胺，得淡黃色固體2f。
產(chǎn)率45%;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 07 (d, J = 2. 6Hz，1Η)，8. 47 (dd，J = 9.0， 2. 6Hz, 1Η) ,7. 68 (d, J = 9. 0Hz，1Η)，4. 48-4. 36 (m，2Η)，3. 18-3. 06 (m，2H)，1· 96-1. 81 (m， 6H) ； ESI-MS m/z :260[Μ+Η]+· 化合物2f實(shí)施例五化合物3b的合成將0. 005mol化合物2b與0. Olmol 4_硝基苯甲醛，以及0. OOlmol NaOAc溶于 IOml乙酸中，回流反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷至室溫，抽濾得固體，并用氯仿(IOOml)和丙酮 (200ml)洗滌，得淺黃色固體3b。產(chǎn)率93%； IH NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 45 (d, J = 2. 1Hz，1H)，8. 41-8. 26 (m，4H)，
8.22 (dd, J = 8. 8,2. 1Hz, 1H)，7. 85 (d, J = 8. 7Hz,2H)，4. 15-4. 04 (m, 2H)，3. 00-2. 88 (m, 2H) ,2. 07-1. 94(m,2H) ； ESI-MS m/z :379[M+H]+. 化合物3b實(shí)施例六化合物3e的合成方法同實(shí)施例五，所不同的是用化合物2e代替化合物2b，得淡黃色固體3e。產(chǎn)率93% ； IH NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 84 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ,8. 56 (dd, J =
9.0，2. 4Hz，lH)，8. 37(s，lH)，8. 31(d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 90 (d，J = 9. 0Hz，1H)，7. 85 (d， J = 8. 7Hz，2H)，4. 13-4. 05(m，2H)，2. 98-2. 91(m，2H)，2. 04-1.96(m，2H) ； ESI-MS m/z 379 [M+H] +· 化合物3e實(shí)施例七化合物3c的合成方法同實(shí)施例五，所不同的是用化合物2c代替化合物2b，得淡黃色固體3c。產(chǎn)率42% ； IH NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 60 (d, J = 2. 1Hz, 1H) ,8. 47 (d, J =8. 7Hz, 1H)，8· 30 (d, J = 8. 7Hz，2H)，8· 26 (dd, J = 8. 7,2. IHz, 1Η)，7. 67 (d, J = 8. 7Hz, 2Η)，7. 23 (s，1Η)，4. 38-4. 30 (m, 2H)，2. 87-2. 79 (m, 2H)，2. 03-1. 90 (m, 4H) ；ESI-MS m/z 393 [M+H]+. 化合物3c實(shí)施例八化合物3f的合成方法同實(shí)施例五，所不同的是用化合物2f代替化合物2b，得淡黃色固體3f。產(chǎn)率40% ;1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9. 16 (d, J = 2. 6Hz, 1H) ,8. 55 (dd, J = 8. 9,2. 6Hz, 1H) ,8. 30 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 86 (d，J = 8. 9Hz，1H)，7. 67 (d，J = 8. 7Hz, 2H)，7. 25 (s，1H)，4. 38-4. 32 (m, 2H)，2. 88-2. 81 (m, 2H)，2. 04-1. 90 (m, 4H) ；ESI-MS m/z 393 [M+H]+. 化合物3f實(shí)施例九化合物4b的合成將0. 005mol化合物3b溶于50ml乙醇，往之加入溶有0. 02mol九水硫化鈉與 0. 05mol氫氧化鈉的80ml水溶液，回流6小時(shí)，減壓除去乙醇，冷卻至0_5°C，抽濾，水洗多 次后得到暗紅色粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用乙醇/丙酮重結(jié)晶，得橙紅色固體4b。產(chǎn)率:91%;1HNMR(400MHz,DMS0) δ 7. 91 (s, 1H)，7. 73(d, J = 8. 6Hz, 1H)，7. 27 (d, J = 8. 5Hz，2H)，6. 65 (dd, J = 8. 6,2. IHz, 1H)，6. 61 (d, J = 8. 5Hz，2H)，6. 60-6. 57 (m, 1H)， 5. 96 (s，2H)，5. 57 (s,2H)，4. 00-3. 90 (m, 2H)，2. 87-2. 78 (m, 2H)，1. 93-1. 83 (m, 2H) ；ESI-MS m/z 319 [M+H]+. 化合物4b實(shí)施例十化合物4e的合成方法同實(shí)施例九，所不同的是用化合物3e代替化合物3b，得淡黃色固體4e。產(chǎn)率90%;1H NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 83 (d, J = 2. OHz，1H)，7· 38 (d, J = 8. 7Hz, 1H) ,7. 24 (d, J = 8. 5Hz,2H) ,7. 18 (s, 1H) ,7. 07 (dd, J = 8. 7，2. 0Hz，1H)，6. 61 (d，J = 8. 5Hz，2H)，5· 55(s，2H)，5· 51 (s，2H)，4· 05-3. 95(m，2H)，2· 87-2. 79 (m, 2H)，1. 94-1. 84 (m, 2H) ； ESI-MS m/z :319[M+H]+· 化合物4e實(shí)施例i^一 化合物4c的合成方法同實(shí)施例九，所不同的是用化合物3c代替化合物3b，得淡黃色固體4c。產(chǎn)率60%;1H NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 76 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，7· 25 (d, J = 8. 6Hz, 2Η)，6· 79 (s，1Η)，6· 70 (dd, J = 8. 6,2. 2Hz, 1Η)，6· 64-6. 59(m，3H)，6· 03(s，2H)，5· 44 (s， 2Η)，4. 09-4. 03 (m, 2Η)，2. 70-2. 64 (m, 2Η)，1· 80-1. 67 (m, 4H) ； ESI-MS m/z 333 [M+H] +· 化合物4c實(shí)施例十二 化合物P-al的合成將0. 0005mol化合物4b懸浮于IOml的2-氯乙酰氯中，回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完成 后，冷卻置0-5°C，抽濾，固體用乙醚洗滌2次，得烷基化中間體，再將該中間體與50mg KI懸 浮于5ml乙醇中，往之滴加5ml溶有0. 005mol四氫吡咯的乙醇，回流反應(yīng)3小時(shí)，加入20ml 水，冷卻至0°C，抽濾，用乙醚洗滌，粗品用氯仿/乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色固體粉末P-al。產(chǎn)率60% ；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 45 (s, 1H) ,9. 25 (s, 1H), 8. 18-8. 26(m,2H) ,7. 96 (d, J = 1. 8Hz，1H)，7. 62—7. 71 (m，3H)，7. 48 (d，J = 8. 5Hz， 2H)，4· 19-4. 11 (m，2H)，3. 33 (d, J = 9. 2Ηζ，4Η)，2· 90-3. 00 (m，2Η)，2. 63-2. 80(m，8H)， 1· 98-2. 08(m，2H)，1· 82-1. 94(m，8H) ； ESI-MS m/z : 541 [M+H]+· 化合物P-al實(shí)施例十三化合物P_a2的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用哌啶代替四氫吡咯，得淡黃色固體P_a2。產(chǎn)率 62% ； IH NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9· 64 (s，1Η)，9· 43 (s，1Η)，8· 26—8. 18(m,2H) ,7. 93 (d, J =2. 0Hz，1H)，7· 71-7. 62 (m，3H)，7· 48 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，4· 20-4. ll(m，2H)，3. 12 (d, J =
7.9Ηζ，4Η)，2· 96 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，2· 68-2. 48(m，8H)，2· 09-1. 99 (m, 2Η)，1. 71-1. 65 (m, 8Η)，1. 56-1. 46(m，4H) ； ESI-MS m/z :569[M+H]+. 化合物P_a2實(shí)施例十四化合物P_a3的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用二乙胺代替四氫吡咯，得淡黃色固體P_a3。產(chǎn)率58%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 74 (s，1H)，9· 54 (s，1Η)，8· 26-8. 18 (m, 2Η)，7· 93(s，1Η)，7· 71-7. 63 (m，3Η)，7· 48 (d, J = 8·2，2Η)，4· 18-4. 11 (m，2Η)，3· 21 (s，4Η)， 2. 96 (t，J = 6. 1，2Η)，2. 77-2. 60(m，8H)，2. 07-1. 99(m，2H)，1. 12(t, J = 6. 9，12Η) ；ESI-MS m/z :545[M+H]+. 化合物P_a3實(shí)施例十五化合物P-bl的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得淡黃色固體 P-bl。產(chǎn)率73% ；IH NMR(400MHz，CDC13) δ = 11. 68 (s，1Η)，11. 45 (s，1Η)，
8.23-8. 13 (m, 2H)，7. 83 (d, J= 1.8，1H)，7. 62-7. 51 (m, 3H)，7. 45 (d, J = 8. 5，2H)， 4. 18-4. 10(m，2H) , 2. 95 (t, J = 5. 6，2Η) , 2. 92-2. 84(m，4H) , 2. 78-2. 65 (m, 8H)， 2. 61-2. 53 (m, 4H)，2. 06-2. 00 (m, 2H)，1. 98-1. 88 (m, 8H) ； ESI-MS m/z 569 [M+H] +· 化合物P-al實(shí)施例十六化合物P_b2的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四 氫吡咯，得淡黃色固體P_b2。產(chǎn)率76% ； IH NMR(400MHz，CDCl3) δ = 11. 77 (s，1Η)，11. 60 (s，1Η)， 8. 23-8. 14 (m, 2H)，7. 97-7. 90 (m, 1H)，7. 66-7. 55 (m, J = 8. 5Hz,3H)，7. 47 (d, J = 8. 5Hz, 2H)，4· 18-4. 11 (m，2H)，2· 96(t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，2· 80-2. 46 (m, 16Η)，2· 07-2. 01 (m, 2Η)， 1· 81-1. 70(m，8H)，1· 67-1. 50(m，4H) ； ESI-MS m/z :597[M+H]+. 化合物P_b2實(shí)施例十七化合物P_b3的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替 四氫吡咯，得淡黃色固體P_b3。產(chǎn)率70%;1HNMR(400MHz，CDCl3) δ = 11. 69 (s，1Η)，11. 45 (s，1Η)，8. 19 (d，J =8. 7，1H)，8. 16 (s，1H)，7. 85 (d，J = 1. 8，1H)，7. 63 (dd, J = 8· 7，1· 8，1H)，7· 60 (d, J = 8. 6，1H)，7. 45 (d, J = 8. 6,1H)，4. 18-4. 10 (m, 2H)，2. 95 (t，J = 5. 5，2H)，2. 86-2. 78 (m, 4H)， 2.78-2.66(m，4H)，2.61-2.51(m，4H)，2.05-1.98(m，2H)，1.24-l· 10 (m, 12H) ； ESI-MS m/z 573 [M+H]+. 化合物P_b3實(shí)施例十八化合物M-al的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4e代替4b，得淡黃色固體M-al。產(chǎn)率52%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 46 (s, 1H)，9· 26 (s, 1H)，8· 41 (dd, J = 8. 9，2. 3，1Η)，8. 15 (s, 1Η)，8. 07 (d，J = 2. 3，1H)，7. 72 (d, J = 8. 9，1H)，7. 66 (d，J = 8. 5， 2H) ,7. 47 (d, J = 8. 5，2H)，4. 23-4. 12(m，2H)，3. 38-3. 27(m，4H)，2. 97(t，J = 5. 6，2H)， 2. 81-2. 67 (m, 8H), 2. 11-1. 98 (m, 2H)，1. 94-1. 86 (m, 8H) ；ESI-MSm/z 541 [M+H]+.
化合物M-al實(shí)施例十九化合物M_a2的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用哌啶代替四氫吡咯，得淡黃色 固體M_a2。產(chǎn)率53%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 61 (s, 1H)，9· 46 (s, 1H)，8· 39 (dd, J = 8· 9，2· 3，1Η)，8. 16 (s, 1Η) ,8. 09 (s, J = 2. 3,1Η), 7. 72 (d, J = 8. 9,1Η)，7. 66 (d, J = 8. 5, 2Η) ,7. 48 (d, J = 8· 5，2Η)，4· 21-4. 14(m，2H)，3· 23-3. 07(m，4H)，2· 97(t，J = 5·6，2Η)， 2. 69-2. 52 (m, 8Η)，2. 08-2. 00 (m, 2Η)，1· 77-1. 64 (m, 8Η)，1. 57-1. 48 (m, 4Η) ；ESI-MS m/z 569 [M+H] +· 化合物M_a2實(shí)施例二十化合物M_a3的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用二乙胺代替四氫吡咯，得淡黃 色固體M_a3。產(chǎn)率50%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 72 (s, 1H)，9· 54 (s，1H)，8· 41 (dd, J = 8· 9，2· 3，1H)，8. 16 (s, 1Η) ,8. 06 (s, J = 2. 3,1Η), 7. 73 (d, J = 8. 9,1Η)，7. 66 (d, J = 8. 6, 2Η)，7. 48 (d, J = 8. 6，2Η)，4. 20-4. 13 (m, 2H)，3. 25-3. 12 (m, J = 4. 5，4H)，3. 00-2. 93 (m, 2H)，2.74-2.61(m，8H)，2.08-1.99(m，2H)，l. 15-1. 08 (m，12H) ；ESI-MS m/z 545 [M+H]+. 化合物M_a3實(shí)施例二i^一 化合物M-bl的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用3_氯丙酰氯代替2_氯乙酰氯， 得淡黃色固體M-bl。產(chǎn)率65%;1HNMR (400MHz, CDCl3) δ = 11. 56 (s，1Η)，11. 45 (s，1Η)，8. 24 (dd， J = 8. 8Hz, 1. 9Hz, 1H) ,8. 13 (s, 1H) ,8. 01 (d, J = 1. 9Hz，1H)，7. 69 (d，J = 8. 8Hz，lH)， 7. 55 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,7. 44 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 22-4. 09 (m，2H)，3. 01-2. 93 (m，2H)， 2. 93-2. 83 (m, 4H)，2. 78-2. 65 (m, 8H)，2. 63-2. 52 (m, 4H)，2. 06-1. 99 (m, 2H)，1. 96-1. 89 (m,8H) ； ESI-MS m/z :569[Μ+Η]+· 化合物M-bl實(shí)施例二十二 化合物M_b2的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4e代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并 用哌啶代替四氫吡咯，得淡黃色固體M-b2。產(chǎn)率:67%;1HNMR(400MHz,CDCl3) δ = 11. 71(s，lH)，ll. 55(s，lH)，8. 28(dd, J = 8. 9,2. 1，1H) ,8. 13 (s，1H) ,8. 09 (s, J = 2. 1，1H)，7. 70 (d, J = 8. 9，1H)，7. 61 (d, J = 8. 4， 2H)，7. 45 (d, J = 8. 4，2H)，4. 22-4. 10 (m, 2H)，2. 96 (t，J = 6. 0，2H)，2. 78-2. 43 (m, 16H)， 2. 07-1. 99(m，2H)，1. 80-1. 70(m，8H)，1. 64-1. 53(m，4H) ；ESI-MS m/z :597[M+H]+. 化合物M_b2實(shí)施例二十三化合物M_b3的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4e代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并 用二乙胺代替四氫吡咯，得淡黃色固體M-b3。產(chǎn)率64%;1HNMR (400MHz，CDCl3) δ = 11. 61 (s，1Η)，11. 47 (s，1Η)，8. 29 (dd， J = 8. 9，2. 3，1H)，8. 13 (s，1H)，8. 04 (d，J = 2· 3，1Η)，7. 69 (d，J = 8· 9，1H)，7. 59 (d, J = 8. 5，2H)，7. 44 (d, J = 8. 5, 2H)，4. 19-4. 11 (m, 2H)，2. 95 (t，J = 5. 8，2H)，2. 84-2. 76 (m, 4H)， 2. 76-2. 65 (m, 8H)，2. 59-2. 49 (m, 4H)，2. 07-1. 98 (m, 2H)，1. 22-1. 11 (m, 12H) ；ESI-MS m/z 573 [M+H]+. 化合物M_b3實(shí)施例二十四化合物P-hl的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4c代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得 黃色固體P-hl。產(chǎn)率57% ;1H WR(400MHz，CDCl3) δ 11.61(s，lH)，ll. 32(s，lH)，8. 14(d，J =8. 7Hz, 1H) ,7. 70 (d, J = 8. 7Hz，1H)，7. 66 (s，1H)，7. 47 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 38 (d， J = 8. 4Hz，2H)，6. 98 (s，1H)，4. 27-4. 16(m，2H)，2. 85-2. 77(m，4H)，2. 76-2. 70(m，2H)， 化合物P-hl實(shí)施例二十五化合物P_h2的合成方法同實(shí)施例十三，所不同的是用4c代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并 用哌啶代替四氫吡咯，得黃色固體P_h2。產(chǎn)率56% ;1H WR(400MHz，CDCl3) δ 11. 72(s，1H)，11. 53(s，1H)，8. 23(d，J =8. 7Hz, 1H) ,7. 84 (s, 1H), 7. 77 (s, J = 8. 7Hz，1H)，7. 60 (d，J = 8. 3Hz,2H) ,7. 47 (d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 07 (s，1H)，4. 33-4. 24(m，2H)，2. 86-2. 79(m，2H)，2. 72-2. 66(m，4H)， 2. 65-2. 48 (m, 12H)，1. 95-1. 85 (m, 4H)，1· 77-1. 70 (m, 8Η)，1· 62-1. 53 (m, 4Η) ；ESI-MS m/z 611[M+H]+. 化合物P_h2實(shí)施例二十六化合物F-Il的合成將5. 19g干燥的4，5-二氟鄰氨基苯甲酸(30mmol)與7.65g吡咯烷酮(90mmol)溶 于500ml干燥的甲苯中，室溫下滴加15ml的三氯氧磷，回流8小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液緩慢倒 入適量冰水中，用氨水調(diào)節(jié)溶液呈堿性，抽濾，收集固體，固體干燥后，用丙酮加熱溶解，抽 濾，棄去不溶固體，減壓濃縮丙酮，等部分粗產(chǎn)品。濾液萃取，收集甲苯層，無水硫酸鎂干燥 后減壓旋蒸，也得到部分粗產(chǎn)品。兩部分粗產(chǎn)品合并后，以石油醚/乙酸乙酯(體積比4/1) 作為洗脫劑通過硅膠層析純化，得到淺灰色至白色固體F-11。產(chǎn)率為56% :1H NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 02 (dd, J = 10. 0,8. 6Hz, 1H)，7· 42 (dd, J = 10. 8,7. OHz, 1Η)，4· 21 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 18 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，2· 35-2. 27 (m, 2Η)； LC-MS m/z :223[Μ+Η]+. 化合物F-Il實(shí)施例二十七化合物F-I2的合成將1. Ilg 干燥的 F-Il (5mmol)與 2. 5ml 的 N-甲基哌嗪(22. 5mmol)溶于 18ml 的DMF中，加入催化量的碳酸鈉，140°C反應(yīng)2小時(shí)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去部分DMF，然后將溶液倒 入30ml水中，抽濾，得白色固體，用水洗滌多次，干燥，得白色固體。產(chǎn)率87%: IH NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 82(d, J = 13. OHz，1H)，7. 08(d, J = 7. 8Hz, 1H)，4· 18 (t，J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 30 (t, J = 4. 0Ηζ，4Η)，3· 14 (t，J = 8. 0Ηζ，2Η)，2· 64 (t, J = 4· 0Ηζ，4Η)，2· 38(s，3H)，2· 31-2. 24(m，2H) ；LC-MS m/z :303 [Μ+Η]+· 化合物F-12實(shí)施例二十八化合物F-I3的合成將3. 02g干燥的F-I2 (IOmmol)與3. 02g對硝基苯甲醛(20mmol)混合溶解于70ml 乙酸中，加入催化量的乙酸鈉，115°C回流反應(yīng)6小時(shí)，減壓除去部分乙酸，加入15ml丙酮， 冷卻至0-5°C，抽濾，固體用15ml丙酮洗滌兩次后，干燥，得黃色粉末狀固體。產(chǎn)率78%:1HNMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 31 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 88 (d，J = 13. 0Hz, 1H), 7. 84 (s，1H), 7. 70(d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 19(d, J = 7. 8Hz, 1H) ,4. 32(t, J = 8. 0Hz，2H)，
3.37-3. 33(m,6H) ,2. 69 (t, J = 4. 0Hz，4H)，2. 41 (s，3H) ；LC-MSm/z :436[M+H]+. 化合物F-13實(shí)施例二十九化合物F-I4的合成將1. 74g F-I3 (4mmol)溶于40ml乙醇，往其中加入溶有2. 88g九水硫化鈉 (12mmol)與2. 4g氫氧化鈉(60mmol)的60ml水溶液，90°C回流6小時(shí)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 大部分乙醇和水，冷至室溫，抽濾，水洗多次后得到棕紅色產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用甲醇/氯仿(體 積比1/50至1/10)作為洗脫劑通過硅膠柱層析純化，得到橙黃色固體。產(chǎn)率84 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 83 (d, J = 13. 0Hz，1H)，7. 69 (s，1H)，
7.40 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7· 15 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，6· 72 (d, J = 8. 5Hz，2H)，4· 25 (t, J =
8.0Hz，2H)，3. 95(s，2H)，3. 31(t，J = 4. 0Hz，4H)，3. 25 (t，J = 6. 2Hz，2H)，2. 64 (t，J =
4.0Hz，4H)，2. 39(s，3H) ；LC-MS m/z :406[M+H]+. 化合物F-I4實(shí)施例三十化合物F-Hl的合成
方法同實(shí)施例二十七，關(guān)環(huán)的原料由吡咯烷酮改為了戊內(nèi)酰胺，得到灰色至白色固體F-Hl。產(chǎn)率58 % IH NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 98 (dd, J = 9. 9,9. 4Hz, 1H)，7· 63 (dd, J =11. 5,7. 3Hz, 1H)，3· 93 (t, J = 6. 2Hz，2H)，2· 90 (t, J = 6. 6Hz，2H)，1. 99-1. 88 (m, 2H)，
1.87-1. 74(m,2H) ；LC-MS m/z :237[Μ+Η]+· 化合物F-Hl實(shí)施例三i^一 化合物F-H2的合成方法同實(shí)施例二十九，不同的是用F-Hl代替F-I2，得黃色固體。產(chǎn)率83 % :1H NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 30 (d, J = 8. 7Hz，2H)，8. 21 (s，1H)， 8. 09-8. 02(m，1H)，7. 86-7. 75(m，3H)，4. 06(t，J = 6. 0Hz,2H) ,2. 92 (t, J = 5. 4Hz，2H)，
2.01-1. 94(m，2H) ；LC-MS m/z :370[M+H]+. 化合物F-H2實(shí)施例三十二 化合物F-H3的合成方法同實(shí)施例三十，不同的是用F-H2代替F-I3，溶劑用乙腈代替乙醇，得黃色固 體。產(chǎn)率91%:1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8. 12 (s，1Η)，8. 00 (dd，J = 10. 0,8. 7Hz, 1H), 7. 54-7. 44 (m, 1H), 7. 37 (d, J = 8. 5Hz，2H)，6. 72 (d，J = 8. 6Hz，2H)，4. 16-4. 11 (m，2H)，
3.97 (br, 2H)，2. 99-2. 92 (m, 2H)，2. 08-1. 98 (m, 2H) ；LC-MS m/z 340 [M+H] +· · 化合物F-H3實(shí)施例三十三化合物F-H4的合成方法同實(shí)施例二十八，不同的是用F-H3代替F-I1，并用DMSO代替DMF做溶劑，得 黃色固體。產(chǎn)率87 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 8· 04 (s，1H)，7· 81 (d，J = 13. OHz, 1H), 7. 34 (d, J = 8·5Ηζ，2Η)，7· 13 (d, J = 7. 9Hz，1Η)，6. 71 (d，J = 8·5Ηζ，2Η)，4· 12 (t，J =6.0Hz，2H)，3. 88(s，2H)，3. 33(br,4H) ,2. 94 (t, J = 5. 6Hz，2H)，2. 68(br,4H) ,2. 41(s，3H)， 2. 05-1. 97(m，2H) ；LC-MS m/z :420[M+H]+· 化合物F-H4實(shí)施例三十四化合物FP-al的合成將0. 81g F-I4(2mmol)懸浮于7ml的2-氯乙酰氯中，回流反應(yīng)4小時(shí)，體系冷卻 至0-5 °C，抽濾，固體用15ml氯仿和15ml乙醚各洗滌3次，得到0. 91 g黃色固體，取0. 5mmo 1 該中間體與催化量碘化鈉加入到5ml的無水乙醇中，加熱至回流，往體系滴加5mmol的四氫 吡咯與2ml乙醇的混合溶液，回流反應(yīng)4小時(shí)，加入少量乙醚，冷卻至0°C，抽濾，用乙醚洗滌 多次，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品通過硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇=500/1至50/1，純化 之后可得淺黃色固體。產(chǎn)率30 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9· 29 (s，1H)，7· 85 (d，J = 13. OHz, 1H),
7.76 (s，1Η)，7· 69 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 54 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 17 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 28 (t, J = 7.2Hz，2H)，3.41-3.23(m，8H)，2.80-2.62(m，8H)，2.41(s，3H)，1.89(s，4H)； LC-MS m/z :517[M+H]+. 化合物FP-al實(shí)施例三十五化合物FP_a2的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用二乙胺代替四氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率33 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9. 59 (s，1H)，7. 86 (d，J = 12. 9Ηζ，1Η)， 7. 76 (s，1H)，7. 69 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 55 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 18 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 28 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，3. 38(s，4H)，3. 30 (t, J = 6. 0Hz，2H)，3. 19(s，2H)，2. 84-2. 61 (m, 8H)，2. 46(s，3H)，1. 11 (t，J = 7. lHz，6H) ；LC-MS m/z :519[M+H]+. 化合物FP_a2實(shí)施例三十六化合物FP_a3的合成
方法同實(shí)施例三十五，不同的是用哌啶代替四氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率52 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9. 45 (s，1H)，7. 85 (d，J = 12·9Ηζ，1Η)， 7. 76 (s，1H)，7. 68 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 55 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 17 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 28 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 39-3. 25(m，6H)，3. ll(s，2H)，2. 68(s，4H)，2. 57 (t, J = 4. OHz, 4H)，2. 41 (s，3H)，1. 70-1. 64 (m, 4H)，1. 51-1. 46 (m, 2H) ；LC-MS m/z 531 [M+H]+. 化合物FP_a3實(shí)施例三十七化合物FP_a4的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，得淺黃色固體。產(chǎn)率29 % :1H WR(400MHz，CDC13) δ 9. 24(s，1H)，8. 12(s，1H)，7. 82(d，J = 13. OHz, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 47 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 15 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 14 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 36-3. 26(m，6H)，2· 96 (t, J = 5. 5Hz，2H)，2· 72 (t, J = 5. 2Hz, 4H) ,2. 66 (t, J = 4· 0Hz，4H)，2· 40(s，3H)，2· 05-2. 00(m，2H)，1· 91-1. 87(m，4H) ；LC-MS m/ ζ :531[Μ+Η]+. 化合物FP_a4實(shí)施例三十八化合物FP_a5的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，并用二乙胺代替四氫吡咯，得 淺黃色固體。產(chǎn)率30 % :1H WR(400MHz，CDC13) S9.53(s，lH)，8. ll(s，lH)，7.82(d，J = 12. 9Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 47 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 15 (d, J = 7. 9Hz, 1H)， 4. 13 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3· 32 (t, J = 4. 0Hz，4H)，3· 17(s，2H)，2· 95 (t, J = 5. 6Hz，2H)， 2. 70-2. 62(m，3H)，2· 39(s，3H)，2· 05-1. 98(m，2H)，1. 11 (t，J = 7. lHz,6H) ；LC-MS m/z 533[M+H]+. 化合物 實(shí)施例三十九化合物FP_a6的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，并用哌啶代替四氫吡咯，得淺 黃色固體。產(chǎn)率41 % :1H WR(400MHz，CDC13) S9.40(s，lH)，8. ll(s，lH)，7.81(d，J = 12. 9Hz, 1H)，7· 64 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7· 47 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7· 14 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 13 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3· 31 (t, J = 4. 0Hz，4H)，3· 10(s，2H)，2· 94 (t，J = 6. OHz, 2H)，2. 65 (br, 4H)，2. 56 (br,4H)，2. 39 (s, 3H)，2. 04-2. 00 (m, 2H)，1. 70-1. 63 (m, 4H)，
1.54-1. 48 (m,2H) ；LC-MS m/z :545[M+H]+. 化合物FP_a6實(shí)施例四十化合物FP-bl的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得淺黃色固體。產(chǎn)率18 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 11. 43 (s，1H)，7. 76 (d，J = 13. OHz, 1H), 7. 66 (br, 1Η)，7. 51 (d, J = 8. 6Ηζ,2Η)，7. 43 (d, J = 8. 6Ηζ,2Η)，7. 08 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 19(t, J = 7. 2Hz，2H)，3· 27-3. 17(m，6H)，2· 81(t，J = 6. 0Hz，2H)，2· 64(br,4H) ,2. 56 (br, J = 4. 3Hz，4H)，2. 50(t, J = 6. 0Hz，2H)，2. 30(s，3H)，1. 85(br,4H) ；LC-MS m/z :531[M+H]+·
O
ο化合物FP-bl實(shí)施例四i^一 化合物FP_b2的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替 四氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率34 % :1H NMR(400MHz, CDC13) δ 11. 56 (s, 1Η), 7. 81 (d, J = 12·9Ηζ，1Η)， 7. 72 (s，1Η)，7· 62 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 50 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 14 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 25 (t, J = 7· 2Ηζ，2Η)，3· 31(t，J = 6. 0Ηζ,4Η) ,3. 26 (t, J = 8. 0Ηζ,2Η) ,2. 80 (t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，2. 70(q，J = 7. 1Hz，4Η)，2. 63 (t，J = 4. 0Hz，4Η)，2. 53 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，
2.37(s，3H)，1. 16(t，J = 7. 1Ηζ，6Η) ；LC-MS m/z :533 [Μ+Η]+· 化合物FP_b2實(shí)施例四十二 化合物FP_b3的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四 氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率25 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 62(s，1H)，7. 83(d，J = 12. 9Hz, 1H), 7. 73 (s, 1H) ,7. 64 (d, J = 8. 1Hz，2H)，7. 51 (d，J = 8·0Ηζ，2Η)，7· 16 (d, J = 7·5Ηζ，1Η)， 4. 26 (t, J = 8. 0Hz，2H)，3. 38-3. 22 (m, 6H)，2. 74-2. 51 (m, 12H)，2. 38 (s, 3H)，1. 73 (br, 4H)，
1.59(br,2H) ；LC-MS m/z :545[Μ+Η]+· 化合物FP_b3實(shí)施例四十三化合物FP_b4的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替 F-I4，得淺黃色固體。產(chǎn)率31 % :1H NMR(400MHz, CDC13) δ 11. 25 (s, 1Η), 8. 09 (s, 1Η), 7. 81 (d, J = 13. OHz, 1Η)，7· 57 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 14 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)， 4. 13 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 31(t，J = 6. 0Ηζ，4Η)，2· 94 (t, J = 5. 7Ηζ，4Η)，2· 77(br,4H),
2.67-2. 59(m，6H)，2· 38(s，3H)，2· 04-1. 99 (m, 2Η)，1. 94(br,4H) ；LC-MS m/z :545[Μ+Η]+· 化合物FP_b4實(shí)施例四十四化合物FP_b5的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替 F-I4，并用二乙胺代替四氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率30 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11.42(s，lH)，8.09(s，lH)，7.81(d，J = 13.0Hz，lH)，7.61(d，J = 8. 5Hz,2H) ,7. 44(d, J = 8·5Ηζ，2Η)，7· 14(d, J = 7·8Ηζ，1Η)， 4. 13 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 31(t，4H)，2. 94(t，J = 5. 7Hz,2H) ,2. 83 (t, J = 6. 0Hz,2H), 2. 72 (q, J = 14. 3,7. 1Ηζ，4Η)，2. 64 (t, J = 4. 0Hz，4H)，2. 56 (t, J = 4. 0Hz，2H)，2. 38 (s, 化合物FP_b5實(shí)施例四十五化合物FP_b6的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替 F-I4，并用哌啶代替四氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率32 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 48 (s，1H)，8. 09 (s，1H)，7. 81 (d，J = 13. OHz, 1H)，7· 62 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 15 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)， 4. 13 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，3. 31 (t，J = 4. 0Ηζ，4Η)，2. 95 (t，J = 5. 6Ηζ，2Η)，2. 72 (t，J =6. 0Ηζ，2Η)，2· 68-2. 50 (m, 10Η)，2· 38(s，3H)，2· 05-1. 99(m，2H)，1. 78-1. 70 (m, 4Η)， 1. 58(br,2H) ；LC-MS m/z :559[M+H]+. 化合物FP_b6實(shí)施例四十六化合物F-C3的合成方法同實(shí)施例二十九，不同的是用對羧基苯甲醛代替對硝基苯甲醛，得到淺黃色 固體。產(chǎn)率73 % :1H WR(400MHz，DMS0) δ 10. 11(S，1H)，8. 02(d，J = 8. 6Hz，2H)， 7. 79-7. 73(m，3H)，7. 71 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，7. 19 (d, J = 8. IHz, 1H), 4. 17 (t，J = 6. 9Hz, 2H), 3. 23 (br,6H), 2. 54(br,4H), 2. 27 (s, 3H) ；LC-MS m/z :435[M+H]+· 化合物F-C3實(shí)施例四十七化合物F-D2的合成方法同實(shí)施例二十九，不同的是用對羧基苯甲醛代替對硝基苯甲醛，并用F-Hl代 替F-I2，得到淺黃色固體。產(chǎn)率75%: IH NMR (400MHz, DMS0) δ 10. ll(s,0H),8. 18(s,lH),8. 05-8. 00 (m, 3H),7. 76(dd, J = 11. 4,7. 3Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 3Hz，2H)，4· 05 (t, J = 6. 0Hz，2H)，2· 92 (t, J =6. 0Hz，2H)，2. 01-1. 93(m，2H) ；LC-MS m/z :369 [M+H]+· 化合物F-D2實(shí)施例四十八化合物F-D3的合成方法同實(shí)施例二十八，不同的是用F-D2代替F-I1，并用DMSO代替DMF，得到淺黃 色固體。產(chǎn)率71%:1H NMR(400MHz, DMS0) δ 8. 17 (s，1Η)，7· 99 (d，J = 8. 3Ηζ,2Η) ,7. 67 (d, J = 13. IHz, 1Η)，7· 62 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 15 (d, J = 8. IHz, 1Η)，4· 03 (t, J = 6. OHz, 2Η) ,3. 21 (t, J = 4· 4Ηζ，4Η)，2· 91(t，J = 6· ΟΗζ，2Η)，2· 54—2. 51 (m，4Η)，2· 25 (s，3Η)， 1. 98-1. 92(m，2H) ；LC-MS m/z 449 [M+H]+. 化合物F-D3實(shí)施例四十九化合物FP-Cl的合成將0. 217g F-C3 (0. 5mmol)溶于 4mlDMF 中，加入 0. 14ml 三乙胺(Immmol)，往其中 滴加 0. 16ml 的 2-四氫吡咯基乙胺(Immol) ,0. 33gB0P(0. 75mmol)和 4mlDMF 的溶液，60°C 反應(yīng)3小時(shí)，減壓除去大部分DMF，用水和二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品通 過硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇=500/1至50/1，純化之后可得淺黃色固體。產(chǎn)率41% :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 75 (d, J = 8. 1Hz，2H)，7. 64-7. 57 (m，2H)， 7. 40 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 23 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，6· 99 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，4· 09 (t, J = 6. 9Hz，2H)，3· 53-3. 47 (m，2H)，3. 24-3. 18(m，4H)，3· 12-3. 05(m，2H)，2· 67 (t, J = 5. 8Hz, 2Η)，2· 57-2. 50(m，8H)，2. 29(s，3H)，l. 77-1. 71(m，4H) ；LC-MS m/z :531[M+H]+· 化合物FP-Cl實(shí)施例五十化合物FP-C2的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用2-二乙胺基乙胺代替2-四氫吡咯基乙胺，得到淺黃色固體。產(chǎn)率44% =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 74 (d, J = 8. 3Hz，2H)，7· 63—7. 58 (m，2H)， 7. 42 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 19 (t, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 99 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 10 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，3. 46-3. 40(m，2H)，3. 23-3. 18(m，4H)，3. 09(t，J = 5. 8Hz，2Η)，2. 60 (t，J =
6.0Ηζ，2Η)，2· 55-2. 48(m，8H)，2· 28(s，3H)，0· 98 (t, J = 7. IHz，6Η) ；LC-MSm/z :533[Μ+Η]+. 化合物FP-C2實(shí)施例五i^一 化合物FP-C3的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用2- 二甲胺基乙胺代替2-四氫吡咯基乙胺，得到淺 黃色固體。產(chǎn)率35% =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 66 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7· 51-7. 44 (m，2H)，
7.29 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 16 (t, J = 4. 9Hz, 1Η)，6· 88 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，3. 97 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，3· 44-3. 38 (m，2Η)，3. 17-3. 09 (m，4Η)，2. 95 (t，J = 5·7Ηζ，2Η)，2· 50-2. 41 (m，J =13. 9，7. 8Ηζ，6Η)，2. 23(s，3H)，2. 17(s，6H) ；LC-MSm/z :505 [Μ+Η]+· 化合物FP-C3實(shí)施例五十二 化合物FP-C4的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用2-哌啶基乙胺代替2-四氫吡咯基乙胺，得到淺黃 色固體。產(chǎn)率39% =1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 70-7. 64 (m, J = 13. 0Hz，2Η)，7. 47 (d, J = 8. 2Ηζ,2Η)，7. 40 (t, J = 4. 3Hz, 1Η)，7. 05 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 15 (t, J = 7· OHz，2Η)，3· 54-3. 49 (m，2H)，3· 27-3. 22 (m，4H)，3· 17-3. 14 (m, J = 5. 4Ηζ, 2Η)，2· 59-2. 52(m，6H)，2. 46-2. 38(m，4H)，2· 32(s，3H)，1. 61-1. 55(m，4H)，1. 47-1. 40 (m, 2H) ； LC-MSm/z :545[M+H]+. 化合物FP-C4
實(shí)施例五十三化合物FP-C5的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，得到淺黃色固體。產(chǎn)率30% =1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 07 (s, 1H), 7. 78 (d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 70 (d, J = 12. 9Hz, 1H) ,7. 42 (d, J = 8·2Ηζ，2Η)，7· 11 (t，J = 4. 5Hz，1H)，7. 03 (d，J = 7. 8Hz, 1H), 4. 02(t, J = 6. 0Hz，2H)，3. 53-3. 47 (m，2H)，3. 24-3. 17(m，4H)，2. 83(t, J = 5. 3Hz，2H)， 2. 65 (t, J = 5. 9Hz,2H)，2. 56-2. 52 (m, 4H)，2. 52-2. 47 (m, 4H)，2. 28 (s, 3H)，1. 95-1. 89 (m, 2H)，1. 75-1. 69(m，4H) ；LC-MSm/z :545[Μ+Η]+· 化合物FP-C5實(shí)施例五十四化合物FP-C6的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2_ 二乙胺基乙胺代替2_四 氫吡咯基乙胺，得到淺黃色固體。產(chǎn)率28% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 08 (s, 1H)，7· 78 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 70 (d, J = 12. 9Hz, 1Η) ,7. 43 (d, J = 8. 2Hz，2Η)，7. 21 (t，J = 4. 5Hz，1Η)，7. 04 (d，J = 7. 8Ηζ, 1Η)，4· 03(t, J = 4. 0Ηζ，2Η)，3· 47-3. 42 (m，2Η)，3· 24-3. 18(m，4H)，2· 84(t, J = 5. 4Ηζ，2Η)， 2. 61 (t, J = 5. 9Ηζ，2Η)，2. 56-2. 49(m，8H)，2. 29(s，3H)，1. 96-1. 89(m，2H)，0. 99(t，J = 7. IHz，6Η) ；LC-MSm/z :547[Μ+Η]+. 化合物FP-C6實(shí)施例五十五化合物FP-C7的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2_ 二甲胺基乙胺代替2_四 氫吡咯基乙胺，得到淺黃色固體。產(chǎn)率33%: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 09 (s, 1Η), 7. 81 (d, J = 8. 2Hz,2H) ,7. 72 (d, J = 12. 9Hz, 1H) ,7. 44 (d, J = 8·2Ηζ，2Η)，7· 11 (t，J = 4. 7Hz，1H)，7. 06 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，4. 05 (t，J = 6. OHz，2H)，3. 52-3. 48 (m，2H)，3. 26-3. 20 (m，4H)，2. 85 (t，J = 5. 5Hz，2H)， 2. 59-2. 54(m，4H)，2. 50(t，J = 5. 8Hz，2H)，2. 30 (s，3H)，2. 24 (s，6H)，1. 98-1. 91 (m，2H)； LC-MSm/z :519[M+H]+. 化合物FP-C7實(shí)施例五十六化合物FP-C8的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2_哌啶基乙胺代替2_四氫 吡咯基乙胺，得到淺黃色固體。產(chǎn)率27% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 07 (s, 1H)，7· 77 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 69 (d, J = 12. 9Hz, 1Η)，7. 42 (d, J = 8. 2Ηζ,2Η)，7. 18 (t, J = 4. 6Hz, 1Η)，7. 02 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 02(t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 49-3. 43 (m，2Η)，3· 24-3. 17(m，4H)，2· 83(t, J = 5. 5Ηζ，2Η)， 2. 56-2. 50 (m, 4Η) ,2. 48 (t, J = 6. 0Hz，2Η)，2. 42-2. 31 (m, 4Η)，2. 28 (s, 3Η)，1. 95-1. 88 (m, 2Η)，1· 55-1. 48(m，4H)，1· 42-1. 34(m，2H) ；LC-MS m/z :559 [M+H]+. 化合物FP-C8實(shí)施例五十七化合物FP-Dl的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用3-四氫吡咯基丙胺代替2-四氫吡咯基乙胺，得到 淺黃色固體。產(chǎn)率39% =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 81 (t, J = 4. 3Hz, 1H)，7· 72 (d, J = 8. 2Hz, 2H)，7· 65-7. 60(m，2H)，7· 42(d，J = 8. 3Hz,2H) ,7. 00 (d, J = 7. 8Hz，1H)，4. 12 (t，J = 7. lHz，2H)，3. 53-3. 47(m，2H)，3. 25-3. 18 (m，4H)，3. 11 (t，J = 6. 0Hz，2H)，2. 63 (t，J = 6. 0Hz，2H)，2. 56-2. 48(m，8H)，2. 29(s，3H)，1. 78-1. 70(m，6H) ；LC-MS m/z :545[M+H]+· 化合物FP-Dl實(shí)施例五十八化合物FP-D2的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用3-二乙胺基丙胺代替2-四氫吡咯基乙胺，得到淺 黃色固體。產(chǎn)率40 % =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 74 (t, J = 4. 4Hz，1H)，7· 73 (d，J =8. 3Hz，2H)，7. 65-7. 57 (m，2H)，7. 42 (d, J = 8. 3Hz，2H)，6. 98 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，4. 10 (t, J = 7. lHz，2H)，3. 54-3. 44(m，2H)，3. 19(t，J = 6. 0Hz，4H)，3. 11 (t，J = 6. 0Hz，2H)， 2. 59-2. 45(m，10H)，2. 27(s，3H)，1. 74-1. 64(m，2H)，0. 96(t，J = 7. lHz,6H) ；LC-MS m/z 547 [M+H] +· 化合物FP-D2實(shí)施例五十九化合物FP-D3的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用3- 二甲胺基丙胺代替2-四氫吡咯基乙胺，得到淺 黃色固體。產(chǎn)率28 % =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 44 (s, 1H), 7. 67 (d, J = 8·0Ηζ，2Η)， 7. 53-7. 45(m，2H)，7. 33 (d, J = 8. 0Hz，2Η)，6. 91 (d，J = 7. 7Ηζ，1Η)，4· 02 (t, J = 6. OHz, 2Η)，3. 47-3. 38 (m, 2Η)，3. 19-3. 09 (m, 4H)，3. 03-2. 95 (m, 2H)，2. 52-2. 45 (m, 4H)，2. 43 (t，J =6. 2Ηζ，2Η)，2· 24(s，3H)，2· 23(s，6H)，1. 74-1. 66 (m, 2H) ；LC-MS m/z 519 [M+H]+. 化合物FP-D3實(shí)施例六十化合物FP-D4的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用3-哌啶基丙胺代替2-四氫吡咯基乙胺，得到淺黃 色固體。產(chǎn)率31 % 它 WR(400MHz，CDCl3) δ 8. 58(s，1H)，7. 73(d，J = 8· 0Hz，2H)， 7. 58-7. 52 (m, 2H)，7. 37 (d, J = 8. 0Hz，2H)，6. 94 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，4· 06 (t，J = 6. 8Hz,2H)，3. 45-3. 41 (m, 2H)，3. 20-3. 13 (m, 4H)，3. 08-3. 00 (m, 2H)，2. 52-2. 46 (m, 4H)， 2. 43-2. 39(m，2H) ,2. 38-2. 27(m，4H)，2. 25(s，3H)，1. 69(t，J = 6. 0Hz，2H)，1. 51-1. 45 (m， 4H)，1· 41-1. 33(m，2H) ；LC-MS m/z 559 [M+H]+. 化合物FP-D4實(shí)施例六i^一 化合物FP-D5的合成
方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_四氫吡咯基丙胺代替 2-四氫吡咯基乙胺，并用得到淺黃色固體。產(chǎn)率30% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 88 (s, 1H)，8· 07 (s, 1H)，7· 74 (d, J = 8. IHz， 2H)，7· 68 (d, J = 12. 9Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 02 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 02 (t, J =4. 0Ηζ，2Η)，3. 52-3. 47 (m，2Η)，3. 23-3. 16(m，4H)，2. 86-2. 81(m，2H)，2. 63(t, J = 6. OHz, 2Η)，2. 55-2. 47 (m, 8Η)，2. 27 (s,3H)，1. 95-1. 89 (m, 2H)，1. 76-1. 70 (m, 6H) ；LC-MS m/z 559 [M+H]+. 化合物FP-D5實(shí)施例六十二 化合物FP-D6的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_ 二乙胺基丙胺代替2_四 氫吡咯基乙胺，得到淺黃色固體。產(chǎn)率25%:咕 NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 85 (s, 1H) ,8. 11 (s，1H)，7· 79 (d，J = 8. IHz, 2H)，7· 74 (d, J = 12. 9Hz, 1Η)，7· 45 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 07 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 07 (t, J =4. OHz，2Η)，3. 56-3. 51 (m，2Η)，3. 27-3. 21 (m，4Η)，2. 88 (t，J = 5. 4Ηζ，2Η)，2. 60-2. 51 (m, 10Η)，2· 32(s，3H)，2· 00-1. 93 (m, 2Η)，1. 76-1. 68 (m, 2Η)，1. 00 (t, J = 7. 1Ηζ，6Η) ；LC-MS m/ ζ :561[Μ+Η]+. 化合物FP-D6實(shí)施例六十三化合物FP-D7的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_ 二甲胺基丙胺代替2_四 氫吡咯基乙胺，得到淺黃色固體。產(chǎn)率27% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 55 (t, J = 4. 3Hz, 1H)，8· 10 (s，1Η)，7· 76 (d, J = 8· 2Ηζ，2Η)，7· 72(d，J = 12. 9Hz，1Η)，7· 44 (d，J = 8. 2Ηζ,2Η) ,7. 05 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4. 05 (t，J = 6. OHz，2Η)，3. 54-3. 48 (m，2Η)，3. 26-3. 20 (m，4Η)，2. 87 (t，J = 5. 5Hz，2Η)， 2. 59-2. 53(m，4H)，2· 45 (t, J = 5. 9Hz，2H)，2. 30(s，3H)，2. 25(s，6H)，1. 98-1. 91(m，2H)， 1. 76-1. 69(m，2H) ；LC-MSm/z 533 [M+H]+. 化合物FP-D7實(shí)施例六十四化合物FP-D8的合成方法同實(shí)施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_哌啶基丙胺代替2_四氫 吡咯基乙胺，得到淺黃色固體。產(chǎn)率27%:咕 NMR(400MHz，CDC13) 8 8. 71(t,J = 4.4Hz，lH)，8. 13 (s，1H)，7. 86 (d， J = 8. 3Hz，2H)，7. 76(d，J = 12. 9Hz，1H)，7. 47 (d，J = 8. 2Hz，2H)，7. 09 (d，J = 7. 9Hz， 1H) ,4. 09(t, J = 6. 0Hz,2H) ,3. 56-3. 51 (m，2H)，3. 28-3. 22(m,4H) ,2. 89(t, J = 5. 5Hz,2H), 2. 60-2. 56(m，4H)，2. 54 (t, J = 6. 0Hz，2H)，2. 52-2. 35(m，4H)，2. 33(s，3H)，2. 01-1. 95 (m, 2H)，1. 82-1. 75(m，2H)，1. 62-1. 55(m，4H)，1. 50-1. 40 (m, 2H) ；LC-MS m/z :573[M+H]+. 化合物FP-D8實(shí)施例六十五化合物F-E2的合成方法同實(shí)施例二十八，不同的是用哌啶代替N-甲基哌嗪，得到白色固體。產(chǎn)率82 % ^ NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 80 (d, J = 13. 0Hz，1H)，7. 06 (d，J = 7. 9Hz, 1H) ,4. 18 (t, J = 6. 0Hz,2H) ,3. 20 (t, J = 4. 0Hz,4H) ,3. 14 (t, J = 7. 9Hz，2H)， 2. 31-2. 23(m，2H)，1. 79-1. 72(m，4H)，1. 66-1. 62 (m, 2H) ；LC-MS m/z :288[M+H]+. 化合物F-E2實(shí)施例六十六化合物F-E3的合成方法同實(shí)施例二十九，不同的是用F-E2代替F-I2，得到黃色固體。產(chǎn)率66% ^ NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 31 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 88-7. 80 (m，2H)， 7. 70 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 18 (d, J = 7. 9Hz，1H)，4. 31 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 36-3. 30 (m, 2H), 3. 24 (t, J = 6. 0Hz，4H)，1. 82-1. 73(m，4H)，1. 69-1. 62 (m, 2H) ；LC-MS m/z :421[M+H]+. 化合物F-E3實(shí)施例六十七化合物F-E4的合成方法同實(shí)施例三十，不同的是用F-E3代替F-I3，得到黃色固體。產(chǎn)率71 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 81 (d, J = 13. 0Hz，1H)，7· 72 (s，1H)， 7. 40 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7· 17 (s，1Η)，6· 72 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，4· 26 (t，J = 6. OHz, 1H)，3. 95 (s，1H)，3. 28-3. 18 (m, 3H)，1. 80-1. 73 (m, 2H)，1. 67-1. 61 (m, 1H) ；LC-MS m/z 391 [M+H]+. 化合物F-E4實(shí)施例六十八化合物FP-El的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替 F-I4，得淺黃色固體。產(chǎn)率51 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 50(s，1H)，7· 79(d，J = 13. 0Hz，1H)， 7. 71 (t, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 49 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 13 (d, J = 7. 9Hz, 1H) ,4. 24 (t, J = 8. 0Hz，2H)，3. 28-3. 23 (m，2H)，3. 20 (t，J = 6. 0Hz，4H)，2. 88 (t， J = 6. 0Hz，2H)，2. 71 (s，4H)，2. 57(t，J = 4. 0Hz，2H)，1. 92 (s，4H)，1. 79-1. 72 (m，4H)， 1. 66-1. 60(m，2H) ；LC-MS m/z 516 [M+H]+. 化合物FP-El實(shí)施例六十九化合物FP-E2的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替 F-I4，并用二乙胺代替四氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率46 % =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11. 48 (s, 1H), 7. 79 (d, J = 13. OHz, 1Η), 7. 71 (s，1Η)，7. 62 (d, J = 8. 6Ηζ,2Η)，7. 49 (d, J = 8. 5Ηζ,2Η)，7. 13 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)， 4. 24 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，3· 27-3. 19(m,6H) ,2. 82 (t, J = 4. OHz, 2Η), 2. 71 (q, J = 7. IHz, 4Η)，2· 55(t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，1. 78-1. 73 (m, 4Η)，1. 66-1. 60 (m, 2Η)，1. 16(t, J = 7. 1Ηζ，6Η)； LC-MS m/z :518[M+H]+·
化合物FP-E2實(shí)施例七十化合物FP-E3的合成方法同實(shí)施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替 F-I4，并用哌啶代替四氫吡咯，得淺黃色固體。產(chǎn)率47 % ^ 匪R(400MHz，CDC13) S 11. 59(s，1H)，7. 75(d，J = 13. 0Hz, 1H), 7. 68 (s, 1H) ,7. 60 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 47 (d，J = 8. 5Hz，2H)，7. 11 (d, J = 7. 9Hz，lH)， 4. 21 (t, J = 7. 2Hz，2H)，3. 24-3. 16(m，6H)，2. 68(t，J = 6. 0Hz，2H)，2. 64-2. 47 (m，6H)， 1. 77-1. 68 (m, 8H)，1. 64-1. 53 (m, 4H) ；LC-MS m/z 530 [M+H] + 化合物FP-E3 表1化合物在lOiimol,'L時(shí)對端粒酶活性的抑制作用 實(shí)施例七i^一 本專利所述喹唑酮衍生物對端粒酶的抑制作用選擇部分具有代表性的化合物，采用TRAP法進(jìn)行無細(xì)胞體系端粒酶活性測定。從 人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7中提取總蛋白(內(nèi)含端粒酶)，將一定量的總蛋白提取液與待測藥物 混合加入TRAP反應(yīng)混合液中，PCR反應(yīng)后利用熒光凝膠成像儀或熒光酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測，結(jié) 果如表1所示。結(jié)果表明，本專利所述的化合物在濃度為lOymol/L時(shí)，在體外對端粒酶有 明顯抑制作用。因此本發(fā)明的新型喹唑酮衍生物可用于制備以端粒酶為靶點(diǎn)的抗癌藥物。實(shí)施例七十二 本專利所述喹唑酮衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用選擇部分具有代表性的化合物，以兩種腫瘤細(xì)胞株NCI-H460 (人肺腺癌細(xì)胞株)、 GLC-82 (人肺腺癌細(xì)胞株)，采用MTT法進(jìn)行體外細(xì)胞毒測定。對數(shù)生長期細(xì)胞加入不同濃 度的新型喹唑酮衍生物，作用48小時(shí)后，測定其吸光度。分別計(jì)算抑制細(xì)胞生長達(dá)50%時(shí) 的化合物濃度，以IC5tl值表示，結(jié)果如表2所示。結(jié)果表明本專利所述化合物在體外對這兩 種腫瘤細(xì)胞株均具有較強(qiáng)的抑制作用。因此本發(fā)明所述的喹唑酮衍生物可用于制備抗癌的 藥物。實(shí)施例七十三本專利所述喹唑酮衍生物急性毒性試驗(yàn) 選擇部分具有代表性的化合物(如FP_b2)，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。取18-22克小鼠隨 機(jī)分六組，每組10只小鼠，分別用生理鹽水、DMSO 2. 5ml/kg、FP_b2500mg/kg、FP_b2200mg/ kg、FP-b2100mg/kg、FP-b250mg/kg 處理，觀察 14 天，結(jié)果可見 500mg/kg 組小鼠 45%死亡， 即FP-b2對小鼠的急性毒性LD50值大約為500mg/kg。因此本發(fā)明所述的喹唑酮衍生物的 急性毒性較小，可用于制備抗癌藥物。
表2式I化合物對腫瘤細(xì)胞株生長的抑制作用(IC5tl/ μ Μ)
權(quán)利要求
一種喹唑酮衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式為式中R1為F、Cl、Br或I；R2為NH(CH2)n NR4、NR4或NH(CH2)n-Ar；R3為NHCO(CH2)n NR4；m＝1、2或3；其中，n＝1、2、3、4或5；-Ar為芳香環(huán)或芳香雜環(huán)；R4基團(tuán)C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基。FSA00000140984100011.tif
2. —種喹唑酮衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式為 式中隊(duì)*F、C1、B或I ； R2 為 NH (CH2) n NR4、NR4 或 NH (CH2) n-Ar ； R3 為 C0NH(CH2)n NR4 ； m = 1、2 或 3 ;其中，n = 1、2、3、4或5 ；-Ar為芳香環(huán)或芳香雜環(huán)；R4基團(tuán)為(V6的烷基、C3_6的環(huán)烷 基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基。
3. —種喹唑酮衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式為 式中隊(duì)=H，R2 = R3 = NHCO (CH2)n NR4,；或者 R2 = H, = R3 = NHCO (CH2)nNR4 ； m = 2 或3 ;其中，n = 1、2、3、4或5，R4基團(tuán)為的烷基、C3_6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基 或吡噁啉基。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的喹唑酮衍生物的制備方法，其特征在于 當(dāng)m = 1時(shí)，制備方法包括以下步驟4、5位雙鹵素取代的2-氨基苯甲酸與吡咯烷酮關(guān)環(huán)，得到化合物 其中X表示F、CI、Br或I ；將其與 進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物縮合，得到化合物 再與硝基取代的苯甲醛再經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物其與氯取代的烷基酰氯進(jìn)行烷基化反應(yīng)，再與 反應(yīng) 獲得喹唑酮衍生物，結(jié)構(gòu)式為 當(dāng) 備方法包括以下步驟4、5位雙鹵素取代的2-氨基苯甲酸與各種內(nèi)酰胺關(guān)環(huán)，得到化合物氯取代的烷基酰氯進(jìn)行烷基化反應(yīng)，再與 反應(yīng)獲得喹唑酮衍生物，結(jié)構(gòu)式為
5. 一種如權(quán)利要求2所述的喹唑酮衍生物的制備方法，其特征在于當(dāng) =1時(shí)，制備方法包括以下步驟4、5位雙鹵素取代的2-氨基苯甲酸與吡咯烷 反應(yīng)獲得喹唑酮衍生物，結(jié)構(gòu)式為
6. 一種如權(quán)利要求3所述的喹唑酮衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟4位或5位硝基取代的2-氨基苯甲酸與各種內(nèi)酰胺關(guān)環(huán)，得到化合物 將其再與硝基取代的苯甲醛縮合，得到化合物基酰氯進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到中間體后，再與nhr4反應(yīng)獲得喹唑酮衍生物，結(jié)構(gòu)式為
7.如權(quán)利要求4 6任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)獲得的喹唑 酮衍生物經(jīng)過柱層析或者重結(jié)晶得到純品。
8.如權(quán)利要求1 3任一權(quán)利要求所述的喹唑酮衍生物在制備抗癌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物與化工領(lǐng)域，公開了一種喹唑酮衍生物及其制備方法和作為抗癌藥物的用途。該喹唑酮衍生物的結(jié)構(gòu)式為其中R1為F、Cl、Br或I；R2為NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar；R3為NHCO(CH2)nNR4或CONH(CH2)nNR4；m＝1、2或3。-Ar表示各種芳香環(huán)，包括各種芳香雜環(huán)；n＝1、2、3、4或5；R4表示C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基等?；蛘逺1＝H；R2＝R3＝NHCO(CH2)nNR4或R2＝H，R1＝R3＝NHCO(CH2)nNR4；m＝2或3。本發(fā)明同時(shí)公開了該喹唑酮衍生物的制備方法及其作為抗癌藥物的用途，該喹唑酮衍生物對端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用，對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，且對正常細(xì)胞毒性小，在制備抗癌藥物上有著廣闊的應(yīng)用空間。
文檔編號A61K31/55GK101857595SQ20101018637
公開日2010年10月13日 申請日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者候金強(qiáng), 古練權(quán), 譚嘉恒, 顏金武, 黃志紓 申請人:中山大學(xué)