血清素－去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)和σ受體配體組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包含通式(I)的σ配體和血清素–去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)的協(xié)同組合物，含有所述活性物質(zhì)組合物的藥物，及所述活性物質(zhì)組合物在制備藥物，特別是用于預(yù)防和/或治療疼痛的藥物中的用途。
【專利說明】
血清素一去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNR I s)和〇受體配體組 合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種活性物質(zhì)組合物，含有其的藥物組合物及其在醫(yī)藥中的用途，特 別是用于預(yù)防和/或治療疼痛。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛癥狀的治療在醫(yī)學(xué)上有重要的意義。目前世界范圍內(nèi)需要另外的疼痛療法。 對疼痛癥狀的特異療法的迫切需要在鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用領(lǐng)域最近出現(xiàn)的大量科研文獻中都有記 載。
[0003] 國際疼痛研究協(xié)會（International Association for the Study of Pain， IASP)將疼痛定義為"與實際或潛在的組織損傷或用術(shù)語描述這種損傷相關(guān)的使人不舒服 的感覺和情緒體驗"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP出版社 (2002)，210)。雖然疼痛是受生理和心理雙重因素影響的復(fù)雜的過程而且始終具有主觀性， 但是其起因或綜合癥是可以分類的。疼痛能夠基于時間、病因?qū)W或生理學(xué)標準分類。當疼痛 按時間分類時，其可以是急性或慢性的。疼痛按病因?qū)W分類，其可以是惡性或良性的。第三 種分類是生理學(xué)的，其包括傷害性疼痛（由在連接到A-delta和C-纖維的組織中通過特異性 感測器的檢測導(dǎo)致的），其能夠分為軀體型疼痛和內(nèi)臟型疼痛，以及神經(jīng)性疼痛（由對神經(jīng) 系統(tǒng)的刺激或損傷導(dǎo)致的），其能夠分為周圍神經(jīng)性疼痛和中樞神經(jīng)性疼痛。疼痛是軀體感 覺系統(tǒng)對傷害性刺激的正常生理反應(yīng)，其使個體對實際或潛在的組織損傷警覺。疼痛提示 我們損傷或疾病的保護作用，通常在完全痊愈或病癥治愈時減輕。然而，疼痛可能源于以下 一種或多種特征的病理學(xué)狀態(tài):無傷害性刺激的疼痛（自發(fā)性疼痛）、短暫刺激的持續(xù)增加 的回應(yīng)(持續(xù)性疼痛或痛覺過度）、降低的疼痛閾值(異常性疼痛）、對閾上刺激的增加的回 應(yīng)(痛覺過敏）、未損傷組織的疼痛延伸和痛覺過敏(牽涉性疼痛和繼發(fā)性痛覺過敏）以及異 常感覺(例如，感覺遲鈍、感覺異常）。
[0004] 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs)是用于治療重度抑郁癥和其他情緒 紊亂的一類抗抑郁藥物，通過抑制血清素和去甲腎上腺素重吸收(再攝取)到CNS(中樞神經(jīng) 系統(tǒng))的細胞中，來提高血清素和去甲腎上腺素的水準。已經(jīng)有許多研究證明抗抑郁藥的鎮(zhèn) 痛作用，提供了證據(jù)說明抗抑郁藥在治療所謂的"慢性疼痛"中是有益的。持續(xù)性疼痛狀態(tài) 的發(fā)病機理中涉及的準確機制還不完全清楚，但人們越來越認識到，在內(nèi)源性疼痛抑制途 徑中血清素和去甲腎上腺素的去抑制及不平衡可能導(dǎo)致持續(xù)性疼痛(S USSman，2003;MarkS 等，2009)。
[0005] 文拉法辛(Venlafaxine)是最早和最常使用的SNRI。它由惠氏公司在1994年推出。 文拉法辛的再攝取效應(yīng)是劑量依賴性的。低劑量時其僅作用于血清素的傳遞，中劑量時其 作用于血清素和去甲腎上腺素系統(tǒng)，然而在高劑量時，其還可以影響多巴胺的神經(jīng)傳遞 (Marks等，2009)。除了文拉法辛，去甲文拉法辛、度洛西汀（Duloxetine)、米那普郎 (Milnacipram)、左旋米那普郎（Levomilnacipram)、西布曲明（Sibutramine)或比西發(fā)定 (Bicifadine)是其他已知的SNRIs(血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑）。
[0006] SNRIs的臨床適應(yīng)癥包括重度抑郁癥（MDD)、廣泛性焦慮癥（GAD)、社交焦慮癥 (SAD )、恐慌癥、神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛和慢性肌肉骨骼疼痛。
[0007] 已經(jīng)報導(dǎo)了許多SNRIs相關(guān)的副作用。最常見的包括食欲不振、體重下降和睡眠不 足。還可能包括嗜睡、頭暈、疲勞、頭痛、自殺性想法增加、嘔吐、惡心/嘔吐、性功能障礙[包 括性欲減少和難以達到高潮(性快感缺失）]及尿滯留。去甲腎上腺素水準升高有時會導(dǎo)致 焦慮、輕度脈搏升高和血壓升高。具有高血壓和心臟病風險的人應(yīng)該監(jiān)測其血壓。因此 SNRIs的治療效用受不希望的不良反應(yīng)所限制。
[0008] 已經(jīng)鑒定出受體的兩個亞型（0-1受體和0-2受體）（Cobos等,2008)。由于一些配體 的交叉反應(yīng)性受阿片類受體困擾許多年，0-1受體是錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜的分子量為24-kDa，具有223個氨基酸的蛋白質(zhì)（Cobos等，2008 ;Maurice和Su，2009)。〇-1受體是唯一的配 體-調(diào)節(jié)分子伴侶，其在應(yīng)激或病理條件下被啟動并與幾種神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子通道相互 作用，以調(diào)節(jié)它們的功能。報導(dǎo)的臨床前〇-1受體配體的作用與〇-1受體在中樞敏感化和疼 痛過敏中的作用一致，并顯示出〇-1受體拮抗劑作為單一療法用于治療神經(jīng)性疼痛的潛在 治療用途(Romero等，2012)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的通式（I)的吡唑衍生物在W0 2006/021462中被描述為對0受體具有 藥理活性的化合物，特別是用于預(yù)防和/或治療疼痛。
[0010] 所述通式（I)的0配體的藥物組合物（W0 2011/064296 A1)、鹽(W0 2011/064315 A1)、多晶型物及溶劑化物(W0 2011/095579 A1)和其他固體形式(W0 2012/019984 A1)，以 及與其他活性物質(zhì)例如阿片類藥物或鴉片制劑的組合(W0 2009/130310 A1，W0 2012/ 016980 A2,W0 2012/072782 A1)或與化療藥物的組合（W0 2011/018487 Al,W0 2011/ 144721 A1)都已公開。
[0011] 如上所述，SNRIs的治療效用受不良副作用所限制，所述副作用包括心血管和胃腸 道毒性。因此，需要旨在減少SNRIs適應(yīng)癥特別是鎮(zhèn)痛所需劑量的方法，以改善其治療范圍 并擴展其臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種適合于預(yù)防和/或治療疼痛的藥物，當其用于預(yù)防和/或 治療疼痛時，優(yōu)選地不顯示SNRIs的不良副作用，或該不良副作用至少頻次更少和/或較不 明顯。
[0013] 本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證實某些特定的〇受體配體與SNRIs的聯(lián)合施用令人驚 訝地可協(xié)同增強鎮(zhèn)痛作用。
[0014] 特別是，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證實某些特定的〇受體配體與SNRIs的聯(lián)合施用 會協(xié)同增強SNRI s的鎮(zhèn)痛作用，表明〇配體與SNRI的組合減少了達到有效鎮(zhèn)痛所需的SNRI的 劑量。
[0015] 同樣地，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)并證實了特定的〇受體配體與SNRIs的聯(lián)合施用協(xié)同 地增強〇配體的鎮(zhèn)痛作用。
[0016] 因此，本發(fā)明的一方面涉及包含至少一種血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRI)和至少一種通式（1)的〇配體的協(xié)同組合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥 物或溶劑化物：
[0018] 其中，
[0019] 心選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代 的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或 非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、40R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C (0) R8、-s (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；
[0020] R2選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代 的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或 非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、40R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C (0) R8、-s (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；
[0021] R3和R4獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代 或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代 的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-wr 8、-c(o)or8、-c(o)nr8r9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N = CR8R9 和鹵素組成的 組，或它們與苯基共同形成任選的取代的稠環(huán)系統(tǒng)；
[0022] 和R6獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代 或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代 的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-wr8、-c(o)or8、-c(o)nr 8r9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N = CR8R9 和鹵素組成的 組，
[0023] 或者與它們所連接的氮原子共同形成取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán) 基；
[0024] n 選自 1、2、3、4、5、6、7和8;
[0025] t是0、1 或2;
[0026] R8和R9各自獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、 取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜 環(huán)基、取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳氧基和鹵素。
[0027] 更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的〇配體是上述定義的通式（I)的選擇性〇-1拮抗劑受體配 體或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物。
[0028] 本發(fā)明的另一方面涉及用于醫(yī)藥的協(xié)同組合物，其包含至少一種上述定義的通式 (1)的〇配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，及至少一種SNRI。
[0029] 本發(fā)明的另一方面涉及用于預(yù)防和/或治療疼痛的協(xié)同組合物，其包含至少一種 上述定義的通式（1)的〇配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，及至 少一種SNRI。
[0030] 本發(fā)明的另一方面涉及協(xié)同組合物在制備用于預(yù)防和/或治療疼痛的藥物中的用 途，所述協(xié)同組合物包含至少一種上述定義的通式（I)的〇配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異 構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，及至少一種SNRI。
[0031] 本發(fā)明的另一方面是一種治療和/或預(yù)防患有疼痛或可能遭受疼痛的患者的方 法，所述方法包括向需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療上有效量的協(xié)同組合物，所述協(xié) 同組合物包含至少一種上述定義的通式（I)的〇配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體 藥物或溶劑化物，及至少一種SNRI。
[0032] 本發(fā)明的另一方面涉及通過增強SNRI的鎮(zhèn)痛作用用于預(yù)防和/或治療疼痛的協(xié)同 組合物，其包含至少一種上述定義的通式（1)的〇配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前 體藥物或溶劑化物，及至少一種SNRI。
[0033]本發(fā)明的另一方面涉及通過增強SNRI的鎮(zhèn)痛作用的協(xié)同組合物在制備用于預(yù)防 和/或治療疼痛的藥物中的用途，所述協(xié)同組合物包含至少一種上述定義的通式（1)的〇配 體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，及至少一種SNRI。
[0034]本發(fā)明的另一方面涉及通式（1)的〇配體用于增強SNRIs鎮(zhèn)痛作用的用途。
[0035] 本發(fā)明的藥物協(xié)同組合物可以配制成用于其同時、單獨或按順序施用。
[0036] 其他方面及優(yōu)選實施方案還將在下文詳述及權(quán)利要求中定義。
【附圖說明】
[0037]圖1:化合物63 ?此1(5、10、20、40和8011^/1^)在大鼠術(shù)后疼痛模型的機械性異常 性疼痛中對文拉法辛（2.5mg/kg)增強的鎮(zhèn)痛作用，n=10，*:p〈0.05;ns:p>0.0f5Dunnettd^ 合物63 ? HC1+文拉法辛vs.文拉法辛。
[0038]圖2:化合物63 ? HC1(10、20、40和80mg/kg)在大鼠術(shù)后疼痛模型的機械性異常性 疼痛中對度洛西汀(〇.625mg/kg)增加的亞活性劑量，n=10，*:p〈0.05;ns:p>0.0f5Dunnett， 化合物63 ? HC1+度洛西汀vs.度洛西汀。
【具體實施方式】
[0039] 活性成分的功效有時可通過加入其他(活性)成分而提高。更罕見地，觀察到的成 分組合物的功效可能明顯地高于由使用單個成分的量所預(yù)期的功效，因此表明組合物成分 的活性增強。
[0040] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)通式(I)的0受體配體能夠增強SNRIs的鎮(zhèn)痛作用。
[0041] 在本發(fā)明的上下文中，以下術(shù)語的詳細說明如下。
[0042] "烷基"是指不含有不飽和鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團，并通過單鍵與分子的其余部 分連接。典型的烷基具有1至約12個，1至約8個，或1至約6個碳原子，例如，甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，例如芳 基、齒基、羥基、烷氧基、駿基、氛基、幾基、醜基、燒氧幾基、雜環(huán)基、氣基、硝基、疏基、燒硫基 等。如果由芳基取代，其相當于"芳基烷基"基團，例如苯甲基或苯乙基。如果由雜環(huán)基取代， 其相當于"雜環(huán)烷基"基團。
[0043] "烯基"是指含有至少兩個碳原子和至少一個不飽和鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團，并 通過單鍵與分子的其余部分連接。典型的烯基具有2至約12個，2至約8個，或2至約6個碳原 子。在具體的實施方案中，烯基基團是乙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯 基。
[0044] "炔基"是指含有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團， 并通過單鍵與分子的其余部分連接。典型的炔基具有2至約12個，2至約8個，或2至約6個碳 原子。在具體的實施方案中，炔基基團是乙炔基、丙炔基(例如，1-丙炔基、2-丙炔基），或丁 炔基(例如，1 -丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基）。
[0045] "環(huán)烷基"是指飽和或部分飽和的脂環(huán)烴。典型的環(huán)烷基含有1至3個單獨和/或稠 合環(huán)和3至約18個碳原子，優(yōu)選地3至10個碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)己基或金剛烷基。在具體 的實施方案中，環(huán)烷基含有3至約6個碳原子。
[0046] "芳基"是指單環(huán)和多環(huán)基團，其包括包含單獨和/或稠和的芳基基團的多環(huán)基團。 典型的芳基基團含有1至3個單獨環(huán)或稠環(huán)和6至大約18個碳環(huán)原子，例如苯基、萘基(例如， 2-萘基）、茚基、菲基或蒽基基團。
[0047] "雜環(huán)基"包括芳香族和非芳香族雜環(huán)基團。
[0048] "芳香族雜環(huán)基"或"雜芳基"是指含有1至3個單環(huán)和/或稠環(huán)和3至約18個環(huán)原子 的雜芳族基團。優(yōu)選地，雜芳族基團含有5至約10個環(huán)原子。本發(fā)明化合物中合適的雜芳族 基團含有一個、兩個或三個選自N、0或S原子的雜原子，并包括，例如，香豆素基(包括8-香豆 素基）、喹啉基（包括8-喹啉基）、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯 基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異惡唑基、惡唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚 基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、惡二唑基、噻二唑基、呋吖基、噠嗪基、三嗪基、 噌琳基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹唑 琳基、喹喔琳基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
[0049] "非芳香族雜環(huán)基"是指含有1至3個單獨環(huán)和/或稠環(huán)和3至約18個環(huán)原子的雜脂 環(huán)(heteroalicyclic)基團。優(yōu)選地雜脂環(huán)基團含有5至約10個環(huán)原子。在本發(fā)明化合物中 合適的雜脂環(huán)基團含有一個、兩個或三個選自N、0或S原子的雜原子，并包括，例如，吡咯烷 基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻烷 基(thioxanyl)、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、硫雜環(huán)丁 烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氮雜基、氧 氮雜基、二氮雜基、三氮雜基（thiazepinyl)、l，2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯琳基、3-吡咯琳 基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、1，3_二氧戊環(huán)基、吡唑琳基、二噻 烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑琳基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán) [3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、3H-吲哚基以及喹嗪基。
[0050] "烷氧基"是指式-〇Ra的基團，其中Ra是如上定義具有一個或多個(例如，1、2、3或 4)氧鍵且典型地具有1至約12個，1至約8個或1至約6個碳原子的烷基，例如，甲氧基、乙氧 基、丙氧基等。
[0051] "芳氧基"是指式-〇-芳基的基團，其中芳基如前定義的。芳氧基化合物的一些例子 是-0-苯基(即苯氧基）、-0-對-甲苯基、-0-間-甲苯基、-0-鄰-甲苯基或-0-萘基。
[0052] "氨基"是指式-NH2、_NHRa或-NRaRb的基團，任意地季銨化。在本發(fā)明的實施方案 中，每個Ra和Rb獨立地選自氫和如上定義的烷基。因此，氨基的例子是，甲氨基、乙氨基、二 甲氨基、二乙氨基、丙氨基等。
[0053] "鹵素(halogen)"，齒基(halo)"或"鹵素(hal)"是指溴基、氯基、碘基或氟基。 [0054] "稠環(huán)系統(tǒng)"是指含有稠環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)。典型地，稠環(huán)系統(tǒng)含有2個或3個環(huán)和/或至 多18個環(huán)原子。如上定義的，環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基可以形成稠環(huán)系統(tǒng)。因此，稠環(huán)系統(tǒng)可以 是芳香族的、部分芳香族的或非芳香族的，且可含有雜原子。螺環(huán)系統(tǒng)不是該定義的稠合多 環(huán)，但本發(fā)明的稠合多環(huán)系統(tǒng)自身可通過系統(tǒng)的單環(huán)原子具有與其相連的螺環(huán)。稠環(huán)系統(tǒng) 的例子是，但不限于，金剛烷基、萘基(例如，2-萘基）、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯并咪唑、苯 并噻唑等。
[0055]除非說明書中另有其他特別說明，如果適用的話所有基團可以任選地被取代。在 本發(fā)明的化合物中涉及的取代基指的是這樣特定的一部分，即其可以在一個或多個(例如， 1、2、3或4)有效位點上由一個或多個合適的基團取代，例如鹵素，如氟、氯、溴和碘;氰基;羥 基;硝基;疊氮基;酰基，如烷?；?，例如Ci- 6烷酰基等；甲酰胺基;烷基，包括具有1至約12個 碳原子，或1至約6個碳原子，且更優(yōu)選地1至3個碳原子的基團；烯基和炔基，包括具有一個 或多個(例如，1、2、3或4)不飽和鍵和2至約12個碳原子或2至約6個碳原子的基團；烷氧基， 具有一個或多個(例如，1、2、3或4)氧鍵和1至約12個碳原子，或1至約6個碳原子的基團；芳 氧基，例如苯氧基;烷硫基，包括具有一個或多個(例如，1、2、3或4)硫醚鍵和1至約12個碳原 子或1至約6個碳原子的部分;烷基亞磺?；ň哂幸粋€或多個(例如，1、2、3或4)亞磺酰 基鍵和1至約12個碳原子，或1至約6個碳原子的部分;烷磺?；?，包括具有一個或多個(例 如，1、2、3或4)磺酰基鍵和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分;氨烷基，例如具有一 個或多個(例如，1、2、3或4)氮原子和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的基團；羧基芳 基，具有6個或更多的碳，特別是苯基或萘基和例如苯甲基的芳烷基。
[0056]術(shù)語"鹽"必須理解為根據(jù)本發(fā)明使用的任何形式的化合物，其中所述化合物是離 子形式或是帶電荷的，并與抗衡離子（陽離子或陰離子)結(jié)合或在溶液中。該定義還包括季 胺鹽以及分子與其它分子和離子的復(fù)合物，特別地，通過離子相互作用形成的復(fù)合物。特別 地，該定義包括生理學(xué)上可接受的鹽;該術(shù)語必須理解為等同于"藥理學(xué)上可接受的鹽"或 "藥學(xué)上可接受的鹽"。
[0057]在本發(fā)明中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指當以適當?shù)姆绞竭M行治療、應(yīng)用或使 用時，特別是在人和/或哺乳動物中應(yīng)用時，生理學(xué)上耐受的任何鹽(通常指其是沒有毒性 的，尤其是在存在抗衡離子的情況下）。在本發(fā)明中，這些生理學(xué)上可接受的鹽可由陽離子 或堿基形成，并且可理解為這樣的鹽，即由至少一種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物-通常是酸 (去質(zhì)子化的）形成的鹽，例如陰離子和至少一種生理學(xué)可耐受的陽離子，優(yōu)選無機的，特別 是當其用于人和/或哺乳動物中。堿和堿土金屬的鹽類，以及那些由銨陽離子(NH 4+)形成的 鹽是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的鹽是由（單）或（雙)鈉，（單）或(雙)鉀、鎂或鈣形成的那些鹽。在本 發(fā)明中，特別是當用于人和/或哺乳動物時，這些生理上可接受的鹽還可以由陰離子或酸形 成，并理解為由至少一種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物形成的鹽-通常是質(zhì)子化的，例如在氮 中-例如陽離子和至少一個生理上耐受的陰離子。在本發(fā)明中，特別是當用于人和/或哺乳 動物時，該定義具體包括由生理學(xué)上耐受的酸形成的鹽，即，特定的活性化合物與生理學(xué)上 耐受的有機或無機酸形成的鹽。這種類型的鹽的例子有：由鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲 酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸形成的鹽。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"溶劑化物"應(yīng)該理解為根據(jù)本發(fā)明的任何形式的化合物，其中 所述化合物通過非共價鍵與另一個分子(通常是極性溶劑）結(jié)合，特別包括水化物和醇化 物，例如甲醇化物。優(yōu)選的溶劑化物是水化物。
[0059] 任何化合物，即本文中涉及的化合物的前體藥物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語"前體 藥物"使用其廣義含義，并包含在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的那些衍生物。前體藥物的例 子包括但不限于本文中涉及的化合物例如式（I)的化合物的衍生物，其包括可生物水解部 分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳 酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸鹽類似物。優(yōu)選地，具有羧基官能團的化合物 的前體藥物是低烷基羧酸酯。羧酸酯是由分子中存在的任意羧酸部分酯化很容易地形成 的。前體藥物能夠典型地使用眾所周知的方法制備，例如在"Burger ' s Medicinal Chemistry,Drug Discovery and Development"第7版（Donald J.Abraham ed.,2010, Wiley)，"Design of Prodrugs"（H.Bundgaard ed.，1985，Elsevier)，"A Textbook of Drug Design and Development"（P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard eds.,1991, Harwood Academic Publishers；Chapter 5:''Design and Applications of Prodrugs"， 第113-191 頁）和"Textbook of Drug Design and Discovery"第四版（P.Krogsgaard-Larsen等ed. ,2010,Taylor&Francis)中所描述的方法。
[0060] 本文涉及的任何化合物是指這種特定化合物以及某些變體或變形。特別是，本文 涉及的化合物可能具有非對稱中心且因此存在不同對映體或非對映體形式。因此，本文涉 及的任何給定的化合物是指任一消旋體，一種或多種對映體形式，一種或多種非對映體形 式，及其混合物。同樣，關(guān)于雙鍵的立體異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體也是可能的，因此在一些情況 下，分子可存在(E)-異構(gòu)體或(Z)-異構(gòu)體(反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體)形式。如果分子含有 多個雙鍵，每個雙鍵可具有自身的立體異構(gòu)體，其可與分子的其它雙鍵的立體異構(gòu)體相同 或不同。此外，本文中涉及的化合物可以阿托異構(gòu)體形式存在。所有立體異構(gòu)體包括本文涉 及的化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和阿托異構(gòu)體，及其混合物，都在本 發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0061] 此外，本文所涉及的任何化合物都以互變異構(gòu)體形式存在。特別地，術(shù)語互變異構(gòu) 體是指化合物的兩種或多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一種，這些異構(gòu)體以平衡態(tài)存在并且很容易從 一種同分異構(gòu)的形式轉(zhuǎn)變成另一種。常見的互變異構(gòu)體對是烯胺-亞胺、酰胺-亞胺酸、酮-烯醇、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺等。
[0062] 除非另有說明，本發(fā)明的化合物也包括同位素標記的形式，即區(qū)別僅在于存在一 個或多個同位素-富集的原子的化合物。例如，具有目前結(jié)構(gòu)，除了至少一個氫原子被氘或 氚取代，或至少有一個碳原子被 13C_或14C_富集的碳取代，或至少一個氮原子被15N富集的氮 取代的化合物，這些化合物同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0063] 本發(fā)明的化合物或其鹽或其溶劑化物，優(yōu)選地以藥學(xué)上可接受的或基本上純的形 式存在。藥學(xué)上可接受的形式尤其是指具有藥學(xué)上可接受的純度水準，不包括常見的藥物 添加劑，如稀釋劑和載體，并且不包括在正常劑量水準上被認為有毒性的物質(zhì)。藥物的純度 水準優(yōu)選高于50%，更優(yōu)選高于70%，最優(yōu)選高于90%。在優(yōu)選的實施方案中，式（I)中的化 合物，或其鹽、其溶劑化物或其前體藥物的純度高于95%。
[0064] 如本文所使用的，術(shù)語"治療（treat)"、"治療（treating)"和"治療（treatment)" 包括發(fā)病后，消除、除去、逆轉(zhuǎn)、緩和、減輕或控制疼痛。
[0065] 如本文所使用的，術(shù)語"預(yù)防（prevention)"、"預(yù)防（preventing)"、"預(yù)防 (preventive)"、"預(yù)防(prevent)"和預(yù)防(prophylaxis)指的是在疾病發(fā)作之前，治療以避 免、使減少到最小或阻礙疾病或癥狀的發(fā)作或發(fā)展的能力，在本文中指疼痛。
[0066] 因此，總的來說，"治療（treat ing )"或"治療（treatment)"和/或"預(yù)防 (preventing)"或"預(yù)防(prevention)"，是指至少抑制或改善折磨患者的疾病相關(guān)的癥狀， 其中抑制或改善具有廣義含義，是指至少參數(shù)的量有所減少，例如，與接受治療的疾病相關(guān) 的癥狀，例如疼痛。同樣地，本發(fā)明的方法還包括完全抑制癥狀的情況，例如，防止發(fā)生或停 止，例如終止，從而使患者不再遭受所述疾病。同樣地，該方法包括預(yù)防和控制疼痛，特別是 周圍神經(jīng)性疼痛、中樞神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經(jīng) 痛、神經(jīng)炎或神經(jīng)病變。
[0067]如本文所使用的，術(shù)語"增強SNRI的鎮(zhèn)痛作用"是指由〇配體產(chǎn)生的所述SNRI的鎮(zhèn) 痛作用的有效性增加。在本發(fā)明的實施方案中，所述增強作用引起的SNRI的鎮(zhèn)痛作用比單 獨施用SNRI時增加1.2、1.5、2、3、4或更多倍。該測量可根據(jù)本領(lǐng)域任何已知的方法完成。
[0068] 如本文所使用的，術(shù)語"增強〇配體的鎮(zhèn)痛作用"是指由SNRI產(chǎn)生的所述〇配體的鎮(zhèn) 痛作用的有效性增加。在本發(fā)明的實施方案中，所述增強作用引起〇配體的鎮(zhèn)痛作用比單獨 施用〇配體時增加1.2、1.5、2、3、4或更多倍。該測量可根據(jù)本領(lǐng)域任何已知的方法完成。
[0069] 如上所述，通式（1)的〇配體令人驚訝地增強SNRIs的鎮(zhèn)痛作用，因此減少獲得有效 鎮(zhèn)痛所需的SNRI劑量。在優(yōu)選變體中，本發(fā)明的協(xié)同組合物包含至少一種血清素-去甲腎上 腺素再攝取抑制劑(SNRI)和至少一種通式（I)的〇配體，所述SNRI以亞活性劑量或非有效量 (即單獨使用時不提供所需作用的活性或有效的劑量或量)存在于組合物中。
[0070] "協(xié)同"可定義為在系統(tǒng)中多個成分的相互作用以產(chǎn)生與各個個體效果不同或大 于各個個體效果的總和的效果。因此，本發(fā)明的組合是協(xié)同的。
[0071] 在優(yōu)選的實施方案中，式（I)的化合物中的心選自H、-C0R8和取代的或未取代的烷 基。更優(yōu)選地，R:選自H、甲基和乙酰基。更優(yōu)選的實施方案是辦為11。
[0072] 在另一優(yōu)選的實施方案中，式（I)的化合物中的R2表示H或取代或未取代的烷基， 更優(yōu)選是甲基。
[0073] 在本發(fā)明具體的實施方案中，式（I)的化合物中的R3和R4位于苯基的間位和對位， 并且優(yōu)選地，它們獨立地選自于鹵素和取代或未被取代的烷基。
[0074] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中的R3和R4與苯基共同組成任 選的取代的稠環(huán)系統(tǒng)。更優(yōu)選地，所述稠環(huán)系統(tǒng)選自取代或未被取代的稠合芳基和取代或 未被取代的芳香族或部分芳香族的稠合雜環(huán)基團。所述稠環(huán)系統(tǒng)優(yōu)選地含有2個環(huán)和/或9 至約18個環(huán)原子，更優(yōu)選地9至10個環(huán)原子。甚至更優(yōu)選地，所述稠環(huán)系統(tǒng)是萘基，特別是取 代或未取代的2-萘基環(huán)系統(tǒng)。
[0075]在式（I)的化合物中，其中n選自2、3、4的實施方案是本發(fā)明中優(yōu)選的，更優(yōu)選n是 2〇
[0076]在另一實施方案中，式（I)的化合物中優(yōu)選抱和辦是彼此獨立的&-6烷基或與氮原 子連接共同形成取代或未被取代的雜環(huán)基團，特別選自于嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基的基 團。更優(yōu)選地，R5和R6共同組成嗎啉-4-基基團。
[0077] 在其他優(yōu)選實施方案中，上述不同取代基的優(yōu)選相組合。本發(fā)明還涉及上述式（I) 中優(yōu)選取代基的組合物。
[0078] 在本發(fā)明的優(yōu)選變體中，式(I)的〇配體選自于：
[0079] [ 1 ]4-{2_( 1_(3，4-二氯苯基)_5_甲基-1H吡唑-3-基氧基）乙基}嗎啉，
[0080] [2]2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0081] 二氯苯基)-5_甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0082] 二氯苯基)-5_甲基-3-[3-(吡咯烷―丨-基)丙氧基]- 1H-吡唑，
[0083] [5]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0084] [6] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0085] [7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基_111-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶-4-基}- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
[0086] [8] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4_甲基哌嗪， [0087] [9]乙基4-{2-[1-(3,4_二氯苯基）-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸 酯，
[0088] [10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基_111-吡唑-3-基氧基）乙基）哌嗪-1-基） 乙酮，
[0089] [11]4-{2-[1-(4_甲氧苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0090] [12]1-(4_甲氧苯基)-5_甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0091] [13]1-(4_甲氧苯基)-5_甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0092] [14]1-[2-(1-(4_甲氧苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶，
[0093] [15]1-{2-[1-(4_甲氧苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0094] [ 16]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0095] [^-(3,4-二氯苯基)-5_苯基-3-[2_(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0096] [18]1-(3,4_二氯苯基)-5_苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0097] [ 19] 1-{2_[ 1_(3，4-二氯苯基)_5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0098] [20]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0099] [21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4-四氫 異喹啉，
[0100] [22]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，
[0101] [23]1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[0102] [24]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0103] [25]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_甲基哌嗪， [0104] [26]1-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-lH-咪唑，
[0105] [27]4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁-1-胺， [0106] [28]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_苯基哌啶，
[0107] [29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-111-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-111- 吲哚-4(5H)_酮，
[0108] [30]2-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2,3,4_ 四氫 異喹啉，
[0109] [31 ]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0110] [32]2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0111] [33]1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0112] [34]1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0113] [35]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0114] [36]2-{2-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_ 四 氫異喹啉，
[0115] [37]4-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0116] [38]2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]N，N-二乙基乙胺，
[0117] [39]1-(3,4_二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0118] [40]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0119] [41]1-(3,4_二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0120] [42] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[0121] [43] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
[0122] [44]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0123] [46]2-[1-(3,4_ 二氯苯基)-4,5_ 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0124] [47] 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0125] [48]1-(3,4_二氯苯基)-4,5_二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0126] [49] 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0127] [50]4-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-lH_ 吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，
[0128] [51](25,61〇-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-111-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基 嗎啉，
[0129] [52]1-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0130] [53]1-(3,4_ 二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[0131] 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N， N-二乙基丁-丨-胺，
[0132] [56]N-芐基-4-[卜。，4-二氯苯基)- 1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-丨-胺，
[0133] 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁-1-胺，
[0134] [58]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉，
[0135] [59] 1-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基)-lH-吡唑-4-基]乙酮，
[0136] [60]1-{1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1化吡唑-4-基}乙酮，
[0137] [61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]_111-吡唑-4-基} 乙酮，
[0138] [62]1-{1-(3,4_二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基）乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙 酮，
[0139] [63]4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0140] [64]N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[0141] [的]!-^-^-甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，以及
[0142] [66]5-甲基-丨-(萘-2-基)-3-[2_(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0143] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或前體藥物。
[0144] 在本發(fā)明的優(yōu)選變體中，通式（I)的〇配體是4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)_1H-吡 唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其鹽。
[0145] 優(yōu)選地，使用的通式（I)的化合物是4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡唑-3-基氧 基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
[0146] 這些特定化合物在本發(fā)明的實施例中指定為化合物63和化合物63 ? HC1。
[0147] 根據(jù)之前的申請W02006/021462中所公開的內(nèi)容，制備式（I)的化合物及其鹽或溶 劑化物。
[0148] "SNRI"是指能夠作用于并增加已知大腦中兩種神經(jīng)遞質(zhì)（血清素和去甲腎上腺 素)水準的化合物類別的任何成員，以在情緒中起到重要作用。
[0149] 在本發(fā)明中血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的例子包括，但不限于， 文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普郎、左旋米那普郎（Levomi lnacipram)、西布曲 明、奈法唑酮和比西發(fā)定或藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物。特定鹽類如 下：文拉法辛鹽酸鹽、去甲文拉法辛琥珀酸鹽一水合物、度洛西汀鹽酸鹽、西布曲明鹽酸鹽 一水合物、西布曲明甲磺酸鹽半水合物和奈法唑酮鹽酸鹽。
[0150] 上述SNRIs的結(jié)構(gòu)類似物也列入本發(fā)明的考慮。US 2007/0208134公開了幾種這些 類似物的例子，其可以通過常規(guī)方法如本文中引用的參考文獻所述的方法合成。
[0151]文拉法辛的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0153] 其中A是下式的基團：
[0155]其中虛線代表任選的不飽和度;心是氫或烷基;辦是&―4烷基;R4是氫、4烷基、甲 ?；蛲轷；?R3是氫或&-4烷基;R5和R6獨立地是，氫、羥基、Ci-4烷基、&-4烷氧基、Ci-4烷酰 氧基、氛基、硝基、烷基疏基、氣基、Cl-4烷基氣基、^烷基氣基、Cl-4燒醜胺基、鹵素、二氣甲基 或，組合，亞甲二氧基;且n是0、1、2、3或4。
[0156]度洛西汀的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0158] 其中心是(：5-〇7環(huán)烷基、噻吩基、鹵代噻吩基、（&-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基;R2和R3各自獨立地是，氫或甲基;Ar是
[0160] 每個R4獨立地是，鹵素、Q-C4烷基、Q-C3烷氧基或三氟甲基；每個他獨立地是，鹵 素、Ci-C4烷基或二氣甲基;m是0、1或2;且n是0或1。
[0161]示例性的度洛西汀結(jié)構(gòu)類似物是N-甲基-3-(1_萘氧基)-3_(3_噻吩基)丙胺磷酸 鹽;N-甲基-3-(2-萘氧基)-3-(環(huán)己基)丙胺檸檬酸鹽;N，N-二甲基-3-(4-氯-1-萘氧基)-3_ (3-呋喃基)丙胺鹽酸鹽;N-甲基-3-(5-甲基-2-萘氧基)-3-(2_噻唑基)丙胺氫溴酸鹽;N-甲 基-3-[3-(三氟甲基)-1_萘氧基]-3-(3-甲基-2-噻吩基）丙胺草酸鹽;N-甲基-3-(6-碘-1-萘氧基)-3_(4吡啶基)丙胺馬來酸鹽;N，N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(環(huán)庚基)丙胺甲酸鹽； N，N-二甲基-3-(2-萘氧基)-3-(2_吡啶基)丙胺;N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2_呋喃基)丙胺 硫酸鹽;N-甲基-3-(4-甲基-1-萘氧基)-3-(4_噻唑基)丙胺草酸鹽;N-甲基-3-(2-萘氧基)-3-(2_噻吩基)丙胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-3-(6-碘-2-萘氧基)-3-(4_溴-3-噻吩基)丙胺丙二 酸鹽;N，N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(3_吡啶基)丙胺氫碘酸鹽;N，N-二甲基-3-(4-甲基-2-萘氧基)-3_(3_呋喃基)丙胺馬來酸鹽;N-甲基-3-(2-萘氧基)-3-(環(huán)己基)丙胺癸酸鹽;N-甲基-3-(6-正-丙基-1-萘氧基）-3-(3_異丙基-2-噻吩基）丙胺檸檬酸鹽;N，N-二甲基-3-(2-甲基-1-萘氧基)-3-(4_噻唑基)丙胺一氫磷酸鹽;3-(1_萘氧基)-3-(5_乙基-3-噻吩基） 丙胺琥珀酸鹽;3-[3-(三氟甲基)-1_萘氧基]_3_(吡啶基)丙胺乙酸鹽;N-甲基-3-(6-甲基- 1- 萘基-3-(4-氯-2-噻吩基)丙胺酒石酸鹽;3-(2_萘氧基)-3-(環(huán)戊基)丙胺;N-甲基-3-(4-正-丁基-1-萘氧基)-3-(3_呋喃基)丙胺甲磺酸鹽;3-(2_氯-1-萘氧基)-3-(5_噻唑基)丙胺 草酸鹽;N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(3_呋喃基）丙胺酒石酸鹽;N，N-二甲基_3_(苯氧基)-3_ (2-呋喃基)丙胺草酸鹽;N，N-二甲基-3-[4-(三氟甲基）苯氧基]_3_(環(huán)己基）丙胺鹽酸鹽； N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-(4_氯-2-噻吩基)丙胺丙酸鹽;N-甲基_3_(苯氧基)-3-(3_吡 啶基）丙胺草酸鹽;3-2-氯_4_(三氟甲基)苯氧基)-3-(2_噻吩基)丙胺;N，N-二甲基-3-(3-甲氧基苯氧基)-3-(3-溴-2-噻吩基）丙胺檸檬酸鹽;N-甲基-3-(4-溴苯氧基)-3-(4_噻唑 基)丙胺馬來酸鹽;N，N-二甲基-3-(2-乙基苯氧基)-3-(5_甲基-3-噻吩基)丙胺;N-甲基-3-(2-溴苯氧基)-3-(3_噻吩基）丙胺琥珀酸鹽;N-甲基-3-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(3_甲基- 2- 噻吩基）丙胺乙酸鹽；3-[3-(三氟甲基）苯氧基]-3-(3-呋喃基）丙胺草酸鹽;N-甲基-3- (2,5_二氯苯氧基)-3-(環(huán)戊基)丙胺;3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-(2-噻唑基)丙胺;N-甲 基-3-(苯氧基)-3-(5_甲基-2-噻吩基)丙胺檸檬酸鹽;3-(4_甲基苯氧基)-3-(4_吡啶基)丙 胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-3-(3-甲基-5-溴苯氧基)-3-(3_噻吩基)丙胺;N-甲基-3-(3-正-丙 基苯氧基)-3-(2_噻吩基)丙胺鹽酸鹽;N-甲基_3_(苯氧基)-3-(3_噻吩基)丙胺磷酸鹽;N-甲基-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-(環(huán)庚基）丙胺檸檬酸鹽;3-(2_氯苯氧基)-3-(5_噻唑基）丙 胺丙酸鹽;3-2-氯_4_(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-噻吩基)丙胺草酸鹽;3-(苯氧基)-3-(4_甲 基-2-噻吩基）丙胺;N，N-二甲基-3-(4-乙基苯氧基)-3-(3_吡啶基）丙胺馬來酸鹽;和N，N-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-(2-吡啶基)丙胺。
[0162]米那普郎的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0164] 其中每個R獨立地表示氫、溴、氯、氟、Ch烷基、&-4烷氧基、羥基、硝基或氨基;辦和 R2各自獨立地表示氫、烷基、C 6-12芳基或C7-14烷基芳基，可任選地取代，優(yōu)選地在對位被 溴、氯或氟取代，或RdPR 2與相鄰的氮原子一起形成具有5或6個單元的雜環(huán);R3和R4表示氫 或(^- 4烷基或R3和R4與相鄰的氮原子形成具有5或6個單元的雜環(huán)，任選地還可含有選自氮、 硫和氧的雜原子。
[0165] 示例性的米那普郎結(jié)構(gòu)類似物是1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲 基環(huán)丙烷；1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(f -氯苯基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基氯苯甲基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基 2_二甲基氨基甲基N-(2-苯基乙基)環(huán)丙烷甲酰胺；（3,4_二氯-1-苯基）2_二甲基氨基甲基 N，N-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基1-吡咯烷羰基2-嗎啉甲基環(huán)丙烷；1-對-氯苯基1-氨基羰 基2-氨基甲基環(huán)丙烷;1-鄰氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷;1-對-羥基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對-硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基 環(huán)丙烷；1-對-氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對-甲苯1-甲基氨 基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對-甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷;及 其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
[0166] 西布曲明的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0168] 其中心是&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，或任意取代的苯基 (包括鹵素和&-3烷基的取代基）；辦是11或(：1-3烷基;R3和R4各自獨立地是H、甲酰基，或R 3和R4 與氮原子一起形成雜環(huán)系統(tǒng);R5和R6各自獨立地是H、鹵素、CF3、CP3烷基、CP3烷氧基、&-3烷 硫基，或R6與其相連接的碳原子一起形成第二個苯環(huán)。
[0169] 示例性的西布曲明結(jié)構(gòu)類似物是i-[l-(3,4_二氯苯基)環(huán)丁基]乙胺鹽酸鹽;N-甲 基-1-[l-(3,4-二氯苯基)環(huán)丁基]乙胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-1-[l-(3,4-二氯苯基)環(huán)丁基] 乙胺鹽酸鹽；1-[1-(4_碘苯基)環(huán)丁基]乙胺鹽酸鹽;N-甲基碘苯基)環(huán)丁基]乙胺 鹽酸鹽;N，N-二甲基-1-[l-(4-碘苯基)環(huán)丁基]乙胺鹽酸鹽;N-甲基-1-[l-(2-萘基）環(huán)丁 基]乙胺鹽酸鹽;N，N-二甲基氯-3-三氟甲基苯基)環(huán)丁基]乙胺鹽酸鹽；i-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽;N-甲基-1-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-1-[1-(4_氯苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽；1-[1-(3,4_二氯苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽;N-甲基-1-[1-(3,4_二氯苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-1-[l-(3,4-二氯苯基)環(huán)丁基]丁 胺鹽酸鹽；1-[1-(4_聯(lián)苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽;N，N-二甲基聯(lián)苯基)環(huán)丁基]丁 胺鹽酸鹽；1-[1-(4_氯-3-氟苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽;N-甲?；?1-[l-(4-氯-3-氟苯基） 環(huán)丁基]丁胺；1-[1-(3_氯-4-甲基苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽;N-甲?；?1-[1-苯基環(huán)丁基] 丁胺；1-[1-(3_三氟甲基苯基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽；萘-2-基)環(huán)丁基]丁胺鹽酸鹽； 1-[1-(6_氯萘-2-基)環(huán)丁基]丁胺;N-甲基氯苯基)環(huán)丁基]-2-甲基丙胺鹽酸鹽； 1-[1-(4_氯苯基)環(huán)丁基]戊胺鹽酸鹽;N-甲基氯苯基)環(huán)丁基]戊胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-1-[1-苯基環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽；1-[1-(4_氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽 酸鹽;N-甲基-1-[l-(4-氯苯基）環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-1-[l-(4-氯苯 基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽;N-甲酰基-1-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺;N，N-二 甲基-1-[l-(3,4-二氯苯基）環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽;N-甲基-1-[1-(萘-2-基）環(huán)丁 基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽;N-甲基-1-[l-(3,4-二甲基苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽；[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基](環(huán)丙基）甲胺鹽酸鹽;N-甲基-[1-(4_氯苯基)環(huán)丁基](環(huán)戊基）甲胺鹽 酸鹽；[1_(4_氯苯基)環(huán)丁基](環(huán)己基）甲胺鹽酸鹽;N-甲基-[1-(4_氯苯基)環(huán)丁基](環(huán)己 基）甲胺鹽酸鹽；[1_(3,4_二氯苯基)環(huán)丁基](環(huán)己基）甲胺鹽酸鹽;N-甲基-[1-(3,4_二氯 苯基）環(huán)丁基](環(huán)己基）甲胺鹽酸鹽；[1-(4_氯苯基）環(huán)丁基](環(huán)庚基）甲胺鹽酸鹽；1-[1_ (4-氯苯基)環(huán)丁基]-2-環(huán)丙基乙胺鹽酸鹽;N，N-二甲基-1-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-2-環(huán)己 基乙胺鹽酸鹽;a-[ 1-(4_氯苯基)環(huán)丁基]節(jié)胺鹽酸鹽;N-甲基-a-[ 1-(4_氯苯基)環(huán)丁基]節(jié) 胺鹽酸鹽；1-[1-(4_氯-2-氟苯基)環(huán)丁基]丁胺;N，N-二甲基-1-[l-(4-氯-2-氟苯基)環(huán)丁 基]丁胺鹽酸鹽;N-乙基_1_[ 1_(3，4_二氯苯基)環(huán)丁基]乙胺鹽酸鹽;和N，N_二乙基_1_[ 1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基]乙胺鹽酸鹽。
[0170]奈法唑酮的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0172]其中R是鹵素。
[0173] 具體實施方案涉及本發(fā)明的組合物，其包括4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)_1H-吡 唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物和SNRI，所 述SNRI選自由文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普郎、左旋米那普郎、西布曲明、奈 法唑酮和比西發(fā)定，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物組成的組。
[0174] 更具體的實施方案涉及本發(fā)明的組合物，其包括4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和SNRI，所述SNRI選自由文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛 西汀、米那普郎、左旋米那普郎、西布曲明、奈法唑酮和比西發(fā)定，或其藥學(xué)上可接受的鹽、 異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物組成的組。
[0175] 優(yōu)選實施方案涉及本發(fā)明的協(xié)同組合物，其包括4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物和文拉法 辛或其藥學(xué)上可接受的鹽、如文拉法辛鹽酸鹽。
[0176] 更優(yōu)選的實施方案涉及本發(fā)明的協(xié)同組合物，其包括4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽、如文拉法辛 鹽酸鹽。
[0177] 另一優(yōu)選的實施方案涉及本發(fā)明的協(xié)同組合物，其包括4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物 和度洛西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、如度洛西汀鹽酸鹽。
[0178] 另一更優(yōu)選的實施方案涉及本發(fā)明的協(xié)同組合物，其包括4-{2_[5_甲基_1-(萘_ 2-基)-lH_吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和度洛西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、如度洛西 汀鹽酸鹽。
[0179] 本發(fā)明還涉及藥物或藥物組合物，其包括至少一種如上所述的通式（1)的〇配體， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，和至少一種SNRI，所述組合物與至 少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑聯(lián)合或單獨地結(jié)合。
[0180] 術(shù)語"賦形劑"是指除了活性成分外的藥物化合物的成分(定義從歐洲藥品局-EMA 獲得）。其優(yōu)選地包括"載體、佐劑和/或載劑"。載體以物質(zhì)能夠加入其中以提高藥物的遞送 和有效性的形式存在。在藥物遞送系統(tǒng)例如控釋技術(shù)中使用藥物載體以延長藥物在體內(nèi)的 作用、減少藥物代謝并降低藥物毒性。載體還用于增加藥物遞送至藥理作用的靶位點的有 效性（U. S.National Library of Medicine .National Institutes of Health)。佐劑是一 種添加到藥物產(chǎn)品配方中的物質(zhì)，其以可預(yù)見的方式影響活性成分的作用。載劑是賦形劑 或物質(zhì)，優(yōu)選地不具有治療作用，用作為藥物施用提供空間的的介質(zhì)（Stedman's Medical Spellchecker，.?2006Lippincott Williams&Wilkins)。這種藥物載體、佐劑或載劑可以是 無菌液體，例如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、礦物油、 芝麻油等，賦形劑、崩解劑、潤濕劑或稀釋劑。E.W.Martin在〃Remington's Pharmaceutical Sciences 〃中描述了合適的藥物載體。這些賦形劑的選擇及使用量取決于藥物組合物的施 用形式。
[0181] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可適用于任何施用形式，口服地或腸胃外施用，例如經(jīng) 肺的、經(jīng)鼻的、直腸的和/或靜脈注射。因此，根據(jù)本發(fā)明的制劑可適用于局部或全身施用， 特別是用于真皮的、皮下的、肌內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、肺的、口腔的、舌下的、鼻內(nèi)的、經(jīng) 由皮膚的、陰道的、口服的或腸胃外的施用。直腸施用的優(yōu)選形式是通過栓劑。
[0182] 用于口服施用的合適的制劑是片劑、丸劑、咀嚼劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑或糖漿。 用于腸胃外施用的合適的制劑是溶液、懸浮液、可復(fù)原的干燥制劑或噴霧。
[0183] 本發(fā)明的組合物可制成以溶解形式的沉淀物或貼片，用于經(jīng)由皮膚施用。皮膚施 用包括軟膏、凝膠、乳膏、洗劑、懸浮液或乳劑。
[0184] 本發(fā)明的組合物可與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑配制成同時、單獨或按順序 地施用。這表明通式（I)的〇配體和SNRI的組合物可以按下述方式施用：
[0185] a)作為相同藥物制劑的部分的組合，經(jīng)常同時施用。
[0186] b)作為兩個單元的組合，每個單元可以同時、按順序或單獨施用。在具體的實施方 案中，通式（I)的〇配體獨立于SNRI施用（即在兩個單元中），但同時施用。在另一具體的實施 方案中，首先施用通式(I)的〇配體，然后分別或按順序地施用SNRI。在還一具體的實施方案 中，首先施用SNRI，然后分別或按順序的施用通式(1)的 〇配體，如定義所述。
[0187] 在本發(fā)明的具體實施方案中，疼痛選自中樞神經(jīng)性疼痛和周圍神經(jīng)性疼痛、異常 性疼痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經(jīng)痛、神經(jīng)炎或神經(jīng)病變。更優(yōu)選地，所述 疼痛是周圍神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏或異常性疼痛。
[0188] IASP將"神經(jīng)性疼痛"定義為"神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性損傷或功能失調(diào)引起或?qū)е碌?疼痛"（IASP,Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994) ,210)。為了本 發(fā)明的目的，該術(shù)語視為"神經(jīng)源性疼痛"的同義詞，IASP將其定義為"周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中由原發(fā)性損害、功能失調(diào)或短暫擾動引起或?qū)е碌奶弁?。
[0189] IASP將"周圍神經(jīng)性疼痛"定義為"周圍神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性損害或功能失調(diào)引起 或?qū)е碌奶弁?，且"周圍神經(jīng)性疼痛"定義為"周圍神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性損害、功能失調(diào)或 短暫擾動引起或?qū)е碌奶弁?（IASP,Classification of chronic pain,第二版，IASP出版 社（1994)，213)。
[0190] IASP將"異常性疼痛"定義為"由通常不會引起疼痛的刺激產(chǎn)生的疼痛"（IASP， Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994) ,210) 〇
[0191] IASP將"灼痛"定義為"創(chuàng)傷性神經(jīng)損害后的持續(xù)性灼痛、異常性疼痛和痛覺過度 的綜合癥，經(jīng)常伴有血管收縮和發(fā)汗功能失調(diào)且隨后還可發(fā)生營養(yǎng)改變"（IASP， Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994) ,210) 〇
[0192] IASP將"痛覺過敏"定義為"對正常產(chǎn)生疼痛的刺激的增強反應(yīng)"（IASP， Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994)，211)〇
[0193] IASP將"感覺過敏"定義為"對刺激的增強的敏感性，不包括感覺"（IASP， Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994)，211)〇
[0194] IASP將"痛覺過度"定義為"特征為對刺激、尤其是反復(fù)的刺激及增加的閾值的異 常疼痛反應(yīng)的疼痛綜合癥"（IASP，Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社 (1994),212)〇
[0195] IASP描述了"異常性疼痛"、"痛覺過敏"和"痛覺過度"之間具有以下區(qū)別（IASP， Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994) ,212):
IASP將"神經(jīng)痛"定義為"分布在神經(jīng)中的疼痛"（IASP,Classification of chronic pain，第二版，IASP出版社（1994)，212)。IASP將"神經(jīng)炎"定義為"神經(jīng)炎癥"（IASP， Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994)，212)〇
[0197] IASP將"神經(jīng)病/神經(jīng)炎"定義為"神經(jīng)的功能紊亂或病理改變:在單一神經(jīng)中為單 神經(jīng)病變，在多個神經(jīng)中為多發(fā)性單神經(jīng)病變，如果擴散并且雙向，則為多神經(jīng)病變" (IASP，Classification of chronic pain,第二版，IASP出版社（1994)，212)〇
[0198] 本發(fā)明的另一方面是治療和/或預(yù)防患有疼痛或可能患有疼痛的患者的方法，所 述方法包括向需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療上有效量的組合物，所述組合物包括至 少一種如上所述的通式（1)的 〇配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化 物，和至少一種SNRI。
[0199] "有效量"或"治療上有效量"的藥物或藥理學(xué)上的活性成分是指無毒的但足以提 供所需效果的藥物或藥劑的量。在本發(fā)明的聯(lián)合治療中，組合物的一種成分(即通式(1)的 〇 配體或SNRI)的"有效量"是指這一化合物與組合物中的其他成分（即SNRI或通式（1)的〇配 體)聯(lián)合使用時提供所需效果的化合物的量。"有效量"可根據(jù)患者不同而改變，取決于個體 的年齡和健康狀況，具體的活性成分等。因此，不能給經(jīng)常指定確切的"有效量"。然而，在任 何個體案例中合適的"有效量"可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用常規(guī)實驗確定。
[0200] 根據(jù)本發(fā)明，當SNRI與通式（I)的0配體聯(lián)合時，SNRI的劑量減少，因此，用減少的 劑量實現(xiàn)了相同的鎮(zhèn)痛效果，因此減弱不良反應(yīng)。
[0201]例如，必須施用于患者的給藥方案將取決于患者的體重、給藥類型、疾病的狀況和 嚴重程度。優(yōu)選的給藥方案包含施用0.5至100mg/kg的通式（1)的〇化合物和0.15至15mg/kg 的SNRI。施用可一次或多次進行。
[0202] 在描述了本發(fā)明的一般性術(shù)語后，將通過以下實施例更加容易的理解本發(fā)明，所 述實施例僅用于說明目的，而不旨在限制本發(fā)明。
[0203] 具體實施例
[0204] 實施例1.4-{2-[5_甲基-卜(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉(化合物63) 及其鹽酸鹽的合成
[0206]化合物63可以根據(jù)之前的申請W02006/021462所公開的內(nèi)容制備，根據(jù)以下步驟 獲得化合物63的鹽酸鹽：
[0207]將化合物63(6.39g)溶解于鹽酸飽和的乙醇中，攪拌混合物數(shù)分鐘并蒸發(fā)干燥。從 異丙醇中結(jié)晶殘留物。首次結(jié)晶后的母液通過濃縮進行第二次結(jié)晶。兩次結(jié)晶共獲得5.24g (63%)相應(yīng)的鹽酸鹽(熔點= 197-199°C)。
[0208] 1H-NMR(DMS0-d6)8ppm:10,85(bs,lH),7,95(m,4H),7,7(dd ,J = 2,2,8,8Hz,lH),7, 55(m,2H),5,9(s,lH),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H), 2,35(s,3H)〇
[0209] HPLC 純度：99.8%
[0210] 實施例2:治療術(shù)后疼痛中鎮(zhèn)痛作用的評估
[0211] 2.1通用方案
[0212] 使用3%的獸醫(yī)用異氟醚，并應(yīng)用歐美達(Ohmeda)蒸發(fā)器在麻醉室中進行大鼠的 麻醉誘導(dǎo)。在外科手術(shù)過程中通過將異氟醚蒸汽對準動物鼻口的軟管保持麻醉。一旦大鼠 麻醉，以俯臥位使大鼠躺平，并用酒精清潔大鼠右后爪。
[0213] 然后，用解剖刀在后爪上切割大約10mm的皮膚切口，從離足跟大約5mm開始并沿著 腳趾延伸。定位筋膜，并通過彎剪來提起肌肉，獲得大約5_的縱向切口，從而保持原始的肌 肉和插入物完整。使用縫合術(shù)，利用絲線（3.0)縫合爪子的皮膚，并用聚乙烯吡咯酮清潔傷 □ 〇
[0214] 在施用所述產(chǎn)物30分鐘后且通常足底切割4小時后進行評估。分析評估機械性異 常疼痛。使用von Frey細絲進行測試:將動物置于高架表面的甲基丙烯酸酯缸中，其具有金 屬網(wǎng)孔，從而可以應(yīng)用細絲。動物在大約30分鐘適應(yīng)缸內(nèi)環(huán)境之后，刺激兩個后爪（損傷的 和非損傷的爪，非損傷的爪作為對照），開始使用最細的細絲(〇.4g)并增加到15g細絲。動物 對疼痛的反應(yīng)通過動物對由細絲引起的痛苦刺激所產(chǎn)生的爪的退縮行為來顯示。
[0215] 2.2化合物63 ? HC1和文拉法辛的組合
[0216] 在不同劑量的化合物63 ?抝1(5、10、20、40和8011^/1^)，而文拉法辛劑量保持恒定 (2.5mg/kg)的情況下測定文拉法辛和化合物63 ? HC1組合使用的效率。在手術(shù)后3.5個小時 進行給藥。根據(jù)上述機械性異常性疼痛方案(圖1)對治療的受試者進行測試。
[0217] 2.3化合物63 ? HC1和度洛西汀的組合
[0218] 在不同劑量的化合物63 ? HC1(10、20、40和80mg/kg)，而度洛西汀劑量保持恒定 (0.62511^/1^)的情況下測定度洛西汀和化合物63*11(：1組合使用的效率。在手術(shù)后3.5個小 時進行給藥。根據(jù)上述機械性異常性疼痛方案(圖2)對治療的受試者進行測試。
[0219] 結(jié)論：
[0220] 如圖1所示，化合物63 ? HC1產(chǎn)生劑量依賴性效應(yīng)，最大效應(yīng)為43%。圖中還示出亞 活性劑量(2.5mg/kg)的文拉法辛，其產(chǎn)生非顯著效應(yīng)。最后，可以看出，文拉法辛(亞活性劑 量)和化合物63 ? HC1的組合產(chǎn)生劑量依賴性效應(yīng)，ED50 = 14.5mg/kg。因此，化合物63 ? HC1 和文拉法辛協(xié)同作用以在治療術(shù)后疼痛中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
[0221] 如圖2所示，化合物63 ? HC1產(chǎn)生劑量依賴性效應(yīng)，ED50為40mg/kg。圖中還示出亞 活性劑量(〇.625mg/kg)的度洛西汀，其產(chǎn)生非顯著效應(yīng)^最后，可以看出，度洛西汀(亞活性 劑量)和化合物63 ? HC1的組合產(chǎn)生劑量依賴性效應(yīng)，ED50 = 28mg/kg。因此，化合物63 ? HC1 和度洛西汀協(xié)同作用以在治療術(shù)后疼痛中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
[0222] 參考文獻：
[0223] Cobos，E.J.，Entrena，J.M.，Nieto，F(xiàn).R.，Cendan，C.M. ，Del Pozo， E.Pharmaco1ogy and therapeutic potential of Sigma(1)receptor ligands.Curr.Neuropharmacol.2008；6,344-366.
[0224] Maurice，T.，Su，T.P.，The pharmacology of Sigma-lreceptors.Pharmacol.Ther.2009；124,195-206.
[0225] Merskey等；〃Part III:Pain Terms,A Current List with Definitions and Notes on Usage〃（pp 209_214)Classification of Chronic Pain，Second Edition，IASP Task Force on Taxonomy,edited by H.Merskey and N.Bogduk,IASP Press,Seattle,? 1994.
[0226] Romero,L.,Zamanillo,D.,Nadal,X.,Sanchez-Arroyos,R.,Rivera-Arconada, I. ,Dordal,A.,Montero,A.,Muro,A.,Bura,A.,Segales,C.,Laloya,M.,Hernandez ,E., Portill〇-Salido，E.，Escriche，M.，Codony，X.，Encina，G.，Burgueno，J.，Merlos，M.， Baeyens，J.，Giraldo，J.，Lopez-Garcia，J.，Maldonado，R.，Plata-Salaman，C.，Vela， J. Pharmacological properties of SlRA，a new Sigma-Ireceptor antagonist that inhibits neuropathic pain and activity-induced spinal sensitization.Br.J.Pharmacol.2012；doi:10.1111/j.1476-5381.
[0227] Sussman.SNRIs Versus SSRIs:Mechani sms of Action in Treating Depression and Painful Physical Symptoms.J.Cl in.Psychiatry；2003
[0228] Marks,D.M.,Shah,M.J.,Patkar,A.A.,Masand,P.S.,Park,G-Y and Pae,Ch-U Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors for Pain Control:Premise and Promise Current Neuropharmacology，2009，7，331-336
【主權(quán)項】
1. 一種協(xié)同組合物，所述協(xié)同組合物包括至少一種血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制 劑(SNRI)和至少一種通式(I)所示的 σ配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶 劑化物：其中， Ri選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯 基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳 香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、40R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-ORs、-oc (0) R8、-s (0) t-R8、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組； R2選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯 基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳 香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、40R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-ORs、-oc (0) R8、-s (0) t-R8、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組； R3和R4獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未 被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳 香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-⑶R 8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-CH= 順 8、-^-01?8、-0(：(0)1?8、-3(0)*-1?8、-順 81?9、-冊8(：(0)1?9、-勵2、，=〇? 81?9和鹵素組成的組，或 它們與苯基共同形成任選的取代的稠環(huán)系統(tǒng)； R5和R6獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未 被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳 香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-⑶R8、-c(o)or 8、-c(o)nr8r9、-ch= NRs、-CN、-ORs、-oc (0) Rs、-s (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CRsR9 和鹵素組成的組， 或者與它們所連接的氮原子共同形成取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基； η 選自 1、2、3、4、5、6、7和8; t是0、1或2; Rs和R9各自獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代 或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、 取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳氧基和鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的協(xié)同組合物，其中R!選自H、-C0R8和取代或未取代的烷基。3. 如權(quán)利要求1至2任一項所述的協(xié)同組合物，其中此是!1或取代或未取代的烷基。4. 如權(quán)利要求1至3任一項所述的協(xié)同組合物，其中R3和R4與苯基共同形成萘環(huán)系統(tǒng)。5. 如權(quán)利要求1至4任一項所述的協(xié)同組合物，其中η選自2、3和4。6. 如權(quán)利要求1至5任一項所述的協(xié)同組合物，其中R#PR6共同形成嗎啉-4-基基團。7. 如權(quán)利要求1所述的協(xié)同組合物，其中所述通式(I)中〇配體選自： [1] 4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1吡唑-3-基氧基）乙基}嗎啉， [2] 2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]4，1二乙基乙胺， [3] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [4] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [5] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [6] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-1!1-咪唑， [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶-4-基}-3!1-咪唑并[4,5-b]吡啶， [8] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪， [9] 乙基4-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸酯， [10] 1-(4-(2-(1-(3，4_二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基）哌嗪-1-基）乙 酮， [11] 4-{2-[1-(4_甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [12] 1-(4_甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑， [13] 1-(4_甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， [14] 1-[2-(1-(4_甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶， [15] 1-{2-[1-(4_甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1Η-咪唑， [16 ]4_ {2-[ 1-( 3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [17] 1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [18] 1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [19 ] 1- {2-[ 1-( 3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [20] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-1!1-咪唑， [21] 2-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_四氫異喹 啉， [22] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， [23] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1!1-吡唑， [24] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， [25] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪， [26] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-1!1-咪唑， [27] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]，，1二乙基丁-1-胺， [28] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶， [29] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1!1-吲 哚-4(5H)_酮， [30] 2-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2,3,4_四氫異喹 啉， [31] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [32] 2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺， [33] 1_(3，4_二氣苯基)_5_異丙基_3-[2_(吡略燒-1-基）乙氧基]-1H-吡挫， [34] 1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [35] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [36] 2-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_四氫異 喹啉， [37] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [38] 2_[ 1_(3，4_二氣苯基)_1H_吡唑_3_基氧基]N，N_二乙基乙胺， [39] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [40] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [41] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [42] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪， [43] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺， [44] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [46] 2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]，，1二乙基乙胺， [47] 1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [48] 1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [49] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [50] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， [51] (23,61〇-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基嗎啉， [52] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， [53] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1!1-吡唑， [55] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]，，1二乙基丁-1-胺， [56] N-芐基-4-[l-(3,4-二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺， [57] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]4-(2-甲氧乙基)4-甲基丁-1-胺， [58] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉， [59] 1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基)-1!1-吡唑-4-基]乙酮， [60] 1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑-4-基}乙 酮， [61] 1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑-4-基}乙酮， [62] 1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基）乙氧基]-5-甲基-1!1-吡唑-4-基}乙酮， [63] 4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [64] N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙胺， [65] 1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，以及 [66] 5_甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或前體藥物。8.如權(quán)利要求7所述的協(xié)同組合物，其中所述組合物包括4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)- 1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或前體藥物。9. 如前述任一權(quán)利要求所述的協(xié)同組合物，其中所述組合物包括4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。10. 如前述任一權(quán)利要求所述的協(xié)同組合物，其中所述SNRI選自由文拉法辛、去甲文拉 法辛、度洛西汀、米那普郎、左旋米那普郎、西布曲明、奈法唑酮和比西發(fā)定，或其藥學(xué)上可 接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物組成的組。11. 如權(quán)利要求10所述的協(xié)同組合物，其中所述SNRI包括文拉法辛或其藥學(xué)上可接受 的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或前體藥物。12. 如權(quán)利要求10所述的協(xié)同組合物，其中所述SNRI包括度洛西汀或其藥學(xué)上可接受 的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或前體藥物。13. 如權(quán)利要求1至8任一項所述的協(xié)同組合物，其中所述組合物包括4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽和文拉法辛或其藥學(xué)上 可接受的鹽。14. 如權(quán)利要求1至8任一項所述的協(xié)同組合物，其中所述組合物包括4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽和度洛西汀或其藥學(xué)上 可接受的鹽。15. 如前述任一權(quán)利要求所述的協(xié)同組合物用于醫(yī)藥。16. 如前述任一權(quán)利要求所述的協(xié)同組合物用于預(yù)防和/或治療疼痛。17. 如前述任一權(quán)利要求所述的協(xié)同組合物通過增強SNRI的鎮(zhèn)痛作用用于預(yù)防和/或 治療疼痛。
【文檔編號】A61P29/00GK105873578SQ201480068354
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月16日
【發(fā)明人】丹尼爾·贊馬尼羅-卡斯坦尼杜, 恩里克·波蒂略-薩利多
【申請人】埃斯蒂維實驗室股份有限公司