用于評(píng)估消化道功能的組合物和方法
【專利摘要】披露了用于評(píng)估消化道功能的組合物和方法。它們被設(shè)計(jì)用來(lái)提供腸功能障礙的準(zhǔn)確的、快速的、定點(diǎn)護(hù)理的或社區(qū)中的評(píng)估。
【專利說(shuō)明】用于評(píng)估消化道功能的組合物和方法 背景 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年11月11日提交的、標(biāo)題為"用于評(píng)估消化道功能的組合物和方 法"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1 /902，673的權(quán)益，將該申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用特此結(jié)合。 領(lǐng)域
[0002] 本披露涉及用于評(píng)估消化道功能的組合物和方法，更確切地說(shuō)涉及用于評(píng)估消化 道屏障功能的無(wú)創(chuàng)方法。 相關(guān)技術(shù)
[0003] 消化道粘膜完整性是面對(duì)臨床醫(yī)學(xué)的重大挑戰(zhàn)。腸道的正常運(yùn)作取決于具有足夠 吸收營(yíng)養(yǎng)素的表面容量的連同具有足夠結(jié)構(gòu)完整性的粘膜，以維持該器官的襯里的屏障功 能。
[0004] 異常增加的消化道滲透性很可能在炎性腸病（IBD)(即，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸 炎）中發(fā)揮作用，并且識(shí)別異常增加的消化道滲透性可以在診斷疾病、連同檢測(cè)并調(diào)節(jié)針對(duì) 消化道炎癥的療法中是非常有幫助的。識(shí)別增加的消化道滲透性可以有助于管理并不直接 表現(xiàn)為腸道功能紊亂的各種障礙。這些障礙是非酒精性脂肪肝疾病、肝硬化、關(guān)節(jié)炎、糖尿 病、和腸易激綜合征。
[0005] 已經(jīng)開(kāi)發(fā)了探查小腸結(jié)構(gòu)和功能的各種分子策略。所有這些策略的首要目標(biāo)是直 接或間接地評(píng)估腸上皮的結(jié)構(gòu)完整性，該腸上皮由通過(guò)緊密連接和粘著連接相連的高度特 化柱狀上皮細(xì)胞的地毯狀覆蓋物構(gòu)成。選擇分子探查吸收和滲透性的能力。通常，通過(guò)用在 飲食中未發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)激發(fā)宿主檢測(cè)導(dǎo)致增加的跨粘膜的被動(dòng)擴(kuò)散的完整性病變，并且通過(guò) 研究血液和尿液評(píng)估其吸收和/或清除。在該模型中，吸收和排泄是異常的。相反，通過(guò)給予 在健康和疾病情況下容易吸收的激發(fā)物質(zhì)評(píng)估消化道運(yùn)輸能力，但是其中吸收受表面可用 性限制（因?yàn)樵诮馄实亩滔阑驕p少的絨毛表面積中會(huì)受阻）。然后在尿液和血液中測(cè)量 此類物質(zhì)，并且吸收反映了適當(dāng)質(zhì)量的消化道。
[0006] 最廣泛使用的測(cè)試被稱為乳果糖與甘露醇比率(L:M)?？诜o予糖（即，乳果糖和 甘露醇），并且在尿液中測(cè)量它們的排泄。測(cè)試的基礎(chǔ)在于它們的兩個(gè)有差別的分子量。較 大的糖，乳果糖，MW = 342,在通過(guò)由完整的上皮襯里的完整消化道進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程中是最 低限度地被吸收的，具有高強(qiáng)緊密連接功能，并且因此這種二糖被認(rèn)為是幾乎不可滲透的。 較小的糖，甘露醇(Mff=182)，相比之下，是通過(guò)經(jīng)由跨細(xì)胞途徑的完整的連同受損的（可滲 透的）消化道吸收，并且該吸收與消化道的吸收能力是成比例的。這兩種糖分布在全身的親 水性區(qū)室中，并且然后通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)清除。然后在尿液中對(duì)其進(jìn)行順序測(cè)量。共同給予、 和在尿液中比率的使用消除了單分子評(píng)估，因?yàn)樵摫嚷湿?dú)立于激發(fā)糖的胃排空、或部分嘔 吐。已經(jīng)使用其他糖來(lái)測(cè)量小腸和大腸滲透性，并且包括鼠李糖和三氯蔗糖和D-木糖。
[0007] 測(cè)量激發(fā)物質(zhì)可以在技術(shù)上是困難的。如果尋求峰值或重復(fù)的循環(huán)值，那么需要 靜脈切開(kāi)術(shù)，并且存在關(guān)于峰值動(dòng)力學(xué)的假設(shè)。尿液收集是較小創(chuàng)傷的，但是通常經(jīng)多個(gè)小 時(shí)進(jìn)行，并且很麻煩進(jìn)行。間接測(cè)試，例如測(cè)量反映未消化糖的細(xì)菌代謝，需要專用設(shè)備。因 此，標(biāo)本采集、處理、和分析都是非常關(guān)鍵的，并且難以進(jìn)行。
[0008] 因此，仍存在用于評(píng)估消化道功能的改進(jìn)的方法和組合物的需要。 概述
[0009] 因此，諸位發(fā)明人在此披露了用于評(píng)估消化道功能的新的組合物和方法。這些方 法被設(shè)計(jì)為非創(chuàng)傷性的、靈敏的、和方便的。
[0010] 提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能、以及非常確切地屏障完整性的 組合物，該組合物包括熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。
[0011] 提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的組合物，該組合物包括至少兩 種熒光激發(fā)分子，其中一種熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且另一種基本上 由健康消化道吸收。該第二分子可以具有與第一激發(fā)分子不同的光物理特性。因此，這兩種 分子顯示出不同的吸收和發(fā)射波長(zhǎng)，并且允許消化道吸收和滲透性的實(shí)時(shí)測(cè)量。
[0012] 提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： 將有效量的熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中該熒光激發(fā)分子未基 本上由健康消化道吸收；用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該 輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè)該組合物的熒光;并且基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消 化道功能。
[0013] 提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物-未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分 子，和基本上被健康消化道吸收的第二熒光激發(fā)分子-給予到該受試者的消化道中；用非電 離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè) 該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。 通過(guò)將所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化 道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來(lái)評(píng)估消化道功能。這兩種熒光激發(fā)分子可以具有不 同的光物理特性，允許同時(shí)測(cè)量?jī)煞N分子的熒光。
[0014] 提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括:包含 一種或多種口服給予的熒光激發(fā)分子的組合物(其中該一種或多種熒光激發(fā)分子未基本上 被健康消化道吸收）、以及用于在該受試者中評(píng)估消化道功能的書(shū)面說(shuō)明，這些書(shū)面說(shuō)明包 括如下步驟:將有效量的組合物給予到該受試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試 者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè)該組合物的熒光;并且 基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0015] 圖1顯示熒光激發(fā)分子的實(shí)施例，其中該熒光染料輒合至甘露醇；
[0016] 圖2顯示向受試者給予的可滲透和不可滲透的熒光激發(fā)分子的預(yù)期熒光測(cè)量數(shù) 據(jù)；
[0017]圖3顯示在靜脈內(nèi)或口服給予單劑量的實(shí)例化合物1后的斯普拉-道來(lái)大鼠中，實(shí) 例1的血漿濃度對(duì)比時(shí)間的曲線；
[0018]圖4顯示實(shí)例化合物2的發(fā)射光譜；
[0019]圖5顯示通過(guò)腎系統(tǒng)從身體清除實(shí)例化合物3;
[0020]圖6顯示針對(duì)組合物的預(yù)期熒光對(duì)比時(shí)間的曲線，這些組合物包括在健康消化道 和患病消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的兩種激發(fā)分子；
[0021]圖7顯示針對(duì)組合物的預(yù)期熒光對(duì)比時(shí)間的曲線，這些組合物包括在具有近端損 傷的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的兩種激發(fā)分子;以及 [0022]圖8顯示針對(duì)組合物的預(yù)期熒光對(duì)比時(shí)間的曲線，這些組合物包括在具有遠(yuǎn)端損 傷的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的兩種激發(fā)分子； 詳細(xì)說(shuō)明 縮寫(xiě)與定義
[0023] 為了促進(jìn)對(duì)本披露的理解，如在此使用的大量術(shù)語(yǔ)和縮寫(xiě)定義如下：
[0024] 當(dāng)介紹本披露或其一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的要素時(shí)，冠詞"一種"（"a"、"an"）、 "該"和"所述"旨在表示存在這些要素中的一個(gè)或多個(gè)。術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"和"具有"旨在 為包括在內(nèi)的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
[0025] 當(dāng)術(shù)語(yǔ)"和/或"在兩項(xiàng)或更多個(gè)項(xiàng)的列表中使用時(shí)，意指所列出項(xiàng)的任何一項(xiàng)可 以單獨(dú)或與所列出項(xiàng)的任何一項(xiàng)或多項(xiàng)組合使用。例如，表述"A和/或B"旨在意指A和B之一 或二者，即單獨(dú)A、單獨(dú)B或A和B組合。表述"A、B和/或C"旨在意指單獨(dú)A、單獨(dú)B、單獨(dú)C、A和B 組合、A和C組合、B和C組合或A、B和C組合。
[0026] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"約"當(dāng)指代可測(cè)量的值如化合物的量、劑量、時(shí)間、溫度等時(shí)意 在涵蓋指定量的20%、10%、5%、1%、0.5%、或甚至0.1%的變化。
[0027]如在此使用的術(shù)語(yǔ)"消化道(gut)"表示胃腸道或消化管道(又稱為消化管），并且 它是指多細(xì)胞動(dòng)物中的器官系統(tǒng)，這些多細(xì)胞動(dòng)物攝取食物、將其消化以獲取能量和營(yíng)養(yǎng) 素、并且排出剩余的廢料。
[0028] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"消化道功能"是指消化道功能和/或消化道結(jié)構(gòu)完整性的任何 方面。例如，本披露的方法可以用來(lái)提供如下各項(xiàng)的指示或評(píng)估:消化道的吸收能力；消化 道吸收營(yíng)養(yǎng)素的能力；消化道的滲透性;消化道水解化合物的能力；消化道和/或小腸的表 面積;消化道和/或小腸的功能表面積;消化道的屏障功能；消化道的損傷;消化道中粘膜損 傷的程度;絨毛、rateralia、小腸的損傷;小腸的刷狀緣的絨毛高度;與如在此所述的消化 道功能的變化相關(guān)的任何疾病或病理的存在;炎性病癥的存在;感染的存在;對(duì)治療的反 應(yīng)，以校正任何或所有以上病變、連同對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的消化道功能或消化道結(jié) 構(gòu)完整性的任何其他方面。
[0029] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"熒光染料"是指以第一波長(zhǎng)吸收光并且以比第一波長(zhǎng)更長(zhǎng)的 第二波長(zhǎng)發(fā)射的染料。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"熒光"是指發(fā)冷光，其中光子的分子吸收觸發(fā)具有較長(zhǎng)波長(zhǎng)的另一種光子的 發(fā)射。
[0031] 術(shù)語(yǔ)"激發(fā)分子"是指有待給予至受試者以觀察發(fā)生的生理反應(yīng)的化合物。該"激 發(fā)"可以是例如向受試者引入化合物以評(píng)估消化道。這可以是通常不被健康消化道吸收的 一種，其中吸收可以反映消化道的滲透性。
[0032] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"降解"和"消化"是指化合物的化學(xué)分解以釋放例如其組成原 子或更簡(jiǎn)單的化合物。
[0033] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"碳水化合物"被定義為包括多羥基醛、或多羥基酮或當(dāng)水解時(shí) 產(chǎn)生此類化合物的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"碳水化合物"包括單糖、低聚糖、二糖、三糖、四糖、五糖、六 糖、多糖、同多糖、和雜多糖。該術(shù)語(yǔ)包括任何醛糖，連同葡萄糖、右旋糖、甘露糖、半乳糖、阿 拉伯糖、木糖、核糖、果糖、蔗糖、阿卓糖、阿洛糖、異葡萄糖、古洛糖、塔羅糖、來(lái)蘇糖、蘇糖、 赤蘚糖、洋芹糖，以及任何酸形式的這些物質(zhì)。該術(shù)語(yǔ)還包括脫氧糖和脫氧-醛糖，其包括鼠 李糖和海藻糖。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步包括甘油醛、纖維素、淀粉、糖原和直鏈淀粉。術(shù)語(yǔ)還包括碳水 化合物衍生物，如縮醛、縮酮、酰酯等等。
[0034]術(shù)語(yǔ)"非電離輻射"是指較低能量輻射，如可見(jiàn)光、近紅外、紅外、微波、和無(wú)線電 波。電磁波(光子）電離原子或分子的能力取決于其頻率。電磁波譜的短波長(zhǎng)末端的輻射-X 射線、和Y射線-是電離的。因此，當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)"非電離輻射"時(shí)，旨在意為電磁波具有不足以 電離原子或分子的頻率。
[0035]短語(yǔ)"未被基本上吸收"旨在指代可以在健康消化道與患病或受損消化道中通過(guò) 它們的消化道吸收差異來(lái)區(qū)分的分子。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于 99%的所給予的量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于95%的所給予的 量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于90 %的所給予的量。在某些實(shí)施例 中，未被基本上吸收意指，吸收了少于80%的所給予的量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸 收意指，吸收了少于70%的所給予的量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少 于60%的所給予的量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于50%的所給予的 量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于40 %的所給予的量。在某些實(shí)施例 中，未被基本上吸收意指，吸收了少于30%的所給予的量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸 收意指，吸收了少于20%的所給予的量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少 于10%的所給予的量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于5%的所給予的 量。在某些實(shí)施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于1%的所給予的量。短語(yǔ)"未被基本 上吸收"，當(dāng)描述包括多于一種熒光激發(fā)分子的組合物、方法和試劑盒時(shí)，是指激發(fā)分子的 組合，這些激發(fā)分子可以通過(guò)它們?cè)诮】蹬c患病或受損消化道中的消化道吸收的差異來(lái)區(qū) 分。在某些實(shí)施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約1。在某些實(shí)施例中，各激發(fā) 分子的消化道吸收的比率是大于約2。在某些實(shí)施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是 大于約3。在某些實(shí)施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約4。在某些實(shí)施例中， 各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約5。在某些實(shí)施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的 比率是大于約10。在某些實(shí)施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約20。在某些實(shí) 施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約30。在某些實(shí)施例中，各激發(fā)分子的消化 道吸收的比率是大于約40。在某些實(shí)施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約50。
[0036] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"基本上同時(shí)"旨在意指同時(shí)或幾乎同時(shí)，并且意指涵蓋發(fā)生的 指定時(shí)間的15%、10%、5%、1%、0.5%、或甚至0.1%的變化。
[0037] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"基本上在稍后時(shí)間"旨在意指不是同時(shí)，并且意指涵蓋指定的 時(shí)間差、或統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地在稍后時(shí)間的差異的大于15%、20%、30%、或甚至50%的時(shí)間 差。 組合物
[0038] 本披露提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的組合物，該組合物包括 熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。此外，第二熒光激發(fā)分子 為可以在健康和疾病中被吸收的對(duì)照分子，并且由此作為測(cè)量較大分子攝取所依照的標(biāo)準(zhǔn) 化測(cè)定。這些組合物可以在受試者中使用無(wú)創(chuàng)技術(shù)進(jìn)行測(cè)量，并且提供實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)和結(jié)果。
[0039] 熒光激發(fā)分子可以是熒光染料。本披露的熒光染料傾向于具有都在約350nm或更 大的近紅外(NIR)或可見(jiàn)光譜中的吸收、激發(fā)、和發(fā)射波長(zhǎng)。由于可見(jiàn)光和NIR光可能不會(huì)損 傷組織，這針對(duì)診斷程序是有益的。相比之下，具有少于約350nm的波長(zhǎng)的紫外(UV)光可損 傷組織。具有約350nm或更長(zhǎng)波長(zhǎng)的光傾向于貫穿組織，從而允許診斷程序在感興趣組織中 進(jìn)行，這些感興趣組織使用少于約350nm的UV波長(zhǎng)是不可達(dá)到的。適合的熒光染料包括吖 啶、吖啶酮、蒽、蒽環(huán)類、蒽醌、氮雜奧、偶氮奧、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯 并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黃酮、熒光 素、咪唑、吲噪羰花菁、吲噪菁、吲噪、異吲噪、異喹啉、萘二酮(1^。111：1^〇6116(1；[0116)、萘、萘 醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酸噻嗪、吩噁嗪、苯基氧雜蒽（phenylxanthene)、多氟化苯、噪 呤、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶酮、吡咯、喹啉、喹諾酮、羅丹明、方酸、并四苯、噻吩、三苯甲烷染 料、氧雜蒽、氧雜蒽酮、及其衍生物。在某些實(shí)施例中，該熒光染料是吡嗪。
[0040] 較大分子的攝取反映了消化道孔隙度。因此，該熒光激發(fā)分子是相對(duì)大的。具體實(shí) 例包括3,6-二氨基-2,5-雙{^[(110-1-羧基-2-羥乙基]氨甲?；鶀吡嗪和3,6-^-雙(2， 3-二羥丙基)-2，5-吡嗪二甲酰胺。
[0041]熒光激發(fā)分子可以是輒合至碳水化合物的熒光染料。適合的碳水化合物包括大分 子量碳水化合物如乳果糖(麗=342)、蔗糖(麗= 342)、甘露醇(麗=180)、和三氯蔗糖(麗= 398)。存在一些位點(diǎn)特異性:乳糖和乳果糖反映了小腸中的孔隙度，蔗糖反映了胃中的孔隙 度，并且三氯蔗糖反映了大腸中的孔隙度。在某些實(shí)施例中，該碳水化合物是乳果糖。
[0042]該熒光激發(fā)分子可以是輒合至聚乙二醇(PEG)的熒光染料。聚乙二醇是指具有低 于20,000g/mol的分子量的寡聚物和多聚物。如本文提及的"PEG單元"意指-CH2CH2〇-單元。 PEG單元典型地是乙二醇的高度可溶寡聚物和多聚物的組份。此外，它們往往是高度生物相 容的、非免疫原性和無(wú)毒的。
[0043]該組合物可以包括第二熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道 吸收。第二激發(fā)分子可以是類似于第一激發(fā)分子，其中它可以包括熒光染料;然而，該第二 分子被設(shè)計(jì)為是由消化道吸收的。在某些實(shí)施例中，該第二熒光激發(fā)分子是3,6_二氨基吡 嗪-2，5_二羧酸。
[0044] 該第二激發(fā)分子還可以包括輒合至碳水化合物的熒光染料。碳水化合物包括較小 分子量碳水化合物如D-木糖(Mff=150)、甘露醇(Mff=180)、和鼠李糖(麗=164)。0_木糖(戊 糖)是糖激發(fā)物質(zhì)中最多被確立的。人類并不具有D-木糖異構(gòu)酶，所以完整的分子在沒(méi)有消 化或降解的情況下被清除，并且清除機(jī)制是腎小球?yàn)V過(guò)。在某些實(shí)施例中，該碳水化合物是 甘露醇。
[0045] 針對(duì)包括第二熒光激發(fā)分子的組合物，該第二分子可以具有與第一激發(fā)分子不同 的光物理特性。因此，這兩種分子顯示出不同的吸收和發(fā)射波長(zhǎng)，并且允許消化道吸收和滲 透性的實(shí)時(shí)測(cè)量。在某些實(shí)施例中，該第二熒光激發(fā)分子以不同于該第一熒光激發(fā)分子的 波長(zhǎng)發(fā)熒光。 方法
[0046] 本披露提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的新方法，這些方法包括 如下步驟:將有效量的在此描述的熒光激發(fā)分子給予到受試者的消化道中；用非電離輻射 照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè)該組合 物的熒光;并且基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者中的消化道功能，以及其血液中的外觀動(dòng)力 學(xué)。
[0047]在某些實(shí)施例中，該組合物是口服給予的。
[0048]在某些實(shí)施例中，該非電離輻射具有至少350nm的波長(zhǎng)。
[0049] 在某些實(shí)施例中，對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射，并且在該受 試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進(jìn)行檢測(cè)。在某些實(shí)施例中，對(duì)由該受試者的消化道吸收 的該組合物進(jìn)行照射，并且經(jīng)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。在某些實(shí)施例中，隨著時(shí)間測(cè)量所檢測(cè)的這些 焚光激發(fā)分子的焚光。
[0050] 提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物-未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分 子，和基本上被健康消化道吸收的第二熒光激發(fā)分子-給予到該受試者的消化道中；用非電 離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè) 該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。 通過(guò)將所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化 道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來(lái)評(píng)估消化道功能。這兩種熒光激發(fā)分子可以具有不 同的光物理特性，允許同時(shí)測(cè)量?jī)煞N分子的熒光。
[0051 ]在某些實(shí)施例中，該組合物是口服給予的。在某些實(shí)施例中，該非電離輻射具有至 少350nm的波長(zhǎng)。
[0052]在某些實(shí)施例中，對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射，并且在該受 試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進(jìn)行檢測(cè)。在某些實(shí)施例中，對(duì)由該受試者的消化道吸收 的該組合物進(jìn)行照射，并且經(jīng)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。在某些實(shí)施例中，隨著時(shí)間測(cè)量所檢測(cè)的這些 焚光激發(fā)分子的焚光。
[0053]還提供了評(píng)估受試者的消化道中的疾病或損傷的位置的方法，該方法包括如下步 驟:將有效量的組合物給予到該受試者的消化道中，該組合物包含未基本上被健康消化道 吸收的熒光激發(fā)分子，和基本上被健康消化道吸收的第二熒光激發(fā)分子；用非電離輻射照 射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光；隨著時(shí)間檢測(cè) 該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于在所檢測(cè)的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予 之間的時(shí)期，評(píng)估該受試者的消化道中的疾病或損傷的位置。同樣地，這兩種熒光激發(fā)分子 可以具有不同的光物理特性，允許同時(shí)測(cè)量?jī)煞N分子的熒光。
[0054]在某些實(shí)施例中，該組合物是口服給予的。在某些實(shí)施例中，該非電離輻射具有至 少350nm的波長(zhǎng)。
[0055] 在某些實(shí)施例中，對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射，并且在該受 試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進(jìn)行檢測(cè)。在某些實(shí)施例中，對(duì)由該受試者的消化道吸收 的該組合物進(jìn)行照射，并且經(jīng)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。
[0056] 在某些實(shí)施例中，與所檢測(cè)的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比， 所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光在之前或基本上同時(shí)發(fā)生-指示該 疾病或損傷位于該消化道的近端部分。在具體實(shí)施例中，這可以指示出受試者患有乳糜瀉。 [0057]在某些實(shí)施例中，與所檢測(cè)的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比， 所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光基本上在稍后的時(shí)間發(fā)生-指示該 疾病或損傷位于該消化道的遠(yuǎn)端部分。在具體實(shí)施例中，這可以指示出該受試者患有潰瘍 性結(jié)腸炎。
[0058] 還提供了評(píng)估受試者的消化道中的開(kāi)口大小的方法，該方法包括如下步驟:將有 效量的包括至少一種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中各熒光激發(fā) 分子具有不同大小，并且被健康消化道不同程度地吸收；用非電離輻射照射由該受試者的 消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā) 分子的熒光;并且基于各種熒光激發(fā)分子的大小，評(píng)估在該受試者的消化道中的開(kāi)口大小。
[0059] 在某些實(shí)施例中，由該受試者的消化道吸收的這些激發(fā)分子的大小指示該受試者 的消化道中的開(kāi)口的最小尺寸。 試劑盒
[0060] 本披露提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包 括:包含在此所述的熒光激發(fā)分子的組合物(其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道 吸收）、以及用于在受試者中評(píng)估消化道功能的書(shū)面說(shuō)明，這些書(shū)面說(shuō)明包括如下步驟:將 有效量的a.的組合物給予到該受試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試者的消化道 吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè)該組合物的熒光;并且基于檢測(cè)的 熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。
[0061] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括用于口服給予該組合物的步驟。
[0062]在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括用具有至少350nm的波長(zhǎng)的非電離輻射照射該組 合物的步驟。
[0063] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中照射并 檢測(cè)由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。
[0064] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括經(jīng)皮膚照射并檢測(cè)該組合物的步驟。
[0065] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括隨著時(shí)間檢測(cè)并測(cè)量熒光激發(fā)分子的熒光的步 驟。
[0066] 提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括:包含 兩種熒光激發(fā)分子的組合物(未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子，和基本上被健 康消化道吸收至該受試者的消化道中的第二熒光激發(fā)分子）、以及用于在該受試者中評(píng)估 消化道功能的書(shū)面說(shuō)明，這些書(shū)面說(shuō)明包括如下步驟:將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子 的組合物給予到該受試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組 合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基 于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。
[0067] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括用于口服給予該組合物的步驟。
[0068]在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括用具有至少350nm的波長(zhǎng)的非電離輻射照射該組 合物的步驟。
[0069] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中照射并 檢測(cè)由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。
[0070] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括經(jīng)皮膚照射并檢測(cè)該組合物的步驟。
[0071] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括隨著時(shí)間檢測(cè)并測(cè)量熒光激發(fā)分子的熒光的步 驟。
[0072] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括將所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的熒光激 發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比的步驟。
[0073] 還提供了用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括:包 含兩種熒光激發(fā)分子的組合物(未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子，和基本上被 健康消化道吸收至該受試者的消化道中的第二熒光激發(fā)分子）、以及用于在該受試者中評(píng) 估消化道功能的書(shū)面說(shuō)明，這些書(shū)面說(shuō)明包括如下步驟:將有效量的該組合物給予到該受 試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引 起該組合物發(fā)熒光；隨著時(shí)間檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于在所檢 測(cè)的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之間的時(shí)期，評(píng)估該受試者的消化道中的疾病或損傷的 位置。
[0074] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括用于口服給予該組合物的步驟。
[0075]在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括用具有至少350nm的波長(zhǎng)的非電離輻射照射該組 合物的步驟。
[0076] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中照射并 檢測(cè)由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。
[0077] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括經(jīng)皮膚照射并檢測(cè)該組合物的步驟。
[0078] 在某些實(shí)施例中，這些說(shuō)明包括隨著時(shí)間檢測(cè)并測(cè)量熒光激發(fā)分子的熒光的步 驟。 配制品
[0079] 可以口服給予本披露的組合物，包括通過(guò)吞咽，這樣使得化合物進(jìn)入胃腸道中。
[0080] 用于口服給予的適合的組合物包括固體配制品如片劑、錠劑和膠囊，這些固體配 制品可以包含液體、凝膠、或粉末。液體配制品可以包括溶液、糖漿和懸浮液，這些液體配制 品可以用于軟膠囊或硬膠囊。這種配制品可以包括藥學(xué)上可接受的載體，例如，水、乙醇、聚 乙二醇、纖維素、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、或油。該配制品還可以包括一種或多種乳化劑和/ 或助懸劑?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域中已知的方法完成藥學(xué)上可接受的配制品的制備。 劑量
[0081] 本披露的組合物可以按單劑量或按多劑量給予，以實(shí)現(xiàn)有效的診斷目的。在給予 后，允許組合物有時(shí)間進(jìn)入消化道，并且將所選擇的靶位點(diǎn)暴露于具有足夠能量和強(qiáng)度的 光，以檢測(cè)從在患者體內(nèi)的化合物發(fā)出的光，以提供可以由醫(yī)療提供者利用的信息（例如， 在作出診斷方面）。劑量可以根據(jù)例如所使用的具體集成的感光劑、待檢查的區(qū)域(例如，器 官或組織）、在臨床程序中使用的設(shè)備、所實(shí)現(xiàn)的治療功效、和/或諸如此類廣泛地變化。例 如，在一些實(shí)施例中，化合物的劑量可以從約0. lmg/kg體重至約500mg/kg體重來(lái)變化。在其 他實(shí)施例中，化合物的劑量可以從約〇. 5至約2mg/kg體重來(lái)變化。 檢測(cè)和測(cè)量
[0082] 在給予后，允許組合物有時(shí)間進(jìn)入消化道，并且將所選擇的靶位點(diǎn)暴露于具有足 夠能量和強(qiáng)度的光，以檢測(cè)從在患者體內(nèi)的化合物發(fā)出的光，以提供可以由醫(yī)療提供者利 用的信息（例如，在作出診斷方面）。可以通過(guò)光學(xué)熒光、吸光度、和/或光散射方法，使用創(chuàng) 傷性和/或無(wú)創(chuàng)性探針(如內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管、耳扣、手帶、頭帶、表面線圈、手指探針、和/或諸如 此類)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)組合物的檢測(cè)。成像可以使用平面顯像、光學(xué)斷層成像術(shù)、光學(xué)相干斷層成 像術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查、光聲技術(shù)、聲致焚光(sonofluorescence)技術(shù)、光散射技術(shù)、激光輔助引 導(dǎo)手術(shù)(LAGS)、共聚焦顯微鏡、動(dòng)態(tài)的器官功能監(jiān)測(cè)、和/或光散射裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0083]在遞送在此所披露的組合物后，可以將熒光信號(hào)的檢測(cè)和測(cè)量確定為時(shí)間的函 數(shù)。熒光信號(hào)峰值時(shí)間的比較可以提供關(guān)于消化道內(nèi)任何損傷或疾病的位置信息。
[0084]為了使在此描述的本披露可以得到更完全的理解，列出以下實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解，這些 實(shí)例僅用于闡述的目的，并且不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本披露。 實(shí)例
[0085] 激發(fā)分子的非限制性實(shí)例包括以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽： 方案1
[0086] 方案1示出用于活化吡嗪染料以便與碳水化合物及其他分子輒合的化學(xué)策略的非 限制性實(shí)例。
實(shí)例1:3,6-二氨基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]氨甲?；鵰[:嗪
[0087] 該焚光激發(fā)分子分別在445nm和560nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。圖3不出實(shí) 例1的IV和口服清除，這指示出了在具有"正常"消化道功能的大鼠中存在針對(duì)這種相對(duì)高 分子量(372g/mol)化合物的非常小的口服生物利用度。實(shí)例1可以歸類為未基本上被健康 消化道吸收的熒光激發(fā)分子。 實(shí)例2:3，6-N，N ' -雙(2，3-二羥丙基)-2，5-吡嗪二甲酰胺
[0088] 該焚光激發(fā)分子分別在486nm和600nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。圖5不出分 子的發(fā)射光譜。因?yàn)榉肿恿渴窍鄬?duì)高的（344g/mol )，實(shí)例2可以歸類為未基本上被健康消化 道吸收的熒光激發(fā)分子。 實(shí)例3:3，6-二氨基吡嗪-2，5-二羧酸
[0089] 在圖4中所示的圖示出，低分子量化合物從身體中通過(guò)腎系統(tǒng)清除。當(dāng)腎臟結(jié)扎 時(shí)，該化合物沒(méi)有排泄途徑，并且熒光信號(hào)因?yàn)闆](méi)有清除而保持上升。該熒光激發(fā)分子分別 在396nm和536nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。因?yàn)榉肿恿渴窍鄬?duì)低的（198g/mol)，實(shí)例3 可以歸類為基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子。 實(shí)例4:評(píng)估消化道功能
[0090] 評(píng)估消化道功能的示例性程序如下：向受試者給予包含熒光激發(fā)分子的組合物， 該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。該激發(fā)分子進(jìn)入受試者的消化道，并且如果 該消化道是受損的或患病的而增加了消化道的滲透性，那么該激發(fā)分子將從該消化道被吸 收到該受試者的血流中。在血流中時(shí)，可以將該熒光激發(fā)分子用非電離輻射照射，其中該照 射引起該組合物發(fā)熒光?？梢栽谘髦袡z測(cè)任何被吸收的激發(fā)分子的熒光;并且可以基于 所檢測(cè)的熒光評(píng)估消化道功能。在血流中的熒光激發(fā)分子的出現(xiàn)指示該消化道具有增加的 滲透性。
[0091] 另一個(gè)示例性程序開(kāi)始于給予包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物，其中該第一熒光 激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸 收?；旧媳唤】迪牢盏牡诙ぐl(fā)分子將進(jìn)入該受試者的消化道中，并且如果該消 化道是受損的或患病的而增加了消化道的滲透性，那么該第一激發(fā)分子將從該消化道被吸 收到該受試者的血流中。在血流中時(shí)，可以將這些熒光激發(fā)分子用非電離輻射照射，其中該 照射引起存在的熒光激發(fā)分子發(fā)熒光?？梢栽谘髦袡z測(cè)各個(gè)被吸收的激發(fā)分子的熒光； 并且可以通過(guò)將所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被 健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來(lái)評(píng)估消化道功能?；旧媳唤】迪牢?收的第二激發(fā)分子起對(duì)照的作用，并且使得消化動(dòng)力學(xué)對(duì)結(jié)果的影響最小化。
[0092] 使用未基本上被健康消化道吸收的第一熒光激發(fā)分子和基本上被健康消化道吸 收的第二熒光激發(fā)分子的比率來(lái)評(píng)估消化道功能。高比率指示該消化道是高度可滲透的， 并且低比率指示低滲透性。
[0093] 可以如上所述進(jìn)行又另一個(gè)示例性程序，但是此外，可以隨著時(shí)間在血流中檢測(cè) 各個(gè)被吸收的激發(fā)分子的熒光;并且可以基于在所檢測(cè)的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之 間的時(shí)間，確定該受試者的消化道中的疾病或損傷的位置。如果與所檢測(cè)的基本上被健康 消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比，所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒 光在之前或幾乎同一時(shí)間發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的近端部分。如果與所檢 測(cè)的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比，所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸 收的激發(fā)分子的熒光在幾乎同一時(shí)間發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的近端部分。
[0094] 當(dāng)該組合物移動(dòng)通過(guò)消化道時(shí)，發(fā)生時(shí)間差異。如果該消化道在近端部分、或整個(gè) 消化道是可滲透的，那么這兩種分子應(yīng)當(dāng)在相同時(shí)間出現(xiàn)。如果僅有遠(yuǎn)端部分是可透過(guò)的， 那么這種未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子應(yīng)當(dāng)在基本上被健康消化道吸收的激發(fā) 分子之后檢測(cè)到。
[0095] 在圖4中所示的圖示出，低分子量化合物從身體中通過(guò)腎系統(tǒng)清除。當(dāng)腎臟結(jié)扎 時(shí)，該化合物沒(méi)有排泄途徑，并且熒光信號(hào)因?yàn)闆](méi)有清除而保持上升。該熒光激發(fā)分子分別 在396nm和536nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。因?yàn)榉肿恿渴窍鄬?duì)低的（198g/mol)，實(shí)例3 可以歸類為基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子。
[0096]提供以上列出的詳細(xì)說(shuō)明以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員實(shí)踐本披露。然而，在此描述 和要求的本披露的保護(hù)范圍不受本文公開(kāi)的具體實(shí)施例限制，因?yàn)檫@些實(shí)施例旨在闡明本 披露的若干方面。任何等價(jià)的實(shí)施例都旨在處于本披露的范圍之內(nèi)。事實(shí)上，除了在此示出 并且描述的那些，本披露的各種修改從前述說(shuō)明書(shū)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也將變得清 楚，這不偏離本發(fā)明的精神或范圍。所述修改也旨在落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的組合物，該組合物包括熒光激發(fā)分子， 其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該熒光激發(fā)分子包括熒光染料。3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該熒光激發(fā)分子選自3，6_二氨基-2,5-雙{N-[(11〇-1-羧基-2-羥乙基]氨甲?；鶀吡嗪和3,6-^-雙(2,3-二羥丙基)-2,5-吡嗪二甲酰 胺。4. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料輒合至碳水化合物。5. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料輒合至與聚乙二醇(PEG)輒合的熒光染 料。6. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料選自吖啶、吖啶酮、蒽、蒽環(huán)類、蒽醌、氮 雜奧、偶氮奧、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆 素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黃酮、熒光素、咪唑、吲哚羰花菁、吲哚 菁、吲哚、異吲哚、異喹啉、萘二酮、萘、萘醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酚噻嗪、吩噁嗪、苯基氧 雜蒽、多氟化苯、噪呤、啦嗪、啦唑、吡啶、啼啶酮、吡咯、喹啉、喹諾酮、羅丹明、方酸、并四苯、 噻吩、三苯甲烷染料、氧雜蒽、氧雜蒽酮、及其衍生物。7. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料是吡嗪。8. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中該碳水化合物選自乳果糖、甘露醇、蔗糖、和三氯蔗 糖。9. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中該碳水化合物是乳果糖。10. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物包括第二熒光激發(fā)分子，其中該第二熒 光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸收。11. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中該第二熒光激發(fā)分子包括熒光染料。12. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中該第二熒光激發(fā)分子是3，6-二氨基吡嗪-2，5-二 羧酸。13. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該熒光染料輒合至碳水化合物。14. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該熒光染料輒合至聚乙二醇(PEG)。15. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該熒光染料選自吖啶、吖啶酮、蒽、蒽環(huán)類、蒽醌、 氮雜奧、偶氮奧、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆 素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黃酮、熒光素、咪唑、吲哚羰花菁、吲哚 菁、吲哚、異吲哚、異喹啉、萘二酮、萘、萘醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酚噻嗪、吩噁嗪、苯基氧 雜蒽、多氟化苯、噪呤、啦嗪、啦唑、吡啶、啼啶酮、吡咯、喹啉、喹諾酮、羅丹明、方酸、并四苯、 噻吩、三苯甲烷染料、氧雜蒽、氧雜蒽酮、及其衍生物。16. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中該熒光染料是吡嗪。17. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其中該碳水化合物選自D-木糖、甘露醇、和鼠李糖。18. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其中該碳水化合物是甘露醇。19. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中該第二熒光激發(fā)分子以不同于該第一熒光激發(fā) 分子的波長(zhǎng)發(fā)焚光。20. 用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： a.將有效量的用于評(píng)估消化道功能的組合物給予到該受試者的消化道中，該組合物包 括熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收； b.用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； C.檢測(cè)該熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d.基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中該組合物是口服給予的。22. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長(zhǎng)。23. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進(jìn)行檢測(cè)。24. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且經(jīng)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。25. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中隨著時(shí)間測(cè)量所檢測(cè)的這些熒光激發(fā)分子的熒光。26. 用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： a. 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中該第 一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康 消化道吸收； b. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； c. 檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d. 基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。27. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中該組合物是口服給予的。28. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長(zhǎng)。29. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進(jìn)行檢測(cè)。30. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且經(jīng)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。31. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中通過(guò)將所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的熒 光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來(lái)評(píng)估消化道 功能。32. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中隨著時(shí)間測(cè)量所檢測(cè)的這些熒光激發(fā)分子的熒光。33. 評(píng)估受試者的消化道中的疾病或損傷的位置的方法，該方法包括如下步驟： a. 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中該第 一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康 消化道吸收； b. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； c. 隨著時(shí)間檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d. 基于在所檢測(cè)的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之間的時(shí)間，評(píng)估該受試者的消化道 中的疾病或損傷的位置。34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中該組合物是口服給予的。35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長(zhǎng)。36. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進(jìn)行檢測(cè)。37. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且經(jīng)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。38. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中與所檢測(cè)的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子 的熒光相比，所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光在之前或基本上同時(shí) 發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的近端部分。39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中這種位于該消化道的近端部分的疾病或損傷是乳 糜瀉。40. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中與所檢測(cè)的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子 的熒光相比，所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光基本上在稍后的時(shí)間 發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的遠(yuǎn)端部分。41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中這種位于該消化道的近端部分的疾病或損傷是潰 瘍性結(jié)腸炎。42. 用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括： a. 用于評(píng)估消化道功能的組合物，該組合物包括熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子 未基本上被健康消化道吸收到該受試者的消化道中，和 b. 用于在該受試者中評(píng)估消化道功能的書(shū)面說(shuō)明，這些書(shū)面說(shuō)明包括如下步驟： i. 給予有效量的該組合物； ii. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該熒光 激發(fā)分子發(fā)焚光； iii. 檢測(cè)該組合物的熒光;并且 iv. 基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。43. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中這些說(shuō)明包括用于口服給予該組合物的步驟。44. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中這些說(shuō)明包括用具有至少350nm的波長(zhǎng)的非電離 輻射照射該組合物的步驟。45. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜 中照射并檢測(cè)由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。46. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括用于經(jīng)皮膚照射并檢測(cè)該組合物的步 驟。47. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括隨著時(shí)間檢測(cè)并測(cè)量這些熒光激發(fā)分 子的熒光的步驟。48. 用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括： a. 包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物，其中該第一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道 吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸收，和 b. 用于在該受試者中評(píng)估消化道功能的書(shū)面說(shuō)明，這些書(shū)面說(shuō)明包括如下步驟： i .將有效量的該組合物給予到該受試者的消化道中； ii.用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合 物發(fā)熒光； i i i.檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 iv .基于檢測(cè)的熒光，評(píng)估該受試者的消化道功能。49. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中這些說(shuō)明包括用于口服給予該組合物的步驟。50. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中這些說(shuō)明包括用具有至少350nm的波長(zhǎng)的非電離 輻射照射該組合物的步驟。51. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜 中照射并檢測(cè)由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。52. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括用于經(jīng)皮膚照射并檢測(cè)該組合物的步 驟。53. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括隨著時(shí)間檢測(cè)并測(cè)量這些熒光激發(fā)分 子的熒光的步驟。54. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括將所檢測(cè)的未基本上被健康消化道吸 收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比的步驟。55. 用于在有需要的受試者中評(píng)估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括： a. 包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物，其中該第一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道 吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸收，和 b. 用于在該受試者中評(píng)估消化道功能的書(shū)面說(shuō)明，這些書(shū)面說(shuō)明包括如下步驟： i .將有效量的該組合物給予到該受試者的消化道中； ii. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合 物發(fā)熒光； iii. 隨著時(shí)間檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 iv. 基于在所檢測(cè)的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之間的時(shí)間，評(píng)估該受試者的消化 道中的疾病或損傷的位置。56. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括用于口服給予該組合物的步驟。57. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中這些說(shuō)明包括用具有至少350nm的波長(zhǎng)的非電離 輻射照射該組合物的步驟。58. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜 中照射并檢測(cè)由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。59. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中說(shuō)明包括用于經(jīng)皮膚照射并檢測(cè)該組合物的步 驟。60. 評(píng)估受試者的消化道中的開(kāi)口大小的方法，該方法包括如下步驟： a. 將有效量的包括至少一種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中 各熒光激發(fā)分子具有不同大小，并且被健康消化道不同程度地吸收； b. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； c. 檢測(cè)該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d. 基于各熒光激發(fā)分子的大小，評(píng)估在該受試者的消化道中的開(kāi)口大小。61. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中由該受試者的消化道吸收的這些激發(fā)分子的大小 指示該受試者的消化道中的開(kāi)口的最小尺寸。62. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中該組合物是口服給予的。63. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長(zhǎng)。64. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進(jìn)行檢測(cè)。65. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中對(duì)由該受試者的消化道吸收的該組合物進(jìn)行照射， 并且經(jīng)皮膚進(jìn)行檢測(cè)。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK105873590SQ201480061761
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年11月12日
【發(fā)明人】R·B·多爾休, S·J·漢利, P·I·塔爾
【申請(qǐng)人】R·B·多爾休, S·J·漢利, P·I·塔爾