加巴噴丁類化合物與σ受體配體的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包含通式(Ⅰ)的σ配體和加巴噴丁類化合物的協(xié)同組合物、包含所述活性物質(zhì)組合物的藥物及所述活性物質(zhì)組合物在制備藥物中的應(yīng)用，特別是用于預(yù)防和/或治療疼痛。
【專利說明】
加巴噴丁類化合物與〇受體配體的組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種活性物質(zhì)組合物、包含活性物質(zhì)組合物的藥物組合物及它們在藥 物中的應(yīng)用，特別是用于預(yù)防和/或治療疼痛。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛癥狀的治療在藥物領(lǐng)域有著重要的意義。目前，世界范圍內(nèi)對疼痛治療有很 高的需求。最近在鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用領(lǐng)域出現(xiàn)的大量科研工作也證明了目前對疼痛癥狀的特效治 療的迫切需求。
[0003] 國際疼痛研究學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Pain， IASP)將疼痛定義為"一種與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)的或者用術(shù)語描述這種損傷相關(guān) 的不愉快感覺和情緒體驗(yàn)"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press (2002)，210)。盡管疼痛是受生理和心理因素影響的復(fù)雜過程，而且通常具有主觀性，但可 以根據(jù)其起因或綜合癥進(jìn)行分類。可以基于時(shí)間、病原學(xué)或生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將疼痛分類。當(dāng)按時(shí) 間分類時(shí)，疼痛可以是急性或慢性的。當(dāng)按病原學(xué)分類時(shí)，疼痛可以是惡性或非惡性的。第 三種分類是基于生理學(xué)的，包括傷害性疼痛(源于與A-S和C纖維連接的組織中的特定傳感 器的檢測)和神經(jīng)性疼痛(源于對神經(jīng)系統(tǒng)的刺激或損傷），前者可分為軀體型疼痛和內(nèi)臟 型疼痛，后者可分為外周神經(jīng)性疼痛和中樞神經(jīng)性疼痛。疼痛是軀體感覺系統(tǒng)對傷害性刺 激的正常生理反應(yīng)，其使個(gè)體對實(shí)際或潛在的組織損傷產(chǎn)生警覺。疼痛對機(jī)體具有保護(hù)性 功能，可以告知機(jī)體的傷害或疾病，并且通常在完全康復(fù)或病癥得到治療時(shí)疼痛有所減輕。 然而，疼痛可能源于病理學(xué)狀態(tài)，其特征為以下一種或多種情況:無任何傷害性刺激的疼痛 (自發(fā)性疼痛）、對簡單刺激延長的持續(xù)性反應(yīng)(持續(xù)性疼痛或痛覺過敏）、疼痛閾值偏低(異 常性疼痛）、對閾上刺激反應(yīng)性偏高（痛覺過敏）、對未受傷組織的蔓延性疼痛和痛覺過敏 (牽涉性疼痛和繼發(fā)性痛覺過敏)以及異常感覺(例如，感覺遲鈍、感覺異常）。
[0004] 加巴噴丁類化合物（Gabapentinoids)如加巴噴丁（gabapentin)和普瑞巴林 (pregabalin)是已廣泛應(yīng)用于不同醫(yī)療情況的疼痛控制的抗驚厥劑。這些氨基丁酸類似物 顯示出鎮(zhèn)痛抗傷害性作用。已經(jīng)提出了幾種對于加巴噴丁類化合物的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的假 說。加巴噴丁和普瑞巴林均與電壓依賴性鈣通道的a2S-l亞單位結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)末梢鈣流入 減少(Field等，2006;Davies等，2007)。反過來，這減少了多種神經(jīng)遞質(zhì)(包括谷氨酸、去甲 腎上腺素)和物質(zhì)的釋放。這種機(jī)制已在廣泛的研究中一直被觀察到，且約占使用這些化合 物觀察到的鎮(zhèn)痛作用的大多數(shù)(Taylor等，2009)。
[0005]普瑞巴林被設(shè)為加巴噴丁的更有效的后繼產(chǎn)品。其結(jié)構(gòu)與加巴噴丁相關(guān)，且就其 藥理作用而言兩種藥物在很大程度上沒有區(qū)別。普瑞巴林是一種用于神經(jīng)性疼痛和成人中 有或無繼發(fā)全面性發(fā)作的部分性癲癇發(fā)作的輔助治療的抗驚厥藥。還發(fā)現(xiàn)其對廣泛性焦慮 障礙也有效，且在歐盟和俄羅斯這種應(yīng)用已被批準(zhǔn)。普瑞巴林由輝瑞（Pfizer)以商品名 Lyrica銷售。輝瑞稱該藥可用于治療癲癇、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病變和纖維肌 痛。
[0006] 普瑞巴林和加巴噴丁的最常見的副作用為頭暈、嗜睡、口干、水腫（液體積聚）、視 力模糊、體重增加和注意力難以集中。其他副作用包括血小板計(jì)數(shù)減少和血液肌酸激酶水 平升高。肌酸激酶水平升高可為肌肉損傷的標(biāo)志，且在臨床試驗(yàn)中三名患者發(fā)生了橫紋肌 溶解(嚴(yán)重肌肉損傷）。因此，患者應(yīng)向他們的醫(yī)生報(bào)告其無法解釋的肌肉疼痛、觸痛或虛弱 無力，特別是如果伴隨著發(fā)燒和不適(降低的健康度）。此外，抗癲癇藥物已與上升的自殺想 法和行為的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。任何考慮使用抗癲癇藥物的人必須平衡自殺風(fēng)險(xiǎn)和臨床需要。對 于已開始治療的患者，應(yīng)針對臨床惡化、自殺想法或行為異常變化進(jìn)行密切觀察。因此加巴 噴丁類化合物的治療效用受到其不良副作用的限制(Perret等，2009)。
[0007] 兩種亞型的0受體(0-1和0-2受體）已被鑒定出（Cobos等，2008)。多年來由于一些 配體的交叉反應(yīng)性使得0-1受體與阿片類受體被混淆，0-1受體是錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜上的 含223個(gè)氨基酸、分子量為24kDa的蛋白質(zhì)（Cobos等，2008 ;Maurice和Su，2009)。0-1受體為 獨(dú)特的配體調(diào)節(jié)分子伴侶，其在應(yīng)激或病理狀態(tài)下被激活，并與一些神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子 通道相互作用來調(diào)制其功能。臨床前報(bào)道的〇-1受體配體的作用與〇-1受體在中樞致敏和疼 痛過敏中的作用一致，并表明〇-1受體拮抗劑在神經(jīng)性疼痛的單一療法中有治療應(yīng)用前景 (Romero等，2012)。
[0008] W0 2006/021462描述了本申請的通式（I)的吡唑衍生物作為對0受體具有藥理活 性的化合物，特別可用于預(yù)防和/或治療疼痛。
[0009] 所述的式（I)的〇配體的藥物組合物（W0 2011/064296A1)、鹽（W0 2011/ 064315A1)、多晶型物和溶劑化物（W0 2011/095579A1)及其他固體形式（W0 2012/ 019984A1)，及其與其他活性物質(zhì)的組合物，如其與阿片類藥物(opiods或opiates)的組合 物（W0 2009/130310Al、W0 2012/016980A2、W0 2012/072782A1)或其與化學(xué)治療藥物的組 合物(TO 2011/018487A1、W0 2011/144721A1)已被公開。
[0010] 如上所述，加巴噴丁類化合物的治療效用受到包括心血管和胃腸道毒性的不良反 應(yīng)的影響。因此，為了改善其治療窗和拓展其在臨床上的應(yīng)用，旨在降低對加巴噴丁類化合 物適應(yīng)癥(特別是鎮(zhèn)痛)所需的劑量的策略是可取的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種適用于預(yù)防和/或治療疼痛的藥物，優(yōu)選用于預(yù)防 和/或治療疼痛時(shí)沒有出現(xiàn)加巴噴丁類化合物的不良副作用的藥物，或至少較不頻繁和/或 較不顯著。
[0012] 本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證明了一些特定的〇受體配體與加巴噴丁類化合物協(xié)同 給藥可出乎意料地協(xié)同增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。
[0013] 特別地，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證明了一些特定的〇受體配體與加巴噴丁類化 合物協(xié)同給藥可協(xié)同增強(qiáng)后者的鎮(zhèn)痛作用，表明0配體和加巴噴丁類化合物的組合可減少 獲得有效鎮(zhèn)痛所需的后者的劑量。
[0014] 同樣地，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證明了一些特定的〇受體配體與加巴噴丁類化 合物協(xié)同給藥可協(xié)同增強(qiáng)0配體的鎮(zhèn)痛作用。
[0015] 因此，本發(fā)明的一方面涉及一種協(xié)同組合物，所述協(xié)同組合物包含至少一種選自a 25亞單位鈣通道配體、具有l(wèi)OOOnM或更小的抑制常數(shù)(Ki)的加巴噴丁類化合物和至少一種 通式（I)的0配體。
[0017] 其中，
[0018] 心選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán) 基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、-⑶R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0) Rs、-s (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；
[0019] R2選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán) 基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、-⑶R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0) Rs、-s (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；
[0020] R3和R4獨(dú)立地選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代 的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的 芳族或非芳族的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-⑶R8、-c(o)or 8、-c(o)nr8r9、-ch= 順8、-^-01? 8、-0(：(0)1?8、-3(0)*-1?8、-順81?9、-冊 8(：(0)你、-勵(lì)2、，=〇?81?9和鹵素組成的組，或 R 3和R4與苯基一起形成任選取代的稠環(huán)體系；
[0021] 和R6獨(dú)立地選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代 的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的 芳族或非芳族的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-⑶R 8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-CH= NRs、-CN、-ORs、-0C (0) Rs、-S (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9 和鹵素組成的組； [0022]或和R6與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的、芳族或非芳族的雜環(huán) 基團(tuán)；
[0023] n 選自 1、2、3、4、5、6、7和8;
[0024] t為0、1 或2;
[0025] Rs和R9分別獨(dú)立地選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、 取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán) 基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和鹵素組成的組，
[0026] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。
[0027] 更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的〇配體是上所定義的通式（I)的選擇性〇-1拮抗劑受體配 體或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。
[0028] 本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種如上定義的通式（1)的〇配體或其藥學(xué)上可 接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種如上定義的加巴噴丁類化合物的協(xié)同組合 物，所述的協(xié)同組合物可用于藥物。
[0029] 本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種如上定義的通式（1)的〇配體或其藥學(xué)上可 接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種如上定義的加巴噴丁類化合物的協(xié)同組合 物，所述的協(xié)同組合物可用于預(yù)防和/或治療疼痛。
[0030] 本發(fā)明的另一方面涉及一種包括至少一種如上定義的通式（1)的〇配體或其藥學(xué) 上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種如上定義的加巴噴丁類化合物的協(xié)同 組合物在制備用于預(yù)防和/或治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
[0031] 本發(fā)明的另一方面涉及一種對遭受疼痛或可能遭受疼痛的病人的治療和/或預(yù)防 的方法，該方法包括對需要這種治療或預(yù)防的病人施用治療有效量的包括至少一種如上定 義的通式（1)的〇配體或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種如上定 義的加巴噴丁類化合物的協(xié)同組合物。
[0032] 本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種如上定義的通式（1)的〇配體或其藥學(xué)上可 接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種如上定義的加巴噴丁類化合物的協(xié)同組合 物，所述的協(xié)同組合物可通過增強(qiáng)加巴噴丁類化合物的鎮(zhèn)痛作用用于預(yù)防和/或治療疼痛。
[0033] 本發(fā)明的另一方面涉及一種包括至少一種如上定義的通式（1)的〇配體或其藥學(xué) 上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種如上定義的加巴噴丁類化合物的協(xié)同 組合物通過增強(qiáng)加巴噴丁類化合物的鎮(zhèn)痛作用在制備用于預(yù)防和/或治療疼痛的藥物中的 應(yīng)用。
[0034]本發(fā)明的另一方面涉及一種通式（1)的〇配體在增強(qiáng)如上定義的加巴噴丁類化合 物的鎮(zhèn)痛作用中的應(yīng)用。
[0035] 本發(fā)明的藥物協(xié)同組合物可配制用于其同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥。
[0036] 這些方面及其優(yōu)選的實(shí)施方式還在下文【具體實(shí)施方式】及權(quán)利要求中被再次定義。
【附圖說明】
[0037] 圖1:化合物63 ?此1(5、10、20、40和8011^/1^)對普瑞巴林(0.041^/1^)在大鼠術(shù)后 疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛中的鎮(zhèn)痛的強(qiáng)化作用（n = 1 0 )，* : p < 0.05 ; ns : p > 0.05Dunnett;化合物63 ? HC1+普瑞巴林vs.普瑞巴林。
[0038] 圖2:化合物63 ? HC1(10、20、40和80mg/kg)對亞活性劑量的加巴噴?。?0mg/kg)在 大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛中的強(qiáng)化作用（n = 10)，*:p<0.05;ns:p> 0.05Dunnett;化合物63 ? HC1+加巴噴丁vs?加巴噴丁。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 活性組分的功效有時(shí)可通過加入其它（活性)成分得到改善。更罕見地，所觀察到 的各成分的組合物的功效顯著高于所用各成分使用量預(yù)期的功效，從而表明組合物中各組 分的活性增強(qiáng)。
[0040] 本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)通式（1)的〇受體配體可增強(qiáng)加巴噴丁類化合物的鎮(zhèn)痛作 用。
[0041] 在本發(fā)明上下文中，以下術(shù)語具有如下詳述的含義。
[0042] "烷基"指的是直鏈或支鏈的且不含不飽和度的烴鏈基團(tuán)，且其以單鍵與分子其它 部分連接。典型的烷基基團(tuán)含有1至約12個(gè)、1至約8個(gè)、或者1至約6個(gè)碳原子，如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述 的取代基如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、駿基、氛基、幾基、醜基、燒氧幾基、雜環(huán)基、氣基、硝 基、巰基、烷硫基等。如果被芳基取代，其相應(yīng)為"芳烷基"自由基，如芐基或苯乙基。如果被 雜環(huán)基取代，其相應(yīng)為"雜環(huán)烷基"自由基。
[0043] "烯基"指的是含有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)不飽和度的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)， 且其以單鍵與分子其它部分連接。典型的烯基基團(tuán)含有2至約12個(gè)、2個(gè)至約8個(gè)或2至約6個(gè) 碳原子。在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中，烯基基團(tuán)為乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙稀 基或丁烯基。
[0044] "炔基"指的是含有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基 團(tuán)，且其以單鍵與分子其它部分連接。典型的炔基基團(tuán)含有2至約12個(gè)、2個(gè)至約8個(gè)或2至約 6個(gè)碳原子。在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中，炔基基團(tuán)為乙炔基、丙炔基(如1-丙炔基、2-丙炔 基)或丁炔基(如1 _丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基）。
[0045] "環(huán)烷基"指的是飽和或部分飽和的脂環(huán)烴。典型的環(huán)烷基基團(tuán)含有1至3個(gè)單環(huán) 和/或稠環(huán)和3至約18個(gè)碳原子，優(yōu)選3至10個(gè)碳原子，如環(huán)丙基、環(huán)己基或金剛烷基。在本發(fā) 明的【具體實(shí)施方式】中，環(huán)烷基基團(tuán)含3至約6個(gè)碳原子。
[0046] "芳基"為單環(huán)和多環(huán)自由基，包括含單芳基基團(tuán)和/或稠芳基基團(tuán)的多環(huán)基團(tuán)。典 型的芳基基團(tuán)含1至3個(gè)單環(huán)和/或稠環(huán)和6至約18個(gè)碳環(huán)原子，如苯基、萘基(如2-萘基）、茚 基、菲基或蒽基基團(tuán)。
[0047] "雜環(huán)基"包括芳族和非芳族的雜環(huán)基基團(tuán)。
[0048] "芳香雜環(huán)基"或"雜芳基"指的是含1至3個(gè)單環(huán)和/或稠環(huán)和3至約18個(gè)環(huán)原子的 雜芳基基團(tuán)。優(yōu)選含5至約10個(gè)環(huán)原子的雜芳基基團(tuán)。本發(fā)明的化合物中的合適的雜芳基基 團(tuán)含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、0或S原子的雜原子，且包括，如，包括8-香豆素的香豆素、包括 8-喹啉基的喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻 唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異惡唑基、惡唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲 嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、惡二唑基、噻二唑基、呋咱基、噠嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并 咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉 基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
[0049] "非芳族雜環(huán)基"指的是含1至3個(gè)單環(huán)和/或稠環(huán)和3至約18個(gè)環(huán)原子的雜脂環(huán)基 團(tuán)。優(yōu)選含5至約10個(gè)環(huán)原子的雜脂環(huán)基團(tuán)。本發(fā)明的化合物中的合適的雜脂環(huán)基團(tuán)含一 個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、0或S原子的雜原子，且包括，如，吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、 四氫噻吩基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻烷基（thioxany 1)、哌嗪基、氮雜 環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧雜環(huán)庚烷基、硫 雜環(huán)庚烷基、叮庚因、氧雜吖庚因（oxazepinyl)、二吖庚因、硫雜吖庚因（thiazepinyl)、1， 2，3，6_四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二惡烷 基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、吡唑烷 基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和 喹嗪基。
[0050] "烷氧基"指的是式為_0Ra的基團(tuán)，其中Ra為如上定義的烷基，含有一個(gè)或多個(gè)(如 1、2、3或4)氧鍵，且通常含有1至約12個(gè)、1至約8個(gè)或者1至約6個(gè)碳原子，如甲氧基、乙氧基、 丙氧基等。
[0051] "芳氧基"指的是式為-〇-芳基的基團(tuán)，其中芳基如前所定義的。芳氧基化合物的一 些例子為-0-苯基(即苯氧基）、-0-對甲苯基、-0-間甲苯基、-0-鄰甲苯基或-0-萘基。
[0052] "胺基或氨基(amino)"指的是式為-NH2、-NHRaS-NR aRb且可被任選地季銨化的基 團(tuán)。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，RdPRb分別獨(dú)立地選自氫和如上所定義的烷基。因此，胺基基團(tuán) 的例子有甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、丙胺基等。
[0053] "鹵素(halogen)"，"鹵代(halo)"或"齒基(hal)"指的是溴代、氯代、碘代或氟代。 [0054] "稠環(huán)體系"指的是含稠環(huán)的多環(huán)體系。典型地，稠環(huán)體系含2個(gè)或3個(gè)環(huán)和/或多達(dá) 18個(gè)環(huán)原子。如上述定義，環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基可形成稠環(huán)體系。因此，稠環(huán)體系可以是芳 族的、部分芳族的或非芳族的，且可包含雜原子。據(jù)此定義螺環(huán)系不是稠多環(huán)的，但本發(fā)明 的稠多環(huán)體系本身可含有經(jīng)由體系的單個(gè)環(huán)原子與其相連的螺環(huán)。稠環(huán)體系的例子為但不 限于:金剛烷基、萘基(如2-萘基）、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯并咪唑、苯并噻唑等。
[0055] 除非在說明書中另有明確的說明，如果適用的話，所有基團(tuán)均可被任選地取代。在 這里引用的本發(fā)明化合物中的取代基指可在一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4)可用位點(diǎn)被一個(gè)或 多個(gè)合適的基團(tuán)取代的特定部分，例如，鹵素，如氟、氯、溴和碘;氰基;羥基;硝基;疊氮基； 酰基，如烷?；鏑h烷?；?，等；甲酰胺基;烷基，包括含有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè) 碳原子、更優(yōu)選含1-3個(gè)碳原子的那些基團(tuán)；烯基和炔基，包括含一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4) 的不飽和鍵和2至約12個(gè)碳原子或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4) 的氧鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)；芳氧基，如苯氧基;烷硫基，包 括含有一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4)硫醚鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分;烷 基亞磺?；ê幸粋€(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4)亞磺?；I和1至約12個(gè)碳原子或1至約6 個(gè)碳原子的部分;烷基磺?；鶊F(tuán)，包括含有一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4)磺酰鍵和1至約12個(gè)碳 原子或1至約6個(gè)碳原子的部分;胺烷基，如含有一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4)N原子和1至約12 個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；具有6個(gè)或更多個(gè)碳的碳環(huán)芳基，特別是苯基或萘基和 芳烷基如芐基。
[0056] 術(shù)語"鹽"須被理解為依據(jù)本發(fā)明所用的化合物的任意形式，其中所述化合物是離 子形式或者帶電荷且與抗衡離子(陽離子或陰離子)耦合或在溶液中。該定義還包括季銨鹽 和分子與其它分子和離子形成的復(fù)合物，特別是通過離子相互作用形成的復(fù)合物。該定義 尤其包括生理可接受的鹽;該術(shù)語須理解為等同于"藥理學(xué)上可接受的鹽"或"藥學(xué)上可接 受的鹽"。
[0057] 在本發(fā)明的內(nèi)容中術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指當(dāng)以適當(dāng)?shù)姆绞接糜谥委?、?yīng)用或 使用，尤其是用于人體和/或哺乳動(dòng)物時(shí)，生理學(xué)相容的任意鹽(通常是指無毒的，尤其是在 存在抗衡離子的情況下）。在本發(fā)明的語境中，這些生理上可接受的鹽可以由陽離子或堿形 成，并理解為由至少一種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物-通常是酸(去質(zhì)子化的）_形成的鹽，如 陰離子和至少一種生理上相容的陽離子形成的鹽，所述離子優(yōu)選無機(jī)離子，特別是用于人 類和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。堿金屬和堿土金屬及銨陽離子(NH 4+)形成的鹽是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的 鹽是與（單)鈉或（二）鈉、（單)鉀或（二）鉀、鎂或鈣形成的鹽。在本發(fā)明的上下文中，這些生 理學(xué)可接受的鹽也可由陰離子或酸形成，并理解為至少一種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物形成 的鹽-通常為質(zhì)子化的，如在氮中-如陽離子和至少一種生理學(xué)上相容的陰離子形成的鹽， 特別是用于人類和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。在本發(fā)明的上下文中該定義明確包括由生理學(xué)上相容 的酸形成的鹽，即特定的活性化合物與生理學(xué)相同的有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽，特別是用 于人類和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。這種類型的鹽的例子由以下物質(zhì)形成:鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺 酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"溶劑化物"應(yīng)被理解為依據(jù)本發(fā)明的化合物的任意形式，其中 所述化合物通過非共價(jià)鍵與另一個(gè)分子(通常是極性溶劑）相連，尤其包括水合物和醇化 物，例如甲醇化物。優(yōu)選的溶劑化物為水合物。
[0059] 此處所指的化合物的前藥的任何化合物，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。術(shù)語"前藥" 使用其廣義含義，包括那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的衍生物。前藥的實(shí)例包括，但不 限于，此處所指的化合物如式(I)的化合物的衍生物，所述的衍生物含有可生物水解的部分 如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、 可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物。優(yōu)選地，具有羧基官能團(tuán)的化合物的前 藥為羧酸的低級烷基酯。所述的羧酸酯易通過任何存在于分子上的羧酸部分的酯化形成。 前藥一般可以使用公知的方法來制備，如在"Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development"第7版（Donald J.Abraham編，2001，Wiley)、"Design of Prodrugs"（H?Bundgaard編，1985，Elsevier)、"A Textbook of Drug Design and Development''（P.Krogsgaard-Larsen^RH.Bundgaard||i，1991，Harwood Academic Publishers；Chapter 5：^Design and Applications of Prodrugs"，p?113-191)和 "Textbook of Drug Design and Discovery"第4版（P.Krogsgaard-Larsen等編，2010， Taylor&Francis)中描述的方法。
[0060] 此處所指任何化合物旨在代表這樣的特定化合物及某些變形或某些形式。特別 地，此處所指的化合物可具有不對稱中心，因此化合物以不同的對映或非對映體形式存在。 因此，此處所指的任何給定的化合物旨在代表任一消旋體、一種或多種對映體形式、一種或 多種非對映形式、及其混合物。同樣地，關(guān)于雙鍵的立體異構(gòu)或幾何異構(gòu)也是可能的，因此 在一些情況下，分子可以(E)-異構(gòu)體或(Z)-異構(gòu)體(反式和順式異構(gòu)體)形式存在。如果分 子含有多個(gè)雙鍵，每個(gè)雙鍵將具有其各自的立體異構(gòu)，所述的立體異構(gòu)可能與分子中其它 雙鍵的立體異構(gòu)相同或不同。此外，本發(fā)明所涉及的化合物可存在阿托異構(gòu)體。此處所指的 化合物的所有的立體異構(gòu)體包括對映體、非對映體、幾何異構(gòu)體和阿托異構(gòu)體及其混合物， 都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0061] 此外，此處所指的任何化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。具體地，術(shù)語互變異構(gòu)體 是指化合物的兩種或多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一種，所述結(jié)構(gòu)異構(gòu)體平衡存在且可相互轉(zhuǎn)換。 常見的互變異構(gòu)對有烯胺-亞胺、酰胺-亞胺酸、酮-烯醇、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺等。
[0062] 除非另有說明，本發(fā)明的化合物還意指包括同位素標(biāo)記的形式，即區(qū)別僅在于存 在一種或多種富含同位素的原子的化合物。例如，除了使用氘或氚來替代至少一個(gè)氫原子、 或者使用富含 13C或14C的碳來替代至少一個(gè)碳、或者使用富含15N的氮來替代至少一個(gè)氮外 具有本結(jié)構(gòu)(present structures)的化合物均包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0063]在本發(fā)明使用的化合物或其鹽、溶劑化物，優(yōu)選在藥學(xué)上可接受的形式或基本上 純品的形式。藥學(xué)上可接受的形式是指，尤其是指，具有藥學(xué)上可接受的純度水平，不包括 常規(guī)的藥用添加劑如稀釋劑和載體，并且不包括在正常劑量水平下被認(rèn)為是有毒的材料。 藥物物質(zhì)的純度水平優(yōu)選高于50%，更優(yōu)選高于70%，最優(yōu)選高于90%。在優(yōu)選的實(shí)施方式 中，式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥的純度在95%以上。
[0064] 如本文所用，術(shù)語"治療（treat)"、"治療（treating)"和"治療（treatment)"包括 疼痛發(fā)作后疼痛的根除、消除、逆轉(zhuǎn)、緩解、修復(fù)或控制。
[0065] 如本文所用，術(shù)語"預(yù)防（prevention) "、"預(yù)防（preventing) "、"預(yù)防 (preventive)"、"預(yù)防(prevent)"和"預(yù)防(prophylaxis)"是指在疾病發(fā)作之前，通過治療 以避免、最小化或令疾病或狀況難于發(fā)作或發(fā)展的能力，在本文中指疼痛。
[0066] 因此，通過"治療（treating)" 或"治療（treatment)" 和/或"預(yù)防（preventing)" 或 "預(yù)防(prevention)"，作為一個(gè)整體，是指至少抑制或改善影響個(gè)體的相關(guān)癥狀，其中，抑 制和改善使用其廣義，指至少降低參數(shù)的量級，所述參數(shù)如所治療的病癥相關(guān)的癥狀，如疼 痛。如此，本發(fā)明的方法還包括所述病癥被完全抑制的情況，如發(fā)生的預(yù)防或阻止，如終止， 從而使主體不再遭受所述病癥。因此，本發(fā)明的方法包括預(yù)防和處理疼痛，特別是周圍神經(jīng) 性疼痛、中樞神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、灼性神經(jīng)痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經(jīng) 痛、神經(jīng)炎和神經(jīng)病變。
[0067] 如本文所用，術(shù)語"增強(qiáng)加巴噴丁類化合物的止痛作用"是指由〇配體產(chǎn)生的對所 述加巴噴丁類化合物的鎮(zhèn)痛作用的效果的提高。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述的強(qiáng)化作 用導(dǎo)致加巴噴丁類化合物的鎮(zhèn)痛作用與其單獨(dú)給藥相比提高1.2、1.5、2、3、4或更多倍。檢 測可按照現(xiàn)有技術(shù)中任何已知方法進(jìn)行。
[0068] 如本文所用，術(shù)語"增強(qiáng)〇配體的止痛作用"是指由加巴噴丁類化合物產(chǎn)生的對所 述〇配體的鎮(zhèn)痛作用的效果的提高。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述的強(qiáng)化作用導(dǎo)致〇配體 的鎮(zhèn)痛作用與其單獨(dú)給藥相比提高1.2、1.5、2、3、4或更多倍。檢測可按照現(xiàn)有技術(shù)中任何 已知方法進(jìn)行。
[0069]如上所述，通式（1)的〇配體可令人驚訝地增強(qiáng)加巴噴丁類化合物的鎮(zhèn)痛作用，從 而減少后者為獲得有效鎮(zhèn)痛所需的劑量。在優(yōu)選的變體中，本發(fā)明的協(xié)同組合包括至少一 種加巴噴丁類化合物和至少一種通式（I)的0配體，所述加巴噴丁類化合物以亞活性劑量或 非有效量（即，以單獨(dú)使用時(shí)不能有效地(active)或有效地(effective)提供所需效果的劑 量或量)存在于組合物中。
[0070] "協(xié)同"可定義為在一個(gè)系統(tǒng)中的多個(gè)元件的相互作用以產(chǎn)生不同于或大于它們 各自效果的總和的效果。因此，本發(fā)明的組合物是協(xié)同的。
[0071 ]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，通式（I)的化合物中心選自H、-CORs和取代或未取代的烷 基。更優(yōu)選地，R:選自H、甲基和乙?；Ｔ诟鼉?yōu)選的實(shí)施方式中，辦為11。
[0072] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，通式（I)的化合物中R2代表H或取代或未取代的烷基， 更優(yōu)選為甲基。
[0073] 在本發(fā)明的一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，式（I)的化合物中R3和R4位于苯基的間位和對 位，且優(yōu)選地，它們分別獨(dú)立地選自鹵素和取代或未取代的烷基。
[0074] 在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，式（I)的化合物中，R3和R4與苯基一起形成 任選取代的稠環(huán)體系。更優(yōu)選地，所述稠環(huán)體系選自取代或未取代的稠芳基、取代或未取代 的芳族或部分芳族的稠雜環(huán)基。所述稠環(huán)體系優(yōu)選含有雙環(huán)和/或9至約18個(gè)環(huán)原子，更優(yōu) 選為9或10個(gè)環(huán)原子。甚至更優(yōu)選地，所述稠環(huán)體系為取代或未取代的萘基，特別是取代或 未取代的2-萘環(huán)體系。
[0075]在式(I)的化合物中，n選自2、3或4的實(shí)施例在本發(fā)明中優(yōu)選的，更優(yōu)選地，n為2。 [0076]在另一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選地，式（I)的化合物中，R#PR6各自獨(dú)立地選自&-6的烷基、 或與其相連的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基，特別是選自嗎啉基、哌啶基和吡咯 烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選地，R5和R6-起形成嗎啉-4-基基團(tuán)。
[0077] 在另外的優(yōu)選實(shí)施例中，上述不同取代基的優(yōu)選方案被組合。本發(fā)明還涉及上述 式(I)中優(yōu)選的取代的組合。
[0078] 在本發(fā)明的優(yōu)選的變形中，通式(1)的〇配體選自：
[0079] [ 1 ]4-{2_( 1_(3，4-二氯苯基)_5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基}嗎啉，
[0080] [2]2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0081] 二氯苯基)-5_甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0082] 二氯苯基)-5_甲基-3-[3-(吡咯烷―丨-基)丙氧基]- 1H-吡唑，
[0083] [5]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0084] [6] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0085] [7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基_111-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶-4-基}- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
[0086] [8] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4_甲基哌嗪，
[0087] [9]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基_111-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪甲酸乙酯 (carboxylate)，
[0088] [10]1-(4-(2-(1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基）哌嗪-1-基） 乙酮，
[0089] [11]4-{2-[1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0090] [12]1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0091] [13]1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0092] [14]1-[2-(1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶，
[0093] [15]1-{2-[1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0094] [ 16]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0095] [^-(3,4-二氯苯基)-5_苯基-3-[2_(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0096] [18]1-(3,4_二氯苯基)-5_苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0097] [ 19] 1-{2_[ 1_(3，4-二氯苯基)_5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0098] [20]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0099] [21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4-四氫 異喹啉，
[0100] [22]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，
[0101] [23]1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[0102] [24]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0103] [25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_甲基哌嗪， [0104] [26]1-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-lH-咪唑，
[0105] [27]4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁基-1-胺， [0106] [28]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_苯基哌啶， [0107] [29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-111-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-111- 吲哚-4(5H)_酮，
[0108] [30]2-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2,3,4_ 四氫 異喹啉，
[0109] [31 ]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0110] [32]2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0111] [33]1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0112] [34]1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0113] [35]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0114] [36]2-{2-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_ 四 氫異喹啉，
[0115] [37]4-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0116] [38]2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]N，N-二乙基乙胺，
[0117] [39]1-(3,4_二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0118] [40]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0119] [41]1-(3,4_二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0120] [42] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[0121] [43] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
[0122] [44]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0123] [46]2-[1-(3,4_ 二氯苯基)-4,5_ 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0124] [47] 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0125] [48]1-(3,4_二氯苯基)-4,5_二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0126] [49] 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0127] [50]4-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-lH_ 吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，
[0128] [51](25,61〇-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-111-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基 嗎啉，
[0129] [52]1-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0130] [53]1-(3,4_ 二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[0131] 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N， N-二乙基丁基-丨-胺，
[0132] [56]N-芐基-4-[卜。，4-二氯苯基)- 1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁基-丨-胺，
[0133] 二氯苯基）-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基丁 基 _1_胺，
[0134] [58]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉，
[0135] [59] 1-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基)-lH-吡唑-4-基]乙酮，
[0136] 二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑-4- 基}乙酮，
[0137] [61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]_111-吡唑-4-基} 乙酮，
[0138] [62]1-{1-(3,4_二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基）乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙 酮，
[0139] [63]4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，
[0140] [64]N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[0141] 甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和
[0142] [66]5-甲基-丨-(萘-2-基)-3-[2_(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0143] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。
[0144] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的變形中，通式（1)的〇配體為4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)_ 1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其鹽。
[0145] 優(yōu)選地，使用的通式（I)的化合物為4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡唑-3-基氧 基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
[0146] 這些特定的化合物在本發(fā)明的實(shí)施例中定名為化合物63和化合物63 ? HC1。
[0147] 通式（I)的化合物及其鹽或溶劑化物可采用申請W02006/021462中公開的方法制 備。
[0148] "加巴噴丁類化合物(Gabapentinoid)"指的是一類化合物中的任何一種，所述化 合物：（i)是a2S亞單位鈣通道配體；（i i)具有l(wèi)〇〇〇nM或更小，期望小于100nM的抑制常數(shù) (Ki)。術(shù)語"加巴噴丁類化合物"還指結(jié)合位點(diǎn)與加巴噴丁相同、或作用與加巴噴丁或普瑞 巴林相像的化合物。
[0149] 在一個(gè)實(shí)施例中，加巴噴丁類化合物是源于或基于y-氨基丁酸(GABA)的化合物， 也稱為GABA類似物。這些化合物容易獲得或易用已知方法合成。J.S. Bryans等， Biorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2329-2334；J.S.Bryans,D.J.ffustrow,Med.Res.Rev.1999, 19,149-177;J.S.Bryans等，J.Org.Chem.1998，41，1838-1845;US 4024175、W0 92/09560、 W0 93/23383、W0 99/61424、W0 99/31057、W0 99/31074、W0 99/31075、W0 99/21824、W0 00/73259、W0 00/73300、W0 00/73296、W0 00/31020、US 6,166,072和TO 02/085839描述了 優(yōu)選的加巴噴丁類似物及它們各自的合成方法。
[0150] 本申請中使用的術(shù)語"類似物"在此定義為指一種化合物的衍生物，該衍生物具有 相對于所述化合物相似的生化活性。術(shù)語"衍生物"優(yōu)選包括結(jié)構(gòu)上源于給定化合物的實(shí) 體，即一個(gè)化合物經(jīng)歷如取代或添加另外的化學(xué)基團(tuán)的化學(xué)衍生來改變(用于藥物用途)其 任何的理化性質(zhì)，如溶解度和生物利用度。衍生物包括所謂的前藥。
[0151]在本發(fā)明的一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，加巴噴丁類化合物選自由加巴噴丁、普瑞巴林、 Atagabalin、Imagabalin、DS_5565(第一三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo))和加巴噴丁恩那 卡比(Gabapent in enacarb i 1)或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物組成的組。 [0152]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，加巴噴丁類化合物選自由加巴噴丁和普瑞巴林或 其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物組成的組。
[0153] -個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例涉及本發(fā)明的一種包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和加巴噴丁或其藥 學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物的協(xié)同組合物。
[0154] -個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例涉及本發(fā)明的一種包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡 唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和加巴噴丁的協(xié)同組合物。
[0155] -個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例涉及本發(fā)明的一種包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和普瑞巴林或其藥 學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物的協(xié)同組合物。
[0156] -個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例涉及本發(fā)明的一種包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡 唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和普瑞巴林的協(xié)同組合物。
[0157] 本發(fā)明還涉及包含至少一種如上所定義的通式（1)的〇配體或其藥學(xué)上可接受的 鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種加巴噴丁類化合物共同或單獨(dú)與至少一種藥學(xué)上 可接受的賦形劑結(jié)合的藥物和藥物組合物。
[0158] 術(shù)語"賦形劑"指的是藥物化合物中除了活性成分以外的組分(來自歐洲藥品管理 局(European Medicines Agency)-EMA的定義）。其優(yōu)選包括"載體、佐劑和/或媒介物"。載 體是其中可納入物質(zhì)來改善藥物的輸送和效力的形式。藥物載體用于藥物輸送體系，如控 釋技術(shù)，以延長藥物在體內(nèi)的作用，降低藥物代謝，并減少藥物毒性。載體也可用于提高輸 送藥物至作用革點(diǎn)的效力的設(shè)計(jì)中（美國國家醫(yī)學(xué)圖書館（U.S.National Library of Medicine)，國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health))。佐劑是添加到藥物產(chǎn)品 制劑中并以可預(yù)測的方式影響活性成分的作用的物質(zhì)。媒介物為賦形劑或物質(zhì)，優(yōu)選不具 有治療作用的賦形劑或物質(zhì)，被用作媒介來為藥物的給藥提供主體(Stedman's Medical Spellchecker，?2006Lippincott Williams&Wilkins)。這樣的藥物載體、佐劑或媒介物可 以是:無菌液體，如水和油，包括源自石油、動(dòng)物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、礦物 油、芝麻油等；賦形劑；分散劑；潤濕劑或稀釋劑。合適的藥物載體如E .W . Mart in在 "Remington's Pharmaceutical Sciences"中所描述。這些賦形劑及其用量的選擇將取決 于藥物組合物的應(yīng)用的形式。
[0159] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以適于任何形式給藥，可以是口服或腸道外給藥，如 經(jīng)肺、鼻、直腸和/或靜脈注射給藥。因此，根據(jù)本發(fā)明的制劑可適用于局部或全身給藥，特 另IJ是用于皮膚、皮下、肌肉、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺部、□腔、舌下、鼻、經(jīng)皮穿刺、陰道、口服的或 腸道外給藥。直腸應(yīng)用的優(yōu)選形式是用栓劑。
[0160]用于□服應(yīng)用的合適的制劑為片劑、丸劑、阻嚼膠姆劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑或糖 漿劑。用于腸道外應(yīng)用的合適的制劑為溶液、懸浮液、可復(fù)水的干劑或噴霧劑。
[0161] 本發(fā)明的協(xié)同組合物可配制成溶解形式的沉積物或貼劑用于經(jīng)皮給藥。皮膚應(yīng)用 包括軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、洗劑、懸浮液或乳液?br>[0162] 本發(fā)明的協(xié)同組合物可與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑配制成同時(shí)、單獨(dú)或者 按順序給藥的形式。這表明通式（1)的〇配體和加巴噴丁類化合物的協(xié)同組合物可按如下方 式給藥：
[0163] a)作為組合物，用作同一藥物制劑的一部分，兩者經(jīng)常同時(shí)給藥。
[0164] b)作為兩個(gè)單元的組合，每個(gè)單元可以同時(shí)、按順序或單獨(dú)給藥。在一個(gè)具體實(shí)施 方式中，通式(I)的〇配體獨(dú)立于加巴噴丁類化合物（即在兩個(gè)單元)給藥，但二者同時(shí)給藥。 在另一【具體實(shí)施方式】中，通式(I)的〇配體先給藥，然后加巴噴丁類化合物單獨(dú)或順序給藥。 在另一【具體實(shí)施方式】中，加巴噴丁類化合物先給藥，然后如定義的，通式（I)的0配體單獨(dú)或 順序給藥。
[0165] 在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中，疼痛選自外周和中樞神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、灼性 神經(jīng)痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經(jīng)痛、神經(jīng)炎或神經(jīng)病。更優(yōu)選地，所述疼痛為外 周神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏或異常性疼痛。
[0166] "神經(jīng)性疼痛"被IASP定義為"在神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性病灶或功能紊亂引發(fā)或?qū)е?的疼痛"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，210)。出于 本發(fā)明的目的，該術(shù)語被視為與"神經(jīng)源性疼痛"同義，后者由IASP定義為"在外周或中樞神 經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性病灶、功能紊亂或短暫紊亂所引發(fā)或?qū)е碌奶弁?。
[0167] 根據(jù)IASP "外周神經(jīng)性疼痛"被定義為"在外周神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性病灶或功能紊 亂引發(fā)或?qū)е碌奶弁?，"外周神經(jīng)源性疼痛"被定義為"在外周神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性病灶、 功能紊亂或短暫紊亂所引發(fā)或?qū)е碌奶弁?（IASP，Classification of chronic pain，第 二版，IASP Press(1994)，213)〇
[0168] 根據(jù)IASP "異常性疼痛"被定義為"由非正常引發(fā)疼痛的刺激而導(dǎo)致的疼痛" (IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，210)〇
[0169] 根據(jù)IASP "灼性神經(jīng)痛"被定義為"在創(chuàng)傷性神經(jīng)病變之后的持續(xù)性的燒灼痛、異 常性疼痛和痛覺過敏的綜合征，通常伴隨有血管收縮和泌汗功能紊亂以及后來的營養(yǎng)變 化"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，210)〇
[0170] 根據(jù)IASP "痛覺過敏"被定義為"對于正常疼痛刺激增強(qiáng)的響應(yīng)"（IASP， Classification of chronic pain，第二版，IASP Press( 1994)，211) 〇
[0171]根據(jù)IASP "感覺過敏"被定義為"對刺激的敏感性增強(qiáng)，不包括感覺"（IASP， Classification of chronic pain，第二版，IASP Press( 1994)，211) 〇 [0172]根據(jù)IASP "痛覺過度"被定義為"以對刺激、尤其是反復(fù)性刺激的非正常疼痛反應(yīng) 及提高的閾值為特點(diǎn)的疼痛綜合征"（IASP，Classification of chronic pain，第二版， IASP Press(1994),212)〇
[0173] IASP總結(jié)了 "異常性疼痛"、"痛覺過敏"和"痛覺過度"的區(qū)別如下表（IASP， Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212):
[0175] 根據(jù)IASP"神經(jīng)痛"被定義為"分布在神經(jīng)中的疼痛"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212)〇
[0176] 根據(jù)IASP"神經(jīng)炎"被定義為"神經(jīng)的炎癥"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212)〇
[0177] 根據(jù)IASP "神經(jīng)病/神經(jīng)炎"被定義為"神經(jīng)的功能或病理變化的干擾:在一條神經(jīng) 中為單一神經(jīng)病變，在多條神經(jīng)中為多發(fā)性神經(jīng)病變，如果為分散且雙向的，為多發(fā)性神經(jīng) 病變"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212)〇
[0178]本發(fā)明的另一方面是一種對遭受疼痛或可能遭受疼痛的病人的治療和/或預(yù)防的 方法，該方法包括向需要這種治療或預(yù)防的病人施用治療有效量的包括至少一種如上定義 的通式（I)的〇配體或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和至少一種加巴噴丁 類化合物的協(xié)同組合物。
[0179]藥物或藥理活性試劑的"有效"量或"治療有效量"是指藥物或試劑的無毒但足以 提供預(yù)期效果的量。本發(fā)明的聯(lián)合治療中，組合物中的一種組分（即通式(I)的〇配體或加巴 噴丁類化合物）的"有效量"是指化合物與組合物中的另一組分（即加巴噴丁類化合物或通 式(I)的0配體)聯(lián)合可有效地提供預(yù)期效果的量。"有效"的量隨個(gè)體不同而變化，其取決于 年齡、個(gè)人的一般條件、具體的活性試劑等情況。因此，不可能總是可指出確切的"有效量"。 然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用常規(guī)試驗(yàn)手段來確定任何個(gè)體病例的合適的"有效"量。
[0180] 根據(jù)本發(fā)明，加巴噴丁類化合物與通式（1)的〇配體組合時(shí)可減少其劑量，并因此 使用減少的劑量可獲得相同的鎮(zhèn)痛作用，并因此減弱其不良反應(yīng)。
[0181] 例如，必須對病人施用的劑量方案取決于病人的體重、應(yīng)用類型、病情和疾病的嚴(yán) 重程度。優(yōu)選的劑量方案包括給藥〇. 5-100mg/kg范圍內(nèi)的通式（I)的〇配體和0.15-100mg/ kg范圍內(nèi)的加巴噴丁類化合物。給藥可以一次或分多次進(jìn)行。
[0182] 在已經(jīng)使用通用術(shù)語描述本發(fā)明的情況下，通過參考下文的實(shí)施例將更容易理解 本發(fā)明，本實(shí)施例用于對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明的限制。
[0183] 實(shí)施例
[0184] 實(shí)施例丨.合成4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉(化合 物63)及其鹽酸鹽
[0186] 化合物63可以按照之前的申請W02006/021462中公開的方法進(jìn)行制備。其鹽酸鹽 可根據(jù)以下步驟制得：
[0187] 將化合物63(6.39g)溶于鹽酸飽和的乙醇中，然后攪拌數(shù)分鐘得到混合物，并蒸發(fā) 干燥。殘分用異丙醇結(jié)晶。第一次結(jié)晶的母液通過濃縮進(jìn)行第二次結(jié)晶。兩次結(jié)晶共得相應(yīng) 的鹽酸鹽(m.p.=197-199°C)5.24g(63%)。
[0188] 1H-NMR(DMS0-d6)8ppm:10,85(bs,lH),7,95(m,4H),7,7(dd ,J = 2,2,8,8Hz,lH),7, 55(m,2H),5,9(s,lH),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H), 2,35(s,3H)〇
[0189] HPLC 純度：99.8%。
[0190] 實(shí)施例2:治療術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛作用評估
[0191] 2.1總實(shí)驗(yàn)計(jì)劃
[0192] 利用3%獸醫(yī)用異氟醚、Ohmeda蒸發(fā)器和麻醉室進(jìn)行大鼠的麻醉誘導(dǎo)。在外科手術(shù) 過程中通過軟管將異氟醚蒸汽通入動(dòng)物鼻子來保持麻醉。一旦大鼠被麻醉，以俯臥位將大 鼠放平，并用酒精清洗其右后爪。
[0193] 然后，用解剖刀在大鼠后爪上切割約10mm的皮膚切口，從距后跟約5mm處開始并向 腳趾延伸。定位筋膜并用彎剪提高筋膜，形成約5mm的縱向切口，從而肌起端和插入物保持 完整。使用縫合針和絲線(3.0)縫合爪子的皮膚并用聚維酮(povidone)清理傷口。
[0194] 產(chǎn)品給藥30分鐘后和通常足底切口 4小時(shí)后進(jìn)行評估。通過評估機(jī)械性異常疼痛 進(jìn)行分析。使用von Frey細(xì)絲測試:將動(dòng)物置于高架表面上的甲基丙烯酸酯圓筒中，該高架 的金屬網(wǎng)地板上打孔以便于使用上述細(xì)絲。在圓筒中經(jīng)過約30分鐘的適應(yīng)期后，從最小的 力的細(xì)絲(0.4g)開始直到15g的細(xì)絲刺激大鼠兩個(gè)后爪(受傷和未受傷的爪，后者作為對 照）。動(dòng)物對疼痛的反應(yīng)由其因細(xì)絲引起的疼痛刺激而縮爪表示。
[0195] 2.2化合物63 ? HC1和普瑞巴林的組合物
[0196] 以不同的劑量（5、10、20、40和8011^/1^)的化合物63*狀1和保持恒定劑量 (0.0411^/1^)的普瑞巴林檢測普瑞巴林和化合物63*11(：1的組合使用的功效。手術(shù)后3.5小 時(shí)后進(jìn)行給藥。根據(jù)上面的機(jī)械性異常性疼痛的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃對受治療者進(jìn)行測試(圖1)。
[0197] 2.3化合物63 ? HC1和加巴噴丁的組合物
[0198] 以不同的劑量（10、20、40和80mg/kg)的化合物63 ? HC1和保持恒定劑量（10mg/kg) 的加巴噴丁檢測加巴噴丁和化合物63 ? HC1的組合使用的功效。手術(shù)后3.5小時(shí)后進(jìn)行給 藥。根據(jù)上面的機(jī)械性異常性疼痛的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃對受治療者進(jìn)行測試(圖2)。
[0199] 結(jié)論:
[0200] 如圖1所示，化合物63 ? HC1產(chǎn)生劑量依賴性效果，且最大效果為43%。該圖還顯示 出亞活性劑量(〇.〇4mg/kg)的普瑞巴林產(chǎn)生了非顯著性效果。最后，可以看出普瑞巴林（以 亞活性劑量)和化合物63 ? HC1的組合物產(chǎn)生劑量依賴性效果，其ED50 = 7.3mg/kg。因此，化 合物63 ? HC1和普瑞巴林可協(xié)同作用，在術(shù)后疼痛的治療中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
[0201]如圖2所示，化合物63 ? HC1產(chǎn)生劑量依賴性效果，其ED50 = 40mg/kg。加巴噴丁在 10mg/kg(0±2%)的劑量下產(chǎn)生非顯著性效果。加巴噴丁+化合物63 ? HC1的組合物產(chǎn)生了 比化合物63 ? HC1單獨(dú)使用(ED50 = 30mg/kg)具有更高效力的劑量依賴性效果。
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[0210] Danielle Perret和Z.David Luo.Targeting Voltage-Gated Calcium Channels for Neuropathic Pain Management；Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics;Vol?6，679-692，2009年10月
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種協(xié)同組合物，所述協(xié)同組合物包含至少一種選自α2δ亞單位鈣通道配體、具有 ΙΟΟΟηΜ或更小的抑制常數(shù)(Ki)的加巴噴丁類化合物和至少一種通式(I)的σ配體 其中，Ri選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán)基、取代或 未取代的雜環(huán)烷基、-C0R8、-C(0)0R8、-C(0)NR 8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0)R8、-S(0)t-Rs、_NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組； R2選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán)基、取代或 未取代的雜環(huán)烷基、-C0R8、-C(0)0R8、-C(0)NR 8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0)R8、-S(0)t-Rs、_NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組； R3和R4獨(dú)立地選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或 未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳族 或非芳族的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-(1? 8、-(：(0)01?8、-(：(0)冊81?9、-〇1=冊 8、-CN、-0R8、-0C (0) R8、-S (0) t-R8、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N = CR8R9 和鹵素組成的組，或R3和 R4與苯基一起形成任選取代的稠環(huán)體系； R5和R6獨(dú)立地選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或 未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳族 或非芳族的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-(1? 8、-(：(0)01?8、-(：(0)冊81?9、-〇1=冊 8、-CN、-0R8、-0C (0) R8、-S (0) t-R8、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和鹵素組成的組； 或R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的、芳族或非芳族的雜環(huán)基團(tuán)； η 選自 1、2、3、4、5、6、7和8; t為0、1或2; Rs和R9分別獨(dú)立地選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代 的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán)基、取 代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和鹵素組成的組， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。2. 如權(quán)利要求1所述的協(xié)同組合物，其中R!選自H、-C0R8和取代或未取代的烷基。3. 如權(quán)利要求1或2所述的協(xié)同組合物，其中R2為Η或取代或未取代的烷基。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，其中R3和R4與苯基一起形成萘環(huán)體系。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，其中η選自2、3和4。6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，其中RdPR6-起形成嗎啉-4-基基團(tuán)。7. 如權(quán)利要求1所述的協(xié)同組合物，其中通式(I)的〇配體選自： [1 ]4-{2-( 1-(3，4_二氯苯基)-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基）乙基}嗎啉， [2] 2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]4，1二乙基乙胺， [3] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [4] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [5] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [6] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-1!1-咪唑， [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶-4-基}-3!1-咪唑并[4,5-b]吡啶， [8] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪， [9] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪甲酸乙酯， [10] 1-(4-(2-(1-(3，4_二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基）哌嗪-1-基）乙 酮， [11 ]4-{2-[ 1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [12] 1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑， [13] 1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， [14] 1-[2-(1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶， [15] 1-{2-[1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1Η-咪唑， [16 ]4_ {2-[ 1-( 3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [17] 1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [18] 1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [19 ] 1- {2-[ 1-( 3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [20] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-1!1-咪唑， [21] 2-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_四氫異喹 啉， [22] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， [23] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1!1-吡唑， [24] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， [25] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪， [26] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-1!1-咪唑， [27] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]，，1二乙基丁基-1-胺， [28] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶， [29] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1!1-吲 哚-4(5H)_酮， [30] 2-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2,3,4_四氫異喹 啉， [31] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [32] 2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺， [33] 1_(3，4_二氣苯基)_5_異丙基_3-[2_(吡略燒-1-基）乙氧基]-1H-吡挫， [34] 1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [35] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [36] 2-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_四氫異 喹啉， [37] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [38] 2_[ 1_(3，4_二氣苯基)_1H_吡唑_3_基氧基]N，N_二乙基乙胺， [39] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [40] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [41] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [42] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪， [43] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺， [44] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [46] 2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]，，1二乙基乙胺， [47] 1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [48] 1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [49] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [50] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， [51] (23,61〇-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基嗎啉， [52] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， [53] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1!1-吡唑， [55] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]4，1二乙基丁基-1-胺， [56] N-芐基-4-[l-(3,4-二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁基-1-胺， [57] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]4-(2-甲氧基乙基)-1甲基丁基-1-胺， [58] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉， [59] 1-[ 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基)-1Η-吡唑-4-基]乙酮，[60] 1-{1-(3,4_二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮， [61] 1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑-4-基}乙酮， [62] 1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基）乙氧基]-5-甲基-1!1-吡唑-4-基}乙酮， [63] 4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， [64] N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙胺， [65] 1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和 [66] 5_甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。8.如權(quán)利要求7所述的協(xié)同組合物，其中所述的組合物包含4-{2-[5_甲基-1-(萘-2- 基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。9. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，其中所述的組合物包含4-{2-[5_甲基_ 1_(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。10. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，其中加巴噴丁類化合物選自由加巴噴 丁、普瑞巴林、Atagabalin、Imagabalin、DS_5565和加巴噴丁恩那卡比或其藥學(xué)上可接受的 鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物組成的組。11. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，其中所述的組合物包含4-{2-[5-甲基_ 1_(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和普瑞巴林。12. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，其中所述的組合物包含4-{2-[5-甲基_ 1_(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和加巴噴丁。13. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，所述組合物用于藥物。14. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，所述組合物用于預(yù)防和/或治療疼痛。15. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，所述組合物通過增強(qiáng)加巴噴丁類化合 物的鎮(zhèn)痛作用用于預(yù)防和/或治療疼痛。16. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的協(xié)同組合物，所述組合物用于預(yù)防和/或治療疼痛， 其中所述疼痛為神經(jīng)性疼痛。
【文檔編號(hào)】A61K31/415GK105873580SQ201480072218
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月16日
【發(fā)明人】丹尼爾·贊馬尼羅-卡斯坦尼杜, 恩里克·波蒂略-薩利多
【申請人】埃斯蒂維實(shí)驗(yàn)室股份有限公司