本申請要求2014年6月6日提交的美國臨時(shí)專利申請No.62/008,925的優(yōu)先權(quán)，在此該申請的全部內(nèi)容通過引用并入本申請中。政府支持本發(fā)明是在美國國立衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesofHealth)批準(zhǔn)號U01NS058046和EB015663以及國家科學(xué)基金會批準(zhǔn)號CHE1011796的政府支持下進(jìn)行的。美國政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氟化硫(VI)化合物，包括治療化合物和組合物，以及使用所述化合物和組合物的方法及制備所述化合物和組合物的方法。
背景技術(shù)：
：：十多年前，“點(diǎn)擊”化學(xué)作為功能性分子組裝的概念性框架被引入，其強(qiáng)調(diào)碳-雜原子鍵在連接模塊化構(gòu)建單元中的重要性(參見H.C.Kolb,M.G.Finn,K.B.Sharpless,Angew.Chem.2001,123,2056-2075；Angew.Chem.Int.Ed.2001,2040,2004-2021)。點(diǎn)擊反應(yīng)是從自然獲得啟發(fā)，其是經(jīng)鑒定能在操作簡單、氧氣和水有好的條件下進(jìn)行的工藝，并且產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品純化要求極低。這類反應(yīng)均有強(qiáng)熱力學(xué)驅(qū)動力和一致性、容易控制的反應(yīng)路徑的少見的特征組合。同時(shí)，這兩個(gè)特征使其能夠廣泛用于各種基材中，具有極高的可靠性。疊氮化物-炔環(huán)加成反應(yīng)(參見R.Huisgen,Angew.Chem.1963,75,604-637；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1963,1962,1565-1598)尤其有用，因?yàn)槠鋮⑴c官能團(tuán)的不活潑性以及利用Cu(I)催化劑打開它們的連接能力的性能(對于不同目的，達(dá)到不同的程度)(參見(a)C.W.C.Christensen,M.Meldal,J.Org.Chem.2002,67,3057-3062.(b)V.V.Rostovtsev,L.G.Green,V.V.Fokin,K.B.Sharpless,Angew.Chem.2002,114,2708-2711；Angew.Chem.Int.Ed.2002,2741,2596-2599.)，能在炔組分中安裝張力環(huán)(參見(a)G.Wittig,A.Krebs,Chem.Ber.Recl.1961,94,3260-3275.(b)N.J.Agard,J.A.Prescher,C.R.Bertozzi,J.Am.Chem.Soc.2004,126,15046-15047)，或者它們能保持緊密的空間接近性(參見(a)W.G.Lewis,L.G.Green,F.Grynszpan,Z.Radic,R.P.Carlier,P.Taylor,M.G.Finn,K.B.Sharpless,Angew.Chem.2002,114,1095-1099；Angew.Chem.Int.Ed.2002,1041,1053-1057.(b)H.D.Agnew,R.D.Rhode,S.W.Millward,A.Nag,W.S.Yeo,J.E.Hein,S.M.Pitram,A.A.Tariq,V.M.Burns,R.J.Krom,V.V.Fokin,K.B.Sharpless,J.R.Heith,Angew.Chem.2009,121,5044-5048；Angew.Chem.Int.Ed.2009,5048,4944-4948)。因此，盡管其具有高能量的性質(zhì)，但這種通過找到誘導(dǎo)兩種官能團(tuán)相互反應(yīng)的途徑引發(fā)的點(diǎn)擊反應(yīng)只有極小的與任意物質(zhì)反應(yīng)的可能性。相反，通過調(diào)節(jié)至少一種高反應(yīng)性基團(tuán)的性能，大多數(shù)其它點(diǎn)擊反應(yīng)找到有用的活性窗口。對于新型點(diǎn)擊化學(xué)方法將存在持續(xù)的需求，尤其是用于制備帶有有用的、不常見的官能團(tuán)和藥效基團(tuán)的生物活性材料的那些方法。本申請描述的化合物和方法解決了這些需求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本申請描述了“點(diǎn)擊”化學(xué)的一個(gè)新方面——即磺酰氟化物交換反應(yīng)(SuFEx)。SuFEx可通過氟化物離子的獨(dú)特的氫鍵合條件和結(jié)合至硫(VI)和硅中心的氟化物的熱力學(xué)和動力學(xué)特性之間的相互影響實(shí)現(xiàn)。點(diǎn)擊反應(yīng)很少涉及酸堿化學(xué)，因?yàn)樗釅A反應(yīng)通常展示出較低的選擇性；但是SuFEx轉(zhuǎn)換是一個(gè)例外。氟化物離子的特殊屬性使得其成為可能，要求在嚴(yán)格的空間和動力學(xué)限制下的"H+"或"R3Si+"指導(dǎo)。SuFEx化學(xué)使用界面(水/有機(jī))和均相條件突出優(yōu)勢。SO2基團(tuán)的弱極性允許用SO2連接建立的分子的性能較大程度的受連接單元影響。獲得的磺酰/硫酸鹽連接體工具箱也通過另一個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)有力的增強(qiáng)，共軛(Michael)添加親核物質(zhì)至特殊親電體乙烯磺?；?ethylenesulfonylfluoride)。本文描述的化合物是生物活性材料如藥物、其他治療劑、除草劑、殺蟲劑、抗菌劑、獸用藥劑等的類似物，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)，如下所述，通常替代藥物或治療劑的-OH,-NH2或-NHR取代基。在一些情形下，類似物的-Z-X1-(S)(X2)F取代基替代藥物、治療劑或其他生物活性劑上的另一基團(tuán)，如-CF3,-OCF3,-OMe,-OEt,或鹵素(如Cl或Br)取代基，或者藥物或治療劑的碳原子上的氫。在一些實(shí)施方式中，本文描述的生物活性化合物由式(I)表示：其中：Y是生物活性有機(jī)核心基團(tuán)，其包括一種或多種未被取代或被取代的單元，該單元選自芳基、雜芳基、非芳香烴基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)，每個(gè)Z獨(dú)立的共價(jià)結(jié)合至該單元；n是1、2、3、4或5；每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；當(dāng)Z是O，m是1，X1是共價(jià)鍵，并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的芳基或雜芳香單元；當(dāng)Z是NR，m是1，X1是共價(jià)鍵或CH2CH2，并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的非芳香烴基、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳基或雜芳基單元；當(dāng)Z是N，(a)m是2，X1是CH2CH2并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的非芳香烴基、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳基或雜芳基單元；或者(b)m是1，X1是共價(jià)鍵或CH2CH2，并且Z是核心基團(tuán)Y的芳香或非芳香雜環(huán)部分的氮；每個(gè)X2獨(dú)立的為O或NR；并且每個(gè)R獨(dú)立的包含H或被取代或未被取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自芳基、雜芳基芳基、非芳香烴基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)的。可存在于式(I)的化合物的各種烴基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組分的取代基包括例如一個(gè)或多個(gè)選自下述組的基團(tuán)：烴基單元(如烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳烷基，或兩種或更多種的組合)，-OR4,-N(R4)2,-N+(R4)3,-SR4,-OC(＝O)R4,-N(R4)C(＝O)R4,-SC(＝O)R4,-OC(＝O)OR5,-N(R4)C(＝O)OR5,-SC(＝O)OR5,-OC(＝O)N(R4)2,-N(R4)C(＝O)N(R4)2,-SC(＝O)N(R4)2,-OC(＝O)SR5,-N(R4)C(＝O)SR5,-SC(＝O)SR5,-C(＝O)R4,-C(＝O)OR4,-C(＝O)N(R4)2,-C(＝O)SR4,-OC(＝NR4)R4,-N(R4)C(＝NR4)R4,-SO2R4,-SO2OR4,-SO2(NR4)2,-N(R4)SO2OR5,-N(R4)SO2N(R4)2,-OSO2OR5,-OSO2N(R4)2,-P(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)R5(OR4),氟代,氯代,溴代，碘代,-NO2,-N3,-N＝N-Ar1,-CN,雜芳基單元(包括雜芳基材料，該雜芳基材料包括單芳香環(huán)或多稠合芳(族)環(huán)，其中至少一個(gè)稠合環(huán)包括雜原子)，非芳香雜環(huán)單元，稠合五元非芳香碳環(huán)，稠合五元雜環(huán)，稠合6元非芳香碳環(huán)，稠合6元非芳香含氮雜環(huán)，以及其中兩種或更多種的組合。在前述取代基中，每個(gè)R4獨(dú)立的為H、烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)R5獨(dú)立的為烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)Ar1獨(dú)立的為芳基或雜芳基。式(I)的某些化合物可通過以下反應(yīng)制備：將化合物Y-(ZH)n與試劑反應(yīng)，該試劑包含-S(O)(X2)F基團(tuán)，例如SO2F2,CH2＝CHSO2F，以及本文詳細(xì)描述的其他反應(yīng)，例如通過用F親核置換Cl，將相應(yīng)的含氯分子轉(zhuǎn)換成氟代化合物(例如用氟化鹽或二氟化鹽)。在一些實(shí)施方式中，Y-(ZH)n是已知的在售藥品，其包括一種或多種初級或二級氨基取代基和/或芳香OH取代基，其與試劑反應(yīng)。在其他實(shí)施方式中，Y-(ZH)n是已知在售藥品的類似物，其包括一種或多種初級或二級氨基取代基和/或芳香OH取代基，其與試劑反應(yīng)，取代已知在售藥品的H或另一取代基，例如取代OMe,OCF3,CF3，鹵素等)。在一些實(shí)施方式中，式(I)的化合物由式(II)或式(III)表示：其中每個(gè)X2獨(dú)立的為O或NR5。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，X2是O，且化合物可由式(III)表示：。在式(II)和式(III)中，A是生物活性有機(jī)核心基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，A包括至少一個(gè)單元R1，且"n"是1、2、3、4或5。換而言之，式(II)的化合物包括具有治療/醫(yī)療活性的A基團(tuán)，通常通過與可與ZH縮合的或以其他方式與ZH基團(tuán)反應(yīng)移除其H的試劑反應(yīng)，A的R1單元的一個(gè)或多個(gè)-ZH基團(tuán)(即-OH、-NH2、或-NHR)被[-Z-(X1-S(O)(X2)F)m]n基團(tuán)取代。式(II)的化合物保留了核心基團(tuán)A的治療活性。每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；每個(gè)Z與A的R1單元共價(jià)結(jié)合；并且每個(gè)R獨(dú)立的包含烴基。當(dāng)Z是O時(shí)，m是1，且每個(gè)X1是共價(jià)鍵。當(dāng)Z是NR時(shí)，m是1，且每個(gè)X1獨(dú)立的為共價(jià)鍵或CH2CH2。當(dāng)Z是N時(shí)，m是2，且X1是CH2CH2。每個(gè)R1獨(dú)立的為芳基、雜芳基或具有下式的被取代芳基：其中x和y是0,1或2；且當(dāng)R1是被取代芳基時(shí)，x和y的總和至少是1；且每個(gè)R2和R3獨(dú)立的為選自下述組的取代基：烴基單元，-OR4,-N(R4)2,-N+(R4)3,-SR4,-OC(＝O)R4,-N(R4)C(＝O)R4,-SC(＝O)R4,-OC(＝O)OR5,-N(R4)C(＝O)OR5,-SC(＝O)OR5,-OC(＝O)N(R4)2,-N(R4)C(＝O)N(R4)2,-SC(＝O)N(R4)2,-OC(＝O)SR5,-N(R4)C(＝O)SR5,-SC(＝O)SR5,-C(＝O)R4,-C(＝O)OR4,-C(＝O)N(R4)2,-C(＝O)SR4,-OC(＝NR4)R4,-N(R4)C(＝NR4)R4,-SO2R4,-SO2OR4,-SO2(NR4)2,-N(R4)SO2OR5,-N(R4)SO2N(R4)2,-OSO2OR5,-OSO2N(R4)2,-P(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)R5(OR4),氟代,氯代,溴代，碘代,-NO2,-N3,-N＝N-Ar1,-CN,雜芳基單元)，非芳香雜環(huán)單元，以及其中兩種或更多種的組合?；蛘?，R2和R3一起形成一個(gè)環(huán)，該環(huán)選自稠合五元非芳香碳環(huán)、稠合五元雜環(huán)、稠合六元非芳香碳環(huán)，以及稠合六元非芳香含氮雜環(huán)。在前述取代基中，每個(gè)R4獨(dú)立的為H、烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)R5獨(dú)立的為烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)Ar1獨(dú)立的為芳基或雜芳基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)Z是N時(shí)，Z也可以是核心基團(tuán)A的芳香或非芳香雜環(huán)部分的氮，在此情形下，m是1，且X1是共價(jià)鍵或-CH2CH2-基團(tuán)。在式(II)和(III)的化合物中，每個(gè)Ar1、烴基、雜芳基、非芳香雜環(huán)單元、稠合五元非芳香碳環(huán)、稠合五元雜環(huán)、稠合六元非芳香碳環(huán)和稠合六元非芳香含氮雜環(huán)獨(dú)立的是未被取代的，或者被包含至少一個(gè)非碳的原子的基團(tuán)取代。在式(I)和式(II)化合物的一些實(shí)施方式中，每個(gè)X2是O，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；并且至少一個(gè)Z是O。在式(I)和式(II)化合物的一些其他實(shí)施方式中，每個(gè)X2是O，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；并且至少一個(gè)Z是NR。在式(I)和式(II)化合物的其他一些實(shí)施方式中，每個(gè)X2是O，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；至少一個(gè)Z是N。在式(I)和式(II)化合物的一些實(shí)施方式中，每個(gè)X2是O，每個(gè)X1共價(jià)鍵；并且每個(gè)Z是O。在式(I)和式(II)化合物的一些其他實(shí)施方式中，每個(gè)X2是O，每個(gè)X1是共價(jià)鍵，并且每個(gè)Z是NR。在式(I)和式(II)化合物的其他一些實(shí)施方式中，每個(gè)X2是O，每個(gè)X1是-CH2CH2-；且每個(gè)Z獨(dú)立的為NR或N。在由式(III)表示的化合物的一種實(shí)施方式中，每個(gè)m是1；每個(gè)Z獨(dú)立的為O或NR；每個(gè)X1是共價(jià)鍵。在由式(III)表示的化合物的一種實(shí)施方式中，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；至少一個(gè)Z是O；但Z是O時(shí)，m是1，且每個(gè)X1是共價(jià)鍵；當(dāng)Z是NR時(shí)，m是1，且每個(gè)X1獨(dú)立的為共價(jià)鍵或CH2CH2；當(dāng)Z是N時(shí)，m是2，且X1是CH2CH2。在由式(III)表示的化合物的一種實(shí)施方式中，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；至少一個(gè)Z是NR；但Z是O時(shí)，m是1，且X1是共價(jià)鍵；當(dāng)Z是NR時(shí)，m是1，且每個(gè)X1獨(dú)立的為共價(jià)鍵或CH2CH2；當(dāng)Z是N時(shí)，m是2，且每個(gè)X1是CH2CH2。在由式(III)表示的化合物的一種實(shí)施方式中，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；至少一個(gè)Z是N；但Z是O時(shí)，m是1，且X1是共價(jià)鍵；當(dāng)Z是NR時(shí)，m是1，且每個(gè)X1獨(dú)立的為共價(jià)鍵或CH2CH2；當(dāng)Z是N時(shí)，m是2，且每個(gè)X1是CH2CH2。在由式(III)表示的化合物的一種實(shí)施方式中，每個(gè)m是1；每個(gè)Z為O；每個(gè)X1是共價(jià)鍵。在由式(III)表示的化合物的一種實(shí)施方式中，每個(gè)Z為NR；每個(gè)X1獨(dú)立的是共價(jià)鍵或CH2CH2。在由式(III)表示的化合物的一種實(shí)施方式中，每個(gè)m是2；每個(gè)Z為N；每個(gè)X1是CH2CH2。在式(I)、(II)和(III)的化合物的一些實(shí)施方式中，Y或A包含例如抗菌劑、酶抑制劑、藥劑或治療劑，其中抗菌劑上的氧、氮或其組合上的一個(gè)或多個(gè)氫被[-X1-SO2F)m]n取代；治療劑用于治療非細(xì)菌性疾病，其中氧、氮或其組合上的一個(gè)或多個(gè)氫被[-X1-SO2F)m]n取代；治療劑以病原體為目標(biāo)(例如抗生素如萬古霉素、利福霉素、利福平、替考拉寧、磺胺醋酰、阿莫西林、新生霉素、四環(huán)素化合物、四環(huán)素、氧四環(huán)素、甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素、金霉素、多西環(huán)素、氫吡四環(huán)素、地美環(huán)素、磺胺、磺胺甲惡唑、諾氟沙星、加替沙星、吉米沙星、抗結(jié)核化合物、異煙肼、利福平、鏈霉素、環(huán)丙沙星、莫西沙星、氨基水楊酸等；或者原生動物藥劑如抗瘧疾藥劑、奎寧、奎納克寧、阿托伐醌、甲氟喹、周效磺胺、羥氯喹雙碘喹啉、巴龍霉素等)。在式(I)、(II)和(III)的化合物的一些實(shí)施方式中，Y或A包括靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑，如非甾族的抗炎劑(NSAIDs)如萘普生、布洛芬、阿司匹林、甲苯酰吡啶乙酸、氟聯(lián)苯丙酸、蘇靈大、吡羅昔康、萘丁美酮、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸等；抗腫瘤劑如爭光霉素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、蒽環(huán)類藥物(如道諾霉素、阿霉素等)、表阿霉素、依托泊苷、氟他米特、吉西他濱、伊達(dá)比星、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、巰嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、培美曲賽、噴司他丁、甲基芐肼、蘇拉明、替尼泊苷、硫鳥嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥(uramastine)等；麻醉劑如嗎啡、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、二氫嗎啡酮、甲基二氫嗎啡酮、布托啡諾等；鎮(zhèn)痛藥如普瑞巴林、四氫大麻酚、芬太尼、氟吡汀、羥考酮、對乙酰氨基酚、水楊酰胺等；抗抑郁劑如氟西汀(PROZAC)、舍曲林(ZOLOFT)、度洛西汀(CYMBALTA)、阿莫沙平、馬普替林、米安色林、諾米芬新、曲唑酮(trazodine)、維洛沙嗪、阿立哌唑、安非他酮(WELLBUTRIN)、去甲文拉法辛、度洛西汀、帕羅西汀等；COX2抑制劑如塞來昔布、羅非考昔、羅美昔布、依托考昔、非羅考昔、尼美舒利等；COX-LOX抑制劑如利克飛龍、氯壓定等；阿片受體拮抗劑如環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、烯丙羥嗎啡酮、納曲吲哚等；阿茲海默病藥物如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、美金剛、加蘭他敏等；他汀類藥物如阿托伐他汀(立普妥)、羅素伐他汀等；勃起功能障礙藥物如西地那非(萬艾可)、他達(dá)拉非(西力士)伐地那非(艾力達(dá))、阿撲嗎啡等；抗哮喘藥物如沙丁胺醇(舒喘寧)、沙美特羅、特布他林、福莫特羅、奧西那林等；膽堿酯酶抑制劑如滕喜龍、他克林等；擬交感神經(jīng)藥物如苯腎上腺素、苯丙胺、甲氧胺、普瑞特羅、特布他林、羥芐羥麻黃堿等；抗癲癇藥劑如拉莫三嗪、氨己烯酸、加巴噴丁、普瑞巴林等；神經(jīng)肌肉阻斷劑如筒箭毒堿、順-阿屈庫銨等；腸道類固醇吸收抑制劑如依澤替米貝、(3R,4S)-1,4-雙(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮等；內(nèi)分泌藥物如甲狀腺素、生長激素抑制素等；雌激素劑、拮抗劑和激動劑如雷洛昔芬、強(qiáng)力求偶素、炔雌醇、己烯雌酚等；抗病毒藥劑如阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、西多福韋、扎西他濱、阿德福韋、恩替卡韋等；厭食藥劑如苯丁胺等；抗凝血劑華法令阻凝劑、苊香豆醇等；降血壓和β-受體阻滯藥如賴諾普利、納多洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、卡維地洛、艾司洛爾等；色拉托寧受體激動劑和色拉托寧攝取抑制劑如色拉托寧、舍曲林、多拉司瓊、氟西汀等；利尿劑如氫氯噻嗪、布美他尼、呋喃苯胺酸、松脂醇等；鈣通道阻斷劑如苯磺酸氨氯地平、咪拉地爾鹽酸鹽等；以及女性性欲增強(qiáng)化合物如氟立班絲氨(1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；Sprout藥物公司)。其他合適的材料包括肽基或氨基酸基藥劑，尤其是酪氨酸、2,6-二甲基酪氨酸、賴氨酸，和包括一個(gè)或多個(gè)選自酪氨酸、2,6-二甲基酪氨酸、賴氨酸的殘基的肽，例如亮丙瑞林(抑那通，含酪氨酸的肽腦垂體GnRH受體拮抗劑)、格拉默(賴氨酸丙氨酸和酪氨酸的隨機(jī)聚合物，商品名為CAPOXONE，一種免疫調(diào)節(jié)劑)。眾所周知,在醫(yī)療領(lǐng)域，在特定的分類(如抗生素、雌激素劑、抗腫瘤藥等)的藥物可能有治療用途和不止一種類型疾病或癥狀的適應(yīng)癥。在一些實(shí)施方式中，式(I)、(II)和(III)的化合物，Y或A是治療劑，其展示出對藥物活性有機(jī)核心基團(tuán)A的藥用靶點(diǎn)實(shí)質(zhì)相同的靶點(diǎn)的活性。式(I)、(II)和(III)的化合物，具有治療活性的Y或A可與藥學(xué)上可接受的載體、媒介或稀釋劑一起制備為藥物組合物。本發(fā)明還提供了用于制備式(II)和式(I)的化合物的方法。在一種實(shí)施方式中，制備式(II)或式(I)的化合物的方法包括將式(IV)或(V)的化合物與SO2F2在堿存在條件下反應(yīng)：其中A、Y、m和n如式(I)和(II)所定義，并且Z是O或NR。合適的堿的實(shí)例包括(堿金屬氫氧化物，如NaOH、KOH等)、堿金屬醇鹽(如叔丁醇鉀、甲氧基鈉等)、含氮堿(優(yōu)選為叔胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺；脒如DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5.5.0]十一碳-7-烯等)；胍如四甲基胍等)，等等。在另一實(shí)施方式中，在制備式(II)或式(I)化合物的方法中，每個(gè)m是2，每個(gè)Z是N，并且每個(gè)X1是CH2CH2，包含將式(IV)或(V)化合物分別與CH2＝CH-SO2F("ESF")反應(yīng)，其易于與包含至少一個(gè)N-H鍵的氨基化合物縮合。包括式(III)的化合物的式(I)和式(II)化合物具有許多有用的意外特性。在許多實(shí)施方式中，化合物針對與包含核心基團(tuán)Y或A的對應(yīng)化合物的治療靶點(diǎn)實(shí)質(zhì)相同的靶點(diǎn)具有治療活性，但是具有一種或多種額外的有用特征性能，如增強(qiáng)的溶解性、增強(qiáng)的生物藥效率，與病人或病原體內(nèi)目標(biāo)基團(tuán)共價(jià)連接的能力，比母體化合物更低的水/辛醇分配系數(shù)(LogP)(尤其當(dāng)在母體治療化合物中用-OSO2F替代-OCF3時(shí))，并通過替換F，提供選擇性連接式(II)化合物至有用基團(tuán)如染料(例如熒光染料)生物素、聚合物(例如聚苯乙烯樹脂或其他常用聚合物以及如通常擁有的共同審理的申請?zhí)枮镻CT/US2013/072871的PCT申請中描述的聚合物，通過引用整體并入本文)的操作。-OSO2F基團(tuán)可視為-OCF3的生物電子等排體，使得-OSO2F成為-OCF3的有吸引力的替代，尤其是需要較低LogP時(shí)。除了生物活性本身，Ar-OSO2F基團(tuán)為ArOH和ArOSO3-化合物提供有效的保護(hù)基或前體。本文描述的各種形式的SO2F單元也提供用于共價(jià)連接有機(jī)化合物至底物的操作，該底物具有酚羥基、氨基等，例如連接至表面，如改性聚苯乙烯珠或玻璃表面，或者連接至另一分子，如蛋白(例如通過蛋白活性位點(diǎn)中的氨基酸殘基的親核側(cè)鏈)。-OSO2F基團(tuán)也可用作離去基團(tuán)，用于親核芳香取代反應(yīng)或者其他取代或偶聯(lián)反應(yīng)中取代例如鹵素基團(tuán)、三氟甲磺酸酯、甲磺酸或其他離去基團(tuán)。另外，本文描述的具有生物活性的SO2F化合物可用作掩蔽劑，以通過共價(jià)結(jié)合至藥物活性位點(diǎn)以鑒定藥物靶標(biāo)。下述非限制性列舉闡明了本文描述的化合物、組合物、方法和用途的各種實(shí)施方式：實(shí)施方式1是由式(I)表示的化合物：其中：Y是生物活性有機(jī)核心基團(tuán)，其包括一種或多種未被取代或被取代的單元，該單元選自芳基、雜芳基、非芳香烴基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)，每個(gè)Z獨(dú)立的共價(jià)結(jié)合至該單元；n是1、2、3、4或5；每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；當(dāng)Z是O，m是1，X1是共價(jià)鍵，并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的芳基或雜芳香單元；當(dāng)Z是NR，m是1，X1是共價(jià)鍵或CH2CH2，并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的非芳香烴基、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳基或雜芳基單元；當(dāng)Z是N，則(a)m是2，X1是CH2CH2并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的非芳香烴基、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳基或雜芳基單元；或者(b)m是1，X1是共價(jià)鍵或CH2CH2，并且Z是核心基團(tuán)Y的芳香或非芳香雜環(huán)部分的氮；每個(gè)X2獨(dú)立的為O或NR；并且每個(gè)R獨(dú)立的包含H或被取代或未被取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自芳基、雜芳基芳基、非芳香烴基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)。實(shí)施方式2是實(shí)施方式1的化合物，其中每個(gè)X2是O，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；且至少一個(gè)Z是O。實(shí)施方式3是實(shí)施方式1的化合物，其中每個(gè)X2是O，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；且至少一個(gè)Z是NR。實(shí)施方式4是實(shí)施方式1的化合物，其中每個(gè)X2是O，每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；且至少一個(gè)Z是N。實(shí)施方式6是實(shí)施方式1的化合物，其中每個(gè)X2是O，每個(gè)X1是共價(jià)鍵，且每個(gè)Z是NR。實(shí)施方式7是實(shí)施方式1的化合物，其中每個(gè)X2是O，每個(gè)X1是-CH2CH2-，且每個(gè)Z獨(dú)立的是NR或N。實(shí)施方式8是實(shí)施方式1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)Z共價(jià)結(jié)合至Y的雜芳基單元。實(shí)施方式9是實(shí)施方式1-8中任意一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)Z共價(jià)結(jié)合至Y的芳基單元。實(shí)施方式10是實(shí)施方式1-9中任意一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)Z共價(jià)結(jié)合至Y的非芳香碳。實(shí)施例11是實(shí)施例1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中式(I)化合物的芳基、雜芳基芳基、非芳香烴基、或非芳香雜環(huán)部分的一個(gè)或多個(gè)包括一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基選自烴基單元，-OR4,-N(R4)2,-N+(R4)3,-SR4,-OC(＝O)R4,-N(R4)C(＝O)R4,-SC(＝O)R4,-OC(＝O)OR5,-N(R4)C(＝O)OR5,-SC(＝O)OR5,-OC(＝O)N(R4)2,-N(R4)C(＝O)N(R4)2,-SC(＝O)N(R4)2,-OC(＝O)SR5,-N(R4)C(＝O)SR5,-SC(＝O)SR5,-C(＝O)R4,-C(＝O)OR4,-C(＝O)N(R4)2,-C(＝O)SR4,-OC(＝NR4)R4,-N(R4)C(＝NR4)R4,-SO2R4,-SO2OR4,-SO2(NR4)2,-N(R4)SO2OR5,-N(R4)SO2N(R4)2,-OSO2OR5,-OSO2N(R4)2,-P(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)R5(OR4),氟代,氯代,溴代，碘代,-NO2,-N3,-N＝N-Ar1,-CN,雜芳基單元(包括雜芳基材料，該雜芳基材料包括單芳香環(huán)或多稠合芳(族)環(huán)，其中至少一個(gè)稠合環(huán)包括雜原子)，非芳香雜環(huán)單元，稠合五元非芳香碳環(huán)，稠合五元雜環(huán)，稠合6元非芳香碳環(huán)，稠合六元非芳香含氮雜環(huán)，以及其中兩種或更多種的組合；每個(gè)R4獨(dú)立的為H、烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)R5獨(dú)立的為烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)Ar1獨(dú)立的為芳基或雜芳基。實(shí)施方式12是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是雌激素類固醇，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。此處所使用的“雌激素類固醇”指的是類固醇中典型四環(huán)類固醇結(jié)構(gòu)的A環(huán)是芳香族的，例如，如下所示：其中R通常是H或芳基，R'通常是OH，R"通常是H或乙炔基，并且可在其A、B、C、或D環(huán)的任意一個(gè)上被取代，或者在R上被一個(gè)或多個(gè)例如實(shí)施方式11所述的取代基取代，且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可存在于A、B、C、或D環(huán)的任意一個(gè)上，存在于R、R'、R"或另一個(gè)取代基上，以取代OR、R'或R"。此類雌激素類固醇的非限制性實(shí)例包括,例如,雌二醇、雌酚酮、雌三醇、炔雌醇等。實(shí)施方式13是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是皮質(zhì)類固醇，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。此處所使用的“皮質(zhì)類固醇”指的是具有如下典型類固醇結(jié)構(gòu)的類固醇：其中R通常是H，R'通常是OH或oxo(＝O)，R"通常是-CH2OH，并且可在其A、B、C、或D環(huán)的任意一個(gè)上被取代，或者在R、R'或R"上被一個(gè)或多個(gè)例如實(shí)施方式11所述的取代基取代，且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可存在于A、B、C、或D環(huán)的任意一個(gè)上，存在于連接至一個(gè)環(huán)的另一取代基上，存在于R、R'或R"基團(tuán)上，或取代R、R'或R"基團(tuán)(例如Z是O時(shí)連接至芳基或雜芳基取代基)。這類皮質(zhì)類固醇的非限制性實(shí)例包括腎上腺皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、強(qiáng)的松、氫化波尼松、去炎松、甲基氫化波尼松、潑尼立定、氟可龍、帕拉米松、地塞米松、倍他米松等。實(shí)施方式14是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是苯丙胺化合物，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文使用的“苯丙胺化合物”是指包括原型苯丙胺核心結(jié)構(gòu)的化合物：且其可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于苯丙胺核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至苯丙胺核心的另一取代基上。這類苯丙胺化合物的非限制性實(shí)例包括例如精神振奮藥物例如苯丙胺、甲基苯丙胺、苯丙胺芐氰、芬乙茶堿、哌醋甲酯、普羅林坦；以及厭食的，如去甲偽麻黃堿(norpseudoephedrine)、安非拉酮、mefanorex、氟苯丙胺等。實(shí)施方式15是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是苯二氮，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文使用的“苯二氮化合物”是指包括原型苯二氮核心結(jié)構(gòu)的化合物：其中R'通常是鹵素或氮基團(tuán)，R"通常是oxo(＝O)或NR基團(tuán)，并且其可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于苯二氮核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至苯二氮核心的另一取代基上，或取代R'或R"。這類苯二氮化合物的非限制性實(shí)例包括例如氯二氮、地莫西泮、利眠寧、地西泮、普拉西泮、奧沙西泮、二鉀氯氮、氯羥去甲安定、氯硝西泮、溴西泮、氯巴占、羥基安定、福安安定、氯甲西泮、硝基安定等。實(shí)施方式16是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是巴比土酸鹽化合物，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文使用的“巴比土酸鹽化合物”是指包括原型巴比土酸鹽核心結(jié)構(gòu)的化合物：其中R基團(tuán)可以為實(shí)施方式11中的取代基，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于苯二氮核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至苯丙胺核心的另一取代基上，或取代R基團(tuán)。這類巴比土酸鹽化合物的實(shí)例包括例如乙烯比妥、阿普比妥、仲丁比妥、戊巴比妥、環(huán)己巴比妥、苯巴比妥米那等。實(shí)施方式17是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是嗎啡衍生物，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文使用的“嗎啡衍生物”是指包括原型嗎啡核心結(jié)構(gòu)的化合物：其中R通常為羥基或烷氧基，R'通常為OH或oxo，且化合物可在核心結(jié)構(gòu)的任意部分上被如實(shí)施方式11所述的取代基取代或取代R或R'，且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可存在于嗎啡核心的任意部分上或可共價(jià)連接與嗎啡核心上的另一取代基或取代R或R'。這類嗎啡衍生物的非限制性實(shí)例包括嗎啡、可待因、海洛因、二氫可待因、氫嗎啡酮、氫可酮、氧可酮、羥嗎啡酮、羥甲左嗎喃等。實(shí)施方式18是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是青霉烷抗生素，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文所述的青霉烷抗生素是指包括典型青霉烷核心結(jié)構(gòu)的抗生素：且其可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于青霉烷核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至青霉烷核心的另一取代基上。這類青霉烷抗生素的非限制性實(shí)例包括盤尼西林、芐青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)、苯甲異惡唑青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、依比青霉素、苯咪唑青霉素、磺唑氨芐青霉素、氧哌嗪青霉素、萘啶青霉素、羧芐青霉素、羥基噻吩青霉素、替莫西林等。實(shí)施方式19是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是頭孢烯抗生素，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文所述的“頭孢烯抗生素”是指包括典型頭孢烯核心結(jié)構(gòu)的抗生素：且其可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于頭孢烯核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至頭孢烯核心的另一取代基上。這類頭孢烯抗生素的非限制性實(shí)例包括頭孢菌素、頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢西酮、頭孢羥唑、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢尼西、頭孢匹林、頭孢雷特、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等。實(shí)施方式20是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是碳青霉烯抗生素，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文所述的“碳青霉烯抗生素”是指包括典型碳青霉烯核心結(jié)構(gòu)的抗生素：且其可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于碳青霉烯核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至碳青霉烯核心的另一取代基上。該類碳青霉烯抗生素的非限制性實(shí)例包括例如噻烯霉素、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多利培南、比阿培南、阿祖培南、泰比培南、來拿培南和頭毛培南。實(shí)施方式21是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是四環(huán)素抗生素，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文所述的“四環(huán)素抗生素”是指包括典型四環(huán)素核心結(jié)構(gòu)的抗生素：其中R通常是氫、鹵素(例如Cl)、二烷基氨基(例如二甲基氨基)，R'和R"通常是氫、羥基或甲基，R"通常氫或羥基，并且其可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于四環(huán)素核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至四環(huán)素核心的另一取代基上，或取代R、R'、R"或R"'。這類四環(huán)素抗生素化合物的非限制性實(shí)例包括例如四環(huán)素、氧四環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、二甲胺四環(huán)素和氫吡四環(huán)素。實(shí)施方式22是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是喹諾酮抗生素，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文所述的“喹諾酮抗生素”是指包括典型喹諾酮核心結(jié)構(gòu)的抗生素：其中X通常是C或N，R通常是氫或甲基，R'通常是氫或F，且當(dāng)X是C時(shí)R"通常是氫當(dāng)X是N時(shí)R"不存在，R"'通常是烷基(例如乙基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，并且其可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于喹諾酮核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至喹諾酮核心的另一取代基上，或取代R、R'、R"或R"'。這類喹諾酮抗生素化合物的非限制性實(shí)例包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、和依諾沙星。實(shí)施方式23是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文所述的“大環(huán)內(nèi)脂類抗生素”是指包括典型大環(huán)內(nèi)脂核心結(jié)構(gòu)的抗生素：在一些實(shí)施方式中，大環(huán)內(nèi)脂類抗生素具有原型紅霉素型核心結(jié)構(gòu)：其中，R通常是配糖(糖)基團(tuán)，R'是氨基糖苷類(氨基糖)基團(tuán)，且R"'通常是乙基。且大環(huán)內(nèi)脂類抗生素可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于大環(huán)內(nèi)脂核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至大環(huán)內(nèi)脂核心的另一取代基上。此類大環(huán)內(nèi)脂類抗生素化合物的非限制性實(shí)例包括例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、非達(dá)霉素、泰利霉素、碳霉素、交沙霉素、北里霉素、竹桃霉素、索利霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素等。實(shí)施方式24是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是氨基糖苷類抗生素，其包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。本文所述的氨基糖苷類抗生素是指低聚糖(通常為三糖或四糖)抗生素，其在低聚糖鏈上包含至少一個(gè)氨基糖組分(例如鏈霉胺或2-脫氧鏈霉胺)。且氨基糖苷類抗生素可在任意部分被實(shí)施方式11中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)可位于氨基糖苷核心的任意部分上或者可共價(jià)結(jié)合至氨基糖苷核心的另一取代基上。這類氨基糖苷抗生素的非限制性實(shí)例包括例如鏈霉素、新霉素B、慶大霉素、卡那霉素等。實(shí)施方式25是實(shí)施方式1-11任一項(xiàng)的化合物，其中化合物是甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)結(jié)合化合物，由式(VI)或式(VIa)表示：其中每個(gè)R是烷基(例如甲基、乙基、丙基)或鹵素(例如Cl、Br)，L'如上所示(即每個(gè)通式中的反式乙烯基、重氮基或1O,3N,4N-惡二唑基-2,5-二基，以及-OSO2F基團(tuán)可結(jié)合至化合物“A”環(huán)的3、4或5位置)。式(VI)和(VIa)的一些化合物不可逆的結(jié)合至TTR結(jié)合位點(diǎn)，穩(wěn)定TTR蛋白三級結(jié)構(gòu)。實(shí)施方式26是實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是生物活性材料的類似物，該生物活性材料選自抗菌劑、酶抑制劑、具有治療非細(xì)菌性疾病活性的醫(yī)療劑、靶向病原體的醫(yī)療劑、抗生素、抗原生動物藥劑、以及靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑；該類似物包括至少一個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)。實(shí)施方式27是實(shí)施方式26的化合物，其中抗生素選自萬古霉素、利福霉素、利福平、替考拉寧、磺胺醋酰、阿莫西林、新生霉素、四環(huán)素化合物、四環(huán)素、氧四環(huán)素、甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素、金霉素、多西環(huán)素、氫吡四環(huán)素、地美環(huán)素、磺胺、磺胺甲惡唑、諾氟沙星、加替沙星、吉米沙星、甲氧芐氨嘧啶、乙嘧啶、頭孢羥氨芐、抗結(jié)核化合物、異煙肼、利福平、鏈霉素、環(huán)丙沙星、莫西沙星、氨基水楊酸。實(shí)施方式28是實(shí)施方式26的化合物，其中抗原生動物藥劑是抗瘧疾藥劑，選自奎寧、奎納克寧、阿托伐醌、甲氟喹、周效磺胺、羥氯喹雙碘喹啉、和巴龍霉素。實(shí)施方式29是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含非甾族的抗炎劑(NSAID)，選自萘普生、布洛芬、阿司匹林、甲苯酰吡啶乙酸、氟聯(lián)苯丙酸、蘇靈大、吡羅昔康、萘丁美酮、氟芬那酸、托芬那酸、和雙氯芬酸。實(shí)施方式30是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含抗腫瘤藥，該抗腫瘤藥選自爭光霉素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、蒽環(huán)霉素、道諾霉素、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟他米特、吉西他濱、伊達(dá)比星、亮丙瑞林、巰嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、培美曲賽、噴司他丁、甲基芐肼、蘇拉明、替尼泊苷、硫鳥嘌呤、塞替派、和尿嘧啶氮芥(uramastine)。實(shí)施方式31是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含麻醉劑選自丁丙諾啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、二氫嗎啡酮、和甲基二氫嗎啡酮。實(shí)施方式32是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含鎮(zhèn)痛劑選自普瑞巴林、四氫大麻酚、芬太尼、氟吡汀、羥考酮、對乙酰氨基酚和水楊酰胺。實(shí)施方式33是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含抗抑郁劑，選自氟西汀、舍曲林、度洛西汀、阿莫沙平、馬普替林、米安色林、諾米芬新、曲唑酮、維洛沙嗪、阿立哌唑、安非他酮、去甲文拉法辛、度洛西汀、帕羅西汀。實(shí)施方式34是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含COX2抑制劑，選自塞來昔布、羅非考昔、羅美昔布、依托考昔、非羅考昔、和尼美舒利。實(shí)施方式35是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含COX-LOX抑制劑，選自利克飛龍和氯壓定。實(shí)施方式36是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含阿片受體拮抗劑，選自環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、烯丙羥嗎啡酮、和納曲吲哚。實(shí)施方式37是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含阿茲海默病藥物如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、美金剛、加蘭他敏。實(shí)施方式38是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含他汀類藥物，選自阿托伐他汀和羅素伐他汀。實(shí)施方式39是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含勃起功能障礙藥物，選自西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非、和阿撲嗎啡。實(shí)施方式40是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含抗哮喘藥物，選自沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、福莫特羅和奧西那林。實(shí)施方式41是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含膽堿酯酶抑制劑選自滕喜龍和他克林。實(shí)施方式42是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含擬交感神經(jīng)藥物，選自苯腎上腺素、苯丙胺、甲氧胺、普瑞特羅、特布他林和羥芐羥麻黃堿。實(shí)施方式43是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含抗癲癇藥劑，選自拉莫三嗪和氨己烯酸。實(shí)施方式44是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含神經(jīng)肌肉阻斷劑，選自筒箭毒堿和順-阿屈庫銨。實(shí)施方式45是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含腸道類固醇吸收抑制劑，選自依澤替米貝和(3R,4S)-1,4-雙(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮。實(shí)施方式46是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含內(nèi)分泌藥物，選自甲狀腺素和生長激素抑制素。實(shí)施方式47是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含雌激素劑、拮抗劑和激動劑，選自雷洛昔芬、強(qiáng)力求偶素、炔雌醇和己烯雌酚。實(shí)施方式48是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含抗病毒藥劑，選自阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、西多福韋、扎西他濱、阿德福韋和恩替卡韋。實(shí)施方式49是實(shí)施方式26的化合物，其中靶向宿主活性位點(diǎn)的治療劑包含色拉托寧受體激動劑，選自多拉司瓊和色拉托寧。實(shí)施方式50是實(shí)施方式1-11任一項(xiàng)的化合物，其中化合物是酪氨酸類似物、2,6二甲基酪氨酸類似物或包括一個(gè)或多個(gè)選自酪氨酸和2,6-二甲基酪氨酸的殘基的肽的類似物，其中酪氨酸或2,6二甲基酪氨酸的酚羥基被-OSO2F取代。實(shí)施方式51是實(shí)施方式50的化合物，其中該化合物是O-氟代磺酰酪氨酸或O-氟代磺酰-2,6二甲基酪氨酸。實(shí)施方式52是實(shí)施方式50的化合物，其中肽選自亮丙瑞林和格拉默，并修飾為包括-OSO2F基團(tuán)，該基團(tuán)取代酪氨酸殘基的酚羥基。實(shí)施方式53是實(shí)施方式1-11任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物包含具有親核側(cè)鏈的氨基酸類似物或者一肽的類似物，該肽包含具有親核側(cè)鏈的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基，該類似物包括SO2F或-CH2CH2SO2F基團(tuán)，以取代親核側(cè)鏈的羥基上的氫或氨基取代基。實(shí)施方式54是實(shí)施方式53的化合物，其中氨基酸選擇賴氨酸、絲氨酸、酪氨酸、組氨酸和精氨酸。實(shí)施方式55是實(shí)施方式53的化合物，其中該化合物是肽，該肽包含選自下述組的氨基酸殘基：賴氨酸、絲氨酸、酪氨酸、組氨酸和精氨酸，該肽包括SO2F或-CH2CH2SO2F基團(tuán)，以取代親核側(cè)鏈的羥基或氨基取代基上的氫。實(shí)施方式56是實(shí)施方式1-55中任一項(xiàng)的化合物，其中該式(I)化合物針對與生物活性核心基團(tuán)Y靶點(diǎn)實(shí)質(zhì)相同的靶點(diǎn)具有生物活性。實(shí)施方式57是實(shí)施方式1-56中任一項(xiàng)的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)-Z-X1-(S)(X2)F基團(tuán)的的F富含18F。實(shí)施方式58是包含實(shí)施方式1-57中任一項(xiàng)的化合物、和藥學(xué)上可接受的載體、媒介或稀釋劑的藥物組合物。實(shí)施方式59是制備實(shí)施方式1的化合物的方法，其中至少一個(gè)Z是O；該方法包含在堿存在時(shí)，將具有芳香和/或雜芳香OH取代基的前體和SO2F2反應(yīng)以用SO2F取代芳香和/或雜芳香OH上的H。實(shí)施方式60是制備實(shí)施方式1的化合物的方法，其中至少一個(gè)Z是NR；該方法包含在堿存在時(shí)，將具有NHR取代基的前體和SO2F2反應(yīng)以用SO2F取代NHR上的H。實(shí)施方式61是制備實(shí)施方式1的化合物的方法，其中至少一個(gè)Z是N或NR；該方法包含通過邁克爾加成，將具有NH2或NHR取代基的前體和CH2＝CH-SO2F反應(yīng)以用-CH2CH2-SO2F取代NH2或NHR上的H。實(shí)施方式62是實(shí)施方式1-57中任一項(xiàng)的化合物，用于治療疾病或癥狀。實(shí)施方式63是實(shí)施方式1-57中任一項(xiàng)的化合物的用途，用于治療疾病或癥狀。實(shí)施方式64是實(shí)施方式1-57中任一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備治療疾病或癥狀的藥劑。實(shí)施方式65是包含實(shí)施方式1-57任一項(xiàng)的多個(gè)化合物的庫的用途，用于對生物活性受體蛋白的篩選。實(shí)施方式66是制備實(shí)施方式57的化合物的方法，包括用富含18F的二氟化物離子處理實(shí)施方式1-56任一項(xiàng)的化合物，以用18F取代至少一部分19F。實(shí)施方式67是下式的氨基保護(hù)的O-氟代磺酰-L-酪氨酸：其中"Fmoc"代表9-芴甲氧羰基保護(hù)基。實(shí)施方式68是實(shí)施方式67化合物的用途，用于制備肽或包含O-氟代磺酰-L-酪氨酸殘基的蛋白。實(shí)施方式69是肽或包含O-氟代磺酰-L-酪氨酸殘基的蛋白。實(shí)施方式70是實(shí)施方式69的多肽，其中該多肽選自催產(chǎn)素類似物、牛的抗菌肽(indolicin)類似物、胸腺五肽類似物和精氨酸加壓素類似物，其中酪氨酸殘基被O-氟代磺酰-L-酪氨酸殘基取代。實(shí)施方式71是實(shí)施方式57化合物的用途，作為用于正電子發(fā)射X線體層照相術(shù)的顯像劑。實(shí)施方式72是實(shí)施方式1-57任一項(xiàng)化合物或?qū)嵤┓绞?9的肽或蛋白的用途，用于將化合物共價(jià)結(jié)合至受體分子的活性位點(diǎn)。實(shí)施方式73是制備硫酸化多肽的方法，包含將實(shí)施方式69的肽接觸碳酸銫和氨甲醇溶液，以選擇性水解氟代磺酰-L-酪氨酸殘基的氟基團(tuán)并在該處形成硫酸化酪氨酸殘基。附圖說明圖1顯示了闡明磺酰氟化物vs.其他磺酰鹵化物性能的反應(yīng)。(A)ArSO2F氧化和還原的阻力；(B)磺酰氟化物熱解的更大穩(wěn)定性；(C,D)在傅-克反應(yīng)條件下，與酯烯醇化物的反應(yīng)中的氯化作用vs.所需的磺?；?；(E,F)在非活性條件下與磺酰氟化物相比，酰氯和溴化芐更高的反應(yīng)活性；(G)在激活磺酰氟化物活性中水的力量。圖2說明了在SuFEx化學(xué)中氟化物穩(wěn)定性和二氟化物攻擊的至關(guān)重要的作用。圖3說明了合成芳基(頂部)和烷基(底部)磺酰氯化物和氟化物的常見方法。這些衍生物的C-S鍵可通過有機(jī)親電體上的S(IV)親核攻擊或者親電S(VI)中心上的有機(jī)親核體攻擊形成。圖4說明了二氟化物離子在水-有機(jī)界面的特殊反應(yīng)性。表面上的[FHF]–分子失去了與水的關(guān)鍵的H鍵反應(yīng)，該氫鍵反應(yīng)使大部分該類分子穩(wěn)定。因此,二氟化物在表面或界面是遠(yuǎn)遠(yuǎn)親核的。顯示了與ArSO2Cl反應(yīng)導(dǎo)致的取代。M＝二氟化物的反離子,通常為K+。圖中還顯示了[H2F3]–離子,其以較大數(shù)量與二氟化物一起存在。圖5提供了用二氟化鉀制備的磺酰氟化物的實(shí)例。圖6展示了由磺酸制備的烷基(頂部)和芳基(底部)磺酰氟化物。(a)NaN3、丙酮、H2O、回流、8小時(shí)；(b)(COCl)2、CH2Cl2、DMF(cat.)、室溫(RT)、18小時(shí)；(c)KFHF(飽和)、CH3CN、室溫、6小時(shí)。(d)Na2SO3(1當(dāng)量)、H2O、95℃、16h。圖7顯示了由相應(yīng)氯化物制備的磺亞胺?；?sulfonimidoyl)和氨磺酰氟化物。在反應(yīng)C中需進(jìn)行酸性檢查，以水解在此條件下形成的乙炔銀。圖8闡明了允許將磺酰氟化物置于其他功能結(jié)構(gòu)上的小連接器分子。圖9闡明了在N、O、和C親核體修飾下ESF的合成(頂部)和使用(底部)。反應(yīng)條件:(A)ESF,95:5EtOH:H2O,5分鐘至幾個(gè)小時(shí)；(B)ESF,溶劑(通常為CH2Cl2或THF),5分鐘至幾小時(shí)；(C)ESF,PR3(10mol％),CH2Cl2,24小時(shí)；(D)ESF,AcOH,回流,2小時(shí)；(E)ESF,Bu4NF(10mol％),THF；(F)ESF,奎寧(10mol％),CH2Cl2。圖10氟代硫酸鹽的雙重模式反應(yīng)。圖11顯示了在下述堿存在時(shí)，通過方便程序，用氣態(tài)SO2F2制備芳基氟代磺酸鹽。(A)CH2Cl2中的Et3N,(B)兩相混合物(CH2Cl2/水)中的Et3N或iPr2NEt，(C)THF中的NaH,(D)MeCN中的DBU。圖12闡明了DBU調(diào)節(jié)的芳基硅醚向氟代磺酸鹽和二芳基磺酸鹽的轉(zhuǎn)化。在反應(yīng)B中虛線是為了顯示連接而非機(jī)制。圖13闡明了在Pd催化偶聯(lián)反應(yīng)中的芳基氟代磺酸鹽。圖14展示了烯醇氟代磺酸鹽的制備。圖15展示了在B-D面板中的N-單取代氨磺酰氟化物的制備，；面板A提供了與伯胺與SO2F2直接反應(yīng)的比較，該直接反應(yīng)未導(dǎo)致N-單取代氨磺酰氟化物的形成。圖16用挑選的一些實(shí)例展示了N-雙取代氨磺酰氟化物的形成。產(chǎn)量是提取后分離的分析純材料的產(chǎn)量。(a)DMAP(30mol％),MgO(5當(dāng)量),4/1CH2Cl2/H2O,室溫，18小時(shí)。圖17提供了通過仲胺進(jìn)行的氨磺酰氟化物取代的實(shí)例(頂部)；在氨磺酰氟化物單元存在下進(jìn)行轉(zhuǎn)換的實(shí)例(底部)。圖18用圖表展示了根據(jù)pH和氮取代基的磺亞胺酰基氟化物的損失。圖19提供用二氟化鉀從相應(yīng)的氯化物制備磺酰氟化物的實(shí)例。圖20展示了抗菌化合物和其氟磺酸化衍生物的結(jié)構(gòu)，評估了其對大腸桿菌和枯草桿菌的活性。圖21以圖形方式展示了氟代硫酸鹽和磺酰氟化物與親核氨基酸側(cè)鏈在受體活性位點(diǎn)的反應(yīng)。圖22簡要說明了一種篩選實(shí)驗(yàn)的實(shí)施方式。圖23簡要展示了氟代硫酸鹽與多個(gè)親核氨基酸側(cè)鏈在受體活性位點(diǎn)的反應(yīng)。圖24簡要展示了氟代硫酸鹽與多個(gè)硫醇氨基酸側(cè)鏈在受體活性位點(diǎn)的反應(yīng)。圖25展示了使用芳基-SF和芳基-OSF探針對標(biāo)記蛋白靶標(biāo)進(jìn)行SILAC鑒定的工作流程。FABP5和CRABP2較高的重/輕比例表明其通過SF和OSF探針共價(jià)標(biāo)記。圖26顯示了用SF-3和OSF-4對重組FABP5和CRABP2進(jìn)行培養(yǎng)，并通過串聯(lián)質(zhì)譜鑒定修飾位點(diǎn)。修飾Arg-Tyr-Arg模塊的酪氨酸殘基。酪氨酸和精氨酸殘基突變阻止或大大削弱了修飾事件。圖27闡明了使用SF和OSF探針的競爭實(shí)驗(yàn)顯示化學(xué)選擇標(biāo)簽。共價(jià)抑制劑SF-3-Cl(A)和OSF-4-E(B)可以優(yōu)于SF-3探針(A)或OSF-4(B)分別對活HeLa細(xì)胞中的FABP5/CRABP2進(jìn)行標(biāo)記。非共價(jià)抑制劑全反式視黃酸(RA)、aP2抑制劑BMS309403(BMS)或SOAT2抑制劑Avamisibe可優(yōu)于芳基-SF和芳基-OSF探針(C)對活HeLa細(xì)胞中的FABP5/CRABP2的選擇性標(biāo)記。圖28展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖29展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖30展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖31展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖32展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖33展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖34展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖35展示了可以與ESF反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖36展示了可以與SO2F2反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。圖37展示了可以與SO2F2反應(yīng)的生物活性分子的其他實(shí)例。具體實(shí)施方式本文使用的術(shù)語“烷基”表示飽和烴單元。優(yōu)選的，烷基主鏈包含1-20個(gè)碳原子(例如1-12個(gè)碳原子)并且例如多達(dá)30個(gè)總碳原子。這些單元可以是直鏈的或支鏈的，并且可以包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、辛基，以及類似基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“烯基”表示包含雙鍵的單價(jià)烴基。優(yōu)選的，烯基主鏈包含2-20個(gè)碳原子(例如2-12個(gè)碳原子)并且例如多達(dá)30個(gè)總碳原子。烯基可以是直鏈或支鏈的或環(huán)狀的，并可包含乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基、辛烯基、油烯基等。本文使用的術(shù)語“炔基”表示包含三鍵的單價(jià)烴基。優(yōu)選的，炔基主鏈包含2-20個(gè)碳原子(例如2-12個(gè)碳原子)并且例如多達(dá)30個(gè)總碳原子。炔基可以是直鏈或支鏈的，并可包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基、辛炔基等。本文使用的術(shù)語“芳香的”表示包含共軛平面環(huán)系統(tǒng)的化學(xué)化合物或基團(tuán)，該系統(tǒng)具有離域π電子云而非離散的交替單鍵和雙鍵。術(shù)語“芳香的”包括如下定義的“芳基”和“雜芳基”。本文使用的術(shù)語“芳基”或“Ar”單獨(dú)或作為其他基團(tuán)的一部分，表示可選被取代的同素環(huán)芳香基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)位置包含6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、被取代的苯基、被取代的聯(lián)苯基或被取代的萘基。本文使用的術(shù)語“雜芳基”單獨(dú)或作為其他基團(tuán)一部分表示可選地被取代的芳香基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)雜原子，并優(yōu)選在每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子。雜芳基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子和/或1-4個(gè)氮原子，并通過碳原子結(jié)合至分子的剩余部分。示例性雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、苯并惡唑基、苯并惡二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四并唑噠嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)：烴基、被取代烴基、羥基、受保護(hù)羥基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵基、酰胺基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。本文使用的術(shù)語“烴”和“烴基”描述的是僅包含碳元素和氫元素的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些單元包括烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)單元，以及其中兩種或更多種的組合。這些單元也包括烷基、烯基、炔基，以及用其他脂肪族或環(huán)烴基團(tuán)例如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代的芳基單元。除非另有說明,這些單元最好包括1到30個(gè)總碳原子。本文所使用的術(shù)語“有機(jī)”和語法上的各種變化，涉及基團(tuán)和單元，是指一材料，該材料包含碳原子，通常結(jié)合至少一些氫原子，以及可選的包括一個(gè)或多個(gè)其他元素，如氧、硫、氮、磷、鹵素、或來自周期表II-A(例如B),IV-A(例如Si),V-A(例如As),VI-A(例如Se)的其他非金屬或準(zhǔn)金屬元素。術(shù)語“有機(jī)”也指傳統(tǒng)的稱為有機(jī)金屬材料的材料(例如,包含一個(gè)或多個(gè)共價(jià)結(jié)合至碳原子的主族或過渡金屬原子)、以及在復(fù)合體中包含金屬元素或具有有機(jī)單元的鹽的材料。有機(jī)單元或基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括烴類、雜環(huán)化合物(包括包含至少一個(gè)飽和、非飽和和/或芳香環(huán)的材料，該環(huán)具有至少一個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)其他元素的)、碳水化合物(包括糖類和多糖)、氨基酸、多肽(包括蛋白和包含通過肽鍵結(jié)合的至少兩個(gè)氨基酸的材料)，肽類似物(包括包含通過非肽鍵(例如酯鍵)連接的兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的材料)，以及上述兩種或更多種的組合。本文描述的“被取代”單元(例如被取代的烴基、雜芳基、芳基和雜環(huán)單元)是被包含至少一個(gè)非碳原子的基團(tuán)取代的基團(tuán)，包括碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵原子取代的單元。在一些實(shí)施方式中，這些取代基包括例如一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、受保護(hù)羥基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。在一些實(shí)施方式中，這類取代基可以是例如-OR4,-N(R4)2,-N+(R4)3,-SR4,-OC(＝O)R4,-N(R4)C(＝O)R4,-SC(＝O)R4,-OC(＝O)OR5,-N(R4)C(＝O)OR5,-SC(＝O)OR5,-OC(＝O)N(R4)2,-N(R4)C(＝O)N(R4)2,-SC(＝O)N(R4)2,-OC(＝O)SR5,-N(R4)C(＝O)SR5,-SC(＝O)SR5,-C(＝O)R4,-C(＝O)OR4,-C(＝O)N(R4)2,-C(＝O)SR4,-OC(＝NR4)R4,-N(R4)C(＝NR4)R4,-SO2R4,-SO2OR4,-SO2(NR4)2,-N(R4)SO2OR5,-N(R4)SO2N(R4)2,-OSO2OR5,-OSO2N(R4)2,-P(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)R5(OR4),氟代,氯代,溴代,碘代,-NO2,-N3,-N＝N-Ar1,-CN,雜芳基單元或非芳香雜環(huán)單元；其中每個(gè)R4獨(dú)立的為H、烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)R5獨(dú)立的為烴基、雜芳基或非芳香雜環(huán)單元；每個(gè)Ar1獨(dú)立的為芳基或雜芳基，其可如上所述被取代，也可不被取代。使用術(shù)語“一”、“一個(gè)”和“該”以及描述本發(fā)明的相似指示詞(尤其在下述權(quán)利要求的情形下)被解釋成包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非該處另有說明或與上下文明顯矛盾。術(shù)語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”解釋為開放式術(shù)語(即解釋為包括但不限制)除非另有說明。除非本文另有標(biāo)明，本文的所有范圍值詳述僅僅用作單獨(dú)提及落入該范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)值的速記方法，并且每個(gè)單獨(dú)值結(jié)合到說明書中，如本文中單獨(dú)敘述的那樣。所有測量的數(shù)值(如重量、濃度、物理尺寸、去除率、流動率等)都不應(yīng)被解釋為完全精確的數(shù)字,并應(yīng)被視為包括本領(lǐng)域常用測量技術(shù)的已知范圍內(nèi)的值，無論是否清楚地陳述了術(shù)語“大約”。本文描述的所有方法可以任何合適順序執(zhí)行，除非另有說明或顯然與上下文矛盾。使用的任何和所有實(shí)例，或者本文提供的示例性語言(例如“例如”)僅用于更好的闡述本發(fā)明的某些方面，并不用于限制本發(fā)明的范圍，除非另有聲明。說明書中的任何語言都不解釋為表明任何未聲明的為實(shí)踐本發(fā)明必須的元素?！八帉W(xué)上可接受的或藥理學(xué)上可接受的”包括當(dāng)適當(dāng)?shù)慕o藥到動物或人體時(shí)，不產(chǎn)生不利的、過敏的或其他不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。對于人體給藥，藥物制備需要符合FDA生物制劑標(biāo)準(zhǔn)辦公室要求的無菌、產(chǎn)熱原性、和通常的安全和純度標(biāo)準(zhǔn)。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”指任何和所有溶劑,分散介質(zhì)、涂層、等滲劑和吸收延遲劑等,其適合給藥。為藥學(xué)上的活性物質(zhì)使用這種媒介和試劑在本領(lǐng)域是已知的。組合物還可包含其他活性化合物，提供補(bǔ)充的、額外的或增強(qiáng)的治療功能。本文使用的術(shù)語“藥物組合物”指包含至少一種本文公開的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、媒介或稀釋劑的按配方制備的組合物?！皞€(gè)體”、“病人”或“主體”可交換使用，包括任何動物，包括哺乳動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，以及最優(yōu)選的人類。公開的化合物可給予給哺乳動物，如人類，但也可給予給其他哺乳動物如需要獸醫(yī)治療的動物，如家畜(如狗、貓等)，農(nóng)場動物(如牛、羊、豬、馬等)和實(shí)驗(yàn)室動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)?！罢{(diào)節(jié)”包括拮抗(如抑制)、激動、部分拮抗和/或部分激動。在本說明中，術(shù)語“治療有效量”是指主體化合物的量會引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生尋找的組織、系統(tǒng)或動物(如哺乳動物或人類)的生物或醫(yī)療反應(yīng)。本發(fā)明化合物以治療有效量給藥以治療疾病。或者，化合物的治療有效量是指需要達(dá)到所需的治療和/或預(yù)防效果的量。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)接受的鹽”是指可存在于化合物中用于組合物中的酸性或堿性基團(tuán)鹽。本組合物中包括的堿性化合物能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種鹽?？捎糜谥苽湓擃悏A性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸可形成非毒性酸加成鹽，即包含藥學(xué)上可接受陰離子的鹽，包括但不限于蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本組合物中包括的酸性化合物能夠與各種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿性鹽。這類鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。包含在本組合物中的化合物包括一堿性或酸性單元，也可與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本公開內(nèi)容的化合物可同時(shí)包含酸性和堿性基團(tuán)，例如一個(gè)氨基和一個(gè)羧酸基團(tuán)。在此情形下，化合物可作為酸加成鹽、兩性離子或堿鹽。本文公開的化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，因而作為立體異構(gòu)體存在。本文使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”由所有對映體或非對映體組成?；衔锟捎梅枴?+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，取決于立體碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可識別一結(jié)構(gòu)可能隱含手性中心。本發(fā)明包含這些化合物和其混合物的各種立體異構(gòu)體。在術(shù)語中，對映體或非對映體的混合物可用“(±)”表示，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將識別一結(jié)構(gòu)可能隱含手性中心。本文公開的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，因而作為因C＝C雙鍵周圍的取代基排列導(dǎo)致的立體異構(gòu)體存在。符號表示本文描述的單鍵、雙鍵或三鍵。C＝C雙鍵周圍的取代基被指定為“Z”或“E”構(gòu)型，其中“Z”和“E”根據(jù)IUPAC標(biāo)準(zhǔn)使用。除非另有指定，描述雙鍵的結(jié)構(gòu)包括“E”和“Z”異構(gòu)體。C＝C雙鍵周圍的取代基指“順式”或“反式”，其中“順式”是指取代基在雙鍵同側(cè)，“反式”是指取代基在雙鍵的反側(cè)。本文公開的化合物可包含碳環(huán)或雜環(huán)，因而作為因環(huán)周圍的取代基排列導(dǎo)致的立體異構(gòu)體存在。碳環(huán)或雜環(huán)周圍的取代基指“順式”或“反式”，其中“順式”是指取代基在環(huán)平面的同側(cè)，“反式”是指取代基在環(huán)平面的反側(cè)。化合物的混合物中取代基同時(shí)置于環(huán)平面的相同和相反側(cè)被稱為"順式/反式"。預(yù)期化合物的個(gè)體對映異構(gòu)體和非對映體可通過包含非對稱或立體中心的在售起始材料合成，或者通過制備外消旋混合物，并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分方法獲得。這些拆分方法舉例如下：(1)將對映異構(gòu)體混合物連接到手性助劑上，通過再結(jié)晶或色譜技術(shù)分離獲得的非對映體混合物，并從手性助劑釋放光學(xué)純的產(chǎn)物，(2)采用光學(xué)活性拆分劑形成鹽，(3)在手性液體色譜柱上直接分離光學(xué)對映異構(gòu)體或(4)使用立體選擇的化學(xué)或酶試劑進(jìn)行酶拆分。外消旋混合物也可以通過已知方法拆分成其組件對映異構(gòu)體,如手性-相液相色譜或在手性溶劑中結(jié)晶化合物。立體選擇性合成是本領(lǐng)域已知的，是一化學(xué)或酶反應(yīng)，其中在形成新立體中心或在先前存在的立體中心轉(zhuǎn)換時(shí)，單一的反應(yīng)物形成不同的立體異構(gòu)體混合物。立體選擇性合成包括對映和非對應(yīng)選擇性轉(zhuǎn)換，并可涉及手性助劑的使用。例如，請參閱Carreira和Kvaerno，ClassicsinStereoselectiveSynthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。本文公開的化合物可與藥學(xué)上接受的溶劑如水、乙醇等以溶劑化物和非溶劑化形式存在。本發(fā)明企圖包括溶劑化和非溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，化合物是無定形的。在一種實(shí)施方式中，化合物是單一的多晶形物。在另一種實(shí)施方式中，化合物是多晶形物的混合物。在另一種實(shí)施方式中，化合物是結(jié)晶形狀。本發(fā)明也包含同位素標(biāo)記的本文公開的化合物，其與本文闡述的相同，除了一個(gè)或多個(gè)原子被與自然界原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子取代?？山Y(jié)合到本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl。例如，本發(fā)明的化合物的一個(gè)或多個(gè)H原子可被氘原子取代。某些公開的同位素標(biāo)記的化合物(例如那些3H和C14)在化合物和/或底物組織分布分析中是有用的。氚標(biāo)記的(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)槠湟子谥苽浜蜋z測。進(jìn)一步的，用更重的同位素如氘(即2H)取代可由于更大的代謝穩(wěn)定性(例如提高的體內(nèi)半衰期和降低劑量要求)賦予某些治療優(yōu)勢，因而在某些情形下是更優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通常可通過下述程序制備，其類似于本文實(shí)例中公開的，通過同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑。在此描述化合物或藥物組合物(例如治療劑或醫(yī)療劑，以及包含該化合物或治療劑或醫(yī)療劑的組合物)，其包含由式(I)表示的化合物：其中：Y是生物活性有機(jī)核心基團(tuán)，其包括一種或多種未被取代或被取代的單元，該單元選自芳基、雜芳基、非芳香烴基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)，每個(gè)Z獨(dú)立的共價(jià)結(jié)合至該單元；n是1、2、3、4或5；每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；當(dāng)Z是O，m是1，X1是共價(jià)鍵，并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的芳基或雜芳香單元；當(dāng)Z是NR，m是1，X1是共價(jià)鍵或CH2CH2，并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的非芳香烴基、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳基或雜芳基單元；當(dāng)Z是N，(a)m是2，X1是CH2CH2,并且Z共價(jià)結(jié)合至Y的非芳香烴基、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳基或雜芳基單元；或者(b)m是1，X1是共價(jià)鍵或CH2CH2，并且Z是核心基團(tuán)Y的芳香或非芳香雜環(huán)部分的氮；每個(gè)X2獨(dú)立的為O或NR；并且每個(gè)R獨(dú)立的包含H或被取代或未被取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自芳基、雜芳基芳基、非芳香烴基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)的。在一些實(shí)施方式中，描述了由式(II)表示的治療性化合物或醫(yī)療劑：其中A是包含至少一個(gè)取代基R1的有機(jī)單元；n是1、2、3、4或5；每個(gè)Z獨(dú)立的為O、NR或N；每個(gè)Z共價(jià)結(jié)合至A的R1單元；每個(gè)R獨(dú)立的包含烴基；當(dāng)Z是O時(shí)，m是1，且X1是共價(jià)鍵。每個(gè)X2獨(dú)立可為O或NR5(優(yōu)選是，X2是O)。當(dāng)Z是NR時(shí)，m是1，且每個(gè)X1獨(dú)立的為共價(jià)鍵或CH2CH2。當(dāng)Z是N時(shí)，m是2，且X1是CH2CH2。每個(gè)R1獨(dú)立的為芳基、雜芳基和具有下式的被取代芳基：每個(gè)R2和R3獨(dú)立的為選自下述組的取代基：烴基單元，-OR4,-N(R4)2,-N+(R4)3,-SR4,-OC(＝O)R4,-N(R4)C(＝O)R4,-SC(＝O)R4,-OC(＝O)OR5,-N(R4)C(＝O)OR5,-SC(＝O)OR5,-OC(＝O)N(R4)2,-N(R4)C(＝O)N(R4)2,-SC(＝O)N(R4)2,-OC(＝O)SR5,-N(R4)C(＝O)SR5,-SC(＝O)SR5,-C(＝O)R4,-C(＝O)OR4,-C(＝O)N(R4)2,-C(＝O)SR4,-OC(＝NR4)R4,-N(R4)C(＝NR4)R4,-SO2R4,-SO2OR4,-SO2(NR4)2,-N(R4)SO2OR5,-N(R4)SO2N(R4)2,-OSO2OR5,-OSO2N(R4)2,-P(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)(OR4)2,-OP(＝O)R5(OR4),氟代,氯代,溴代，碘代，-NO2,-N3,-N＝N-Ar1,-CN,雜芳基單元,以及其中兩種或更多種的組合。或者，R2和R3一起形成一個(gè)環(huán)，該環(huán)選自稠合五元非芳香碳環(huán)、稠合五元雜環(huán)、稠合六元非芳香碳環(huán)，以及稠合六元非芳香含氮雜環(huán)。每個(gè)R4獨(dú)立地是H、烴基、雜芳基,或非芳香雜環(huán)單元。每個(gè)R5獨(dú)立地是烴基、雜芳基,或非芳香雜環(huán)單元。每個(gè)Ar1獨(dú)立的為芳基或雜芳基。每個(gè)Ar1、烴基、雜芳基、非芳香雜環(huán)單元、稠合五元非芳香碳環(huán)、稠合五元雜環(huán)、稠合六元非芳香碳環(huán)和稠合六元非芳香含氮雜環(huán)獨(dú)立的是未被取代的，或者被包含至少一個(gè)非碳的原子的基團(tuán)取代。參數(shù)x和y是0、1或2；并且當(dāng)R1是被取代的芳基時(shí)，x和y之和至少是1。某些式(II)或式(I)的化合物的方法包括將式(IV)或(V)的化合物與SO2F2在堿存在條件下反應(yīng)：其中A、Y、m和n如式(II)和(I)所定義，并且Z是O或NR。合適的堿的實(shí)例包括(堿金屬氫氧化物，如NaOH、KOH等)、堿金屬醇鹽(如叔丁醇鉀、甲氧基鈉等)、含氮堿(優(yōu)選為叔胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺；脒如DBU；胍如四甲基胍等)，等等。在另一實(shí)施方式中，在制備式(II)或式(I)化合物的方法中，每個(gè)m是2，每個(gè)Z是N，并且每個(gè)X1是CH2CH2，包含將式(IV)或(V)化合物分別與CH2＝CH-SO2F("ESF")反應(yīng)，其易于與包含至少一個(gè)N-H鍵的氨基化合物縮合。將氟代磺?；?例如CH2CH2SO2F)或氟代磺酰氧基(即-OSO2F)基團(tuán)結(jié)合進(jìn)治療活性化合物(醫(yī)療劑)在許多情形下意外的增加了這些化合物的代謝穩(wěn)定性并有助于生物藥效性。在一些情形下，通過結(jié)合-SO2F或-OSO2F可將非共價(jià)藥物轉(zhuǎn)換成共價(jià)藥物。在一些情形下，當(dāng)-OSO2F替代CF3或OCF3基團(tuán)時(shí)，式(II)的化合物的溶解性相對于包含該核心的母本治療劑提高了。治療活性化合物可以是那些靶向病原體的化合物，以及靶向宿主(例如病人)活性位點(diǎn)的化合物。靶向病原體的適合結(jié)合-SO2F或-OSO2F基團(tuán)的示例性治療活性化合物包括例如抗生素如萬古霉素、利福霉素、利福平、替考拉寧、磺胺醋酰、阿莫西林、新生霉素、四環(huán)素化合物(例如四環(huán)素、氧四環(huán)素、甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素、金霉素、多西環(huán)素、氫吡四環(huán)素、地美環(huán)素等)、磺胺、磺胺甲惡唑、諾氟沙星、加替沙星、吉米沙星、甲氧芐氨嘧啶、乙嘧啶、頭孢羥氨芐、抗結(jié)核抗生素(例如異煙肼、利福平；鏈霉素、環(huán)丙沙星、莫西沙星、氨基水楊酸等；和抗原生動物藥劑如雙碘喹啉、巴龍霉素、抗瘧疾藥劑(如奎寧(用OSO2F替代OMe)、奎納克寧、阿托伐醌(用OH取代Cl或與OH反應(yīng))、甲氟喹、周效磺胺、羥氯喹雙碘喹啉、巴龍霉素(用OSO2F取代Cl)，等等。靶向宿主并適合結(jié)合-SO2F或-OSO2F基團(tuán)的示例性治療活性化合物包括例如非甾族的抗炎劑(NSAIDs)如萘普生、布洛芬、阿司匹林、甲苯酰吡啶乙酸、氟聯(lián)苯丙酸、蘇靈大、吡羅昔康、萘丁美酮、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸等；抗腫瘤劑如爭光霉素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、蒽環(huán)類藥物(如道諾霉素、阿霉素等)、表阿霉素、依托泊苷、氟他米特、吉西他濱、伊達(dá)比星、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、巰嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、培美曲賽、噴司他丁、甲基芐肼、蘇拉明、替尼泊苷、硫鳥嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥(uramastine)等；麻醉劑如嗎啡、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、二氫嗎啡酮、甲基二氫嗎啡酮、布托啡諾等；鎮(zhèn)痛藥如普瑞巴林、四氫大麻酚、芬太尼、氟吡汀、羥考酮、對乙酰氨基酚、水楊酰胺等；抗抑郁劑如氟西汀(PROZAC)、舍曲林(ZOLOFT)、度洛西汀(CYMBALTA)、阿莫沙平、馬普替林、米安色林、諾米芬新、曲唑酮(trazodine)、維洛沙嗪、阿立哌唑、安非他酮(WELLBUTRIN)、去甲文拉法辛、度洛西汀、帕羅西汀等；COX2抑制劑如塞來昔布、羅非考昔、羅美昔布、依托考昔、非羅考昔、尼美舒利等；COX-LOX抑制劑如利克飛龍、氯壓定等；阿片受體拮抗劑如環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、烯丙羥嗎啡酮、納曲吲哚等；阿茲海默病藥物如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、美金剛、加蘭他敏等；他汀類藥物如阿托伐他汀(立普妥)、羅素伐他汀等；勃起功能障礙藥物如西地那非(萬艾可)、他達(dá)拉非(西力士)伐地那非(艾力達(dá))、阿撲嗎啡等；抗哮喘藥物如沙丁胺醇(舒喘寧)、沙美特羅、特布他林、福莫特羅、奧西那林等；膽堿酯酶抑制劑如滕喜龍、他克林等；擬交感神經(jīng)藥物如苯腎上腺素、苯丙胺、甲氧胺、普瑞特羅、特布他林、羥芐羥麻黃堿等；抗癲癇藥劑如拉莫三嗪、氨己烯酸、加巴噴丁、普瑞巴林等；神經(jīng)肌肉阻斷劑如筒箭毒堿、順-阿屈庫銨等；腸道類固醇吸收抑制劑如依澤替米貝、(3R,4S)-1,4-雙(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮等；內(nèi)分泌藥物如甲狀腺素、生長激素抑制素等；雌激素劑、拮抗劑和激動劑如雷洛昔芬、強(qiáng)力求偶素、炔雌醇、己烯雌酚等；抗病毒藥劑如阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、西多福韋、扎西他濱、阿德福韋、恩替卡韋等；厭食藥劑如苯丁胺等；抗凝血劑華法令阻凝劑、苊香豆醇等；降血壓和β-受體阻滯藥如賴諾普利、納多洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、卡維地洛、艾司洛爾等；色拉托寧受體激動劑和色拉托寧攝取抑制劑如色拉托寧、舍曲林、多拉司瓊、氟西汀等；利尿劑如氫氯噻嗪、布美他尼、呋喃苯胺酸、松脂醇等；鈣通道阻斷劑如苯磺酸氨氯地平、咪拉地爾鹽酸鹽等；以及女性性欲增強(qiáng)化合物如氟立班絲氨(1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；Sprout藥物公司)。其他合適的材料包括肽基或氨基酸基藥劑，尤其是酪氨酸、2,6-二甲基酪氨酸、賴氨酸，和包括一個(gè)或多個(gè)選自酪氨酸、2,6-二甲基酪氨酸、賴氨酸的殘基的肽，例如亮丙瑞林(抑那通，含酪氨酸的肽腦垂體GnRH受體拮抗劑)格拉默(賴氨酸丙氨酸和酪氨酸的隨機(jī)聚合物，商品名為CAPOXONE，一種免疫調(diào)節(jié)劑)，等等。眾所周知,在醫(yī)療領(lǐng)域，在特定的分類(如抗生素、雌激素劑、抗腫瘤藥等)的藥物可能有治療用途和不止一種類型疾病或癥狀的適應(yīng)癥。在一些情形下，SO2F基團(tuán)可通過取代核心的芳香或雜芳香OH上的氫或者核心的氨基酸上的氫結(jié)合至生物活性核心以形成-OSO2F或-NRSO2F基團(tuán)。尤其在具有氫原子的氨基酸存在于醫(yī)療劑結(jié)構(gòu)中的情形下，NRCH2CH2SO2F或N(CH2CH2SO2F)2基團(tuán)可通過取代氫原子引入。通過前述情形中的基本上任何OH或NHR基團(tuán)與SO2F2反應(yīng)或者后述情形中的NH2或NHR與ESF反應(yīng)很容易的實(shí)現(xiàn)上述取代。在其他實(shí)施方式中，OSO2F可作為甲氧基或三氟甲氧基的取代基連接至醫(yī)療劑上，或者取代CH的氫或通過化學(xué)領(lǐng)域已知的有機(jī)合成方法取代一些其他取代基團(tuán)從而添加至醫(yī)療劑上。優(yōu)選的，SO2F基團(tuán)通過取代本文描述的芳香或雜芳香OH或者氨基酸的氫連接至醫(yī)療劑。包含-S(O)(NR5)F基團(tuán)的化合物可通過取代相應(yīng)的-S(O)(NR5)Cl基團(tuán)的Cl獲得，該-S(O)(NR5)Cl基團(tuán)由本文描述的已知的傳統(tǒng)方法制備。此處描述的包含-S(O)(X2)F基團(tuán)(例如NCH2CH2SO2F,NSO2F,OSO2F和/或S(O)(NR5)F基團(tuán))治療活性化合物適合作為例如醫(yī)療劑，用于人和動物，因?yàn)檫@些官能團(tuán)通常不會顯著干擾母體治療劑的生物/治療活性。另外，-S(O)(X2)F基團(tuán)為選擇性衍生化治療劑提供有用操作，例如增加有用的官能團(tuán)或診斷基團(tuán)例如染料、生物素等。這類治療性化合物可與藥學(xué)上接受的載體、媒介或稀釋劑制備為藥物組合物，稀釋劑例如生理可接受pH(例如pH為7-8.5)的緩沖溶液、基于聚合物的納米顆粒媒介、脂質(zhì)體等。藥物組合物可以任意合適的劑型輸送，例如液體、凝膠、固體、霜、或膏狀劑型。在一種實(shí)施方式中，組合物可調(diào)整為緩釋式(I)的化合物。包含式(I)的治療性化合物的藥物組合物可以治療有效量給予主體或病人，治療疾病或癥狀，例如生物活性核心基團(tuán)A具有活性的疾病或癥狀。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物包括但不限于那些適合口服、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括口腔和舌下)、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、或腸胃外給藥(包括肌肉、皮下和靜脈)的形式，適合吸入或吹入給藥，或者注射至羊水的形式。如果合適，組合物可方便的以離散劑量單元提供。本發(fā)明的藥物組合物可通過藥物領(lǐng)域任何已知的方法制備。一些優(yōu)選的給藥模式包括靜脈(iv)、局部、皮下和注射至羊水進(jìn)行給藥。適合于口服給藥的藥物劑型包括膠囊、扁膠囊或片劑，每種包含預(yù)定量的一種或多種式(I)的化合物，作為粉末或顆粒。在另一種實(shí)施方式中，口服組合物是一溶液、懸浮液或乳劑。或者，式(I)的化合物可以藥丸、藥糖劑或藥膏。用于口服的藥片或膠囊可包含傳統(tǒng)的賦形劑例如粘合劑、填料、潤滑劑、崩解劑、著色劑、風(fēng)味劑、防腐劑或濕潤劑。藥片如有需要可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法涂覆?？诜后w制劑包括例如水性或油性懸浮劑、溶液、乳劑、糖漿劑或萬能藥?；蛘撸M合物可以干燥產(chǎn)品提供，在使用前與水或另外合適媒介組成。這類液體制劑可包含傳統(tǒng)的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非水媒介(其可包含食用油)、防腐劑等。添加劑、賦形劑等通常以適合其在組合物中的所需用途或功能的濃度范圍包含在用于口服的組合物中，這在藥物制劑領(lǐng)域是已知的。式(I)的化合物以治療有用和有效的濃度范圍包含在組合物中，其由醫(yī)療和藥物領(lǐng)域已知的常規(guī)方法確定。例如，典型組合物可包含一種或多種式(I)的化合物，濃度范圍為至少0.01nmol至約1mol，優(yōu)選為至少約1nmol至約100mmol。用于腸胃外給藥(例如通過大劑量注射或持續(xù)輸液)或注射至羊水的藥物組合物可以安瓶、預(yù)填充注射器、小容量輸液或多劑量容器中的單元劑量形式提供，并優(yōu)選包含一額外的防腐劑。用于腸胃外給藥的組合物可以是懸浮劑、溶液、或乳劑，并包含賦形劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和分散劑。或者，式(I)的化合物可以粉末狀形式提供，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，在使用前與合適的媒介如無菌不含熱原質(zhì)水組成。添加劑、賦形劑等通常以適合其在組合物中的所需用途或功能的濃度范圍包含在用于腸胃外給藥的組合物中，這在藥物制劑領(lǐng)域是已知的。式(I)的化合物以治療有用和有效的濃度范圍包含在組合物中，其由醫(yī)療和藥物領(lǐng)域已知的常規(guī)方法確定。例如，典型組合物可包含一種或多種式(I)的化合物，濃度范圍為至少0.01nmol至約100mmol，優(yōu)選為至少約1nmol至約10mmol。用于將化合物局部給藥至上皮(粘膜或皮膚表面)的藥物組合物可制備為藥膏、霜、洗液、凝膠或作為皮膚藥貼。這類皮膚藥貼可包含滲透促進(jìn)劑例如芳樟醇、香芹酚、百里香酚、檸檬醛、薄荷醇、t-茴香腦等。藥膏和霜例如可包括水性或油性基材，添加合適的增稠劑、凝膠劑、著色劑等。洗液和霜可包括水性或油性基材，并通常包括一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑等。凝膠優(yōu)選包括水性載體基材并包括凝膠劑例如交聯(lián)聚丙烯酸聚合物，衍生化多糖(例如羧甲基纖維素)等。添加劑、賦形劑等通常以適合其在組合物中的所需用途或功能的濃度范圍包含在用于局部給藥給上皮的組合物中，這在藥物制劑領(lǐng)域是已知的。式(I)的化合物以治療有用和有效的濃度范圍包含在組合物中，其由醫(yī)療和藥物領(lǐng)域已知的常規(guī)方法確定。例如，典型組合物可包含一種或多種式(I)的化合物，濃度范圍為至少0.01nmol至約1mol，優(yōu)選為至少約1nmol至約100mmol。適合口中局部給藥(例如口腔或舌下給藥)的藥物組合物包括糖果錠劑，該糖果錠劑包含處于調(diào)味劑基材中的本發(fā)明化合物，例如蔗糖、阿拉伯膠、或黃芪膠；糖果錠劑，該糖果錠劑包含惰性基底的肽，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口水，該漱口水包含處于合適液體載體中的活性組分。如有需要，用于口中局部給藥的藥物組合物可包括滲透促進(jìn)劑。添加劑、賦形劑等通常以適合其在組合物中的所需用途或功能的濃度范圍包含在用于口服的組合物中，這在藥物制劑領(lǐng)域是已知的。式(I)的化合物以治療有用和有效的濃度范圍包含在組合物中，其由醫(yī)療和藥物領(lǐng)域已知的常規(guī)方法確定。例如，典型組合物可包含一種或多種式(I)的化合物，濃度范圍為至少0.01nmol至約1mol，優(yōu)選為至少約1nmol至約100mmol。適合用于直腸給藥的藥物組合物包含本發(fā)明化合物和固體或半固體(例如霜或膏狀)載體或媒介。例如，這類直腸組合物可以單位劑量栓劑的形式提供。合適的載體或媒介包括可可油和其他本領(lǐng)域常用的材料。添加劑、賦形劑等通常以適合其在組合物中的所需用途或功能的濃度范圍包含在用于直腸給藥的組合物中，這在藥物制劑領(lǐng)域是已知的。式(I)的化合物以治療有用和有效的濃度范圍包含在組合物中，其由醫(yī)療和藥物領(lǐng)域已知的常規(guī)方法確定。例如，典型組合物可包含一種或多種式(I)的化合物，濃度范圍為至少0.01nmol至約1mol，優(yōu)選為至少約1nmol至約100mmol。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明適合于陰道給藥的藥物組合為可提供為子宮帽、衛(wèi)生棉球、霜、凝膠、膏狀、泡沫或海綿的形式，其包含本發(fā)明式(I)的化合物以及本領(lǐng)域已知的載體?；蛘?，適合用于陰道給藥的組合物可以液體或固體劑量形式輸送。添加劑、賦形劑等通常以適合其在組合物中的所需用途或功能的濃度范圍包含在用于陰道給藥的組合物中，這在藥物制劑領(lǐng)域是已知的。式(I)的化合物以治療有用和有效的濃度范圍包含在組合物中，其由醫(yī)療和藥物領(lǐng)域已知的常規(guī)方法確定。例如，典型組合物可包含一種或多種式(I)的化合物，濃度范圍為至少0.01nmol至約1mol，優(yōu)選為至少約1nmol至約100mmol。適合用于鼻腔內(nèi)給藥的組合物也包含在本發(fā)明中。這類鼻腔內(nèi)給藥的組合物包含式(I)的化合物，其包含在媒介和合適的給藥設(shè)備中，以遞送液體噴霧、可分散粉末或液滴?？赏ㄟ^水性或非水性基材制備液滴，包含一種或多種分散劑，加溶劑或懸浮劑。液體噴霧可方便的從加壓包裝、吹藥器、噴霧器或其他方便的遞送含肽噴霧的工具。加壓包裝包含合適的推進(jìn)器，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳，或本領(lǐng)域已知的其他合適氣體。氣溶膠劑型可通過提供一閥控制輸送一定量肽?；蛘撸糜谕ㄟ^吸入或吹入給藥的藥物組合物可以干粉末組合物形式提供，例如，式(I)化合物和合適的粉末基材如乳糖或淀粉的粉末混合物。這類粉末組合物可以單位劑量形式提供，例如，置于膠囊、盒、明膠包裝、或罩板包裝中，粉末可從該處通過吸入器或吹入器給藥。添加劑、賦形劑等通常以適合其在組合物中的所需用途或功能的濃度范圍包含在用于鼻腔內(nèi)給藥的組合物中，這在藥物制劑領(lǐng)域是已知的。式(I)的化合物以治療有用和有效的濃度范圍包含在組合物中，其由醫(yī)療和藥物領(lǐng)域已知的常規(guī)方法確定。例如，典型組合物可包含一種或多種式(I)的化合物，濃度范圍為至少0.01nmol至約1mol，優(yōu)選為至少約1nmol至約100mmol?？蛇x的，本發(fā)明藥物組合物包括一種或多種其他治療劑，例如作為聯(lián)合治療?；酋Ｂ仁亲畛Ｓ玫腟(VI)親電體。RSO2Cl和ClSO2Cl通常不能作為可靠的連接單元因?yàn)榱?VI)和氯(等式1)鍵之間的溫和的還原失敗。這在嘗試形成無機(jī)硫、硫酰胺和氨基磺酸鍵如RO-SO2-OR'、RNH-SO2-NHR'和ArO-SO2-NRR'時(shí)出現(xiàn)最困難。開發(fā)快速和自動無機(jī)連接物用于快速組裝復(fù)雜分子的嘗試由于這些副反應(yīng)被延遲了。如本文所述，磺酰氟化物和相關(guān)基團(tuán)描述為組成通用新型點(diǎn)擊化學(xué)的組件，包含C(C-SO2F)和雜原子連接(N-SO2F和O-SO2F)種類，見例如等式(1)?；酋７锏莫?dú)特穩(wěn)定性-反應(yīng)性模式依賴于5個(gè)貢獻(xiàn)因素，如圖1結(jié)果所闡明的。(1)抵制還原。因?yàn)榉侵芷诒碇胸?fù)電性最強(qiáng)元素，磺酰氟鍵斷裂是唯一異種溶解的，形成氟離子(盡管罕見，但如果有的話，作為非復(fù)合的F-)。相反，S-Cl鍵的同種斷裂是非常常見的。對于芳香類情形，ArSO2Cl與很多親核物質(zhì)容易發(fā)生亞磺酸水平(ArS(O)OR)的不可逆還原，除了在限制條件下的醇和胺。磺酰溴化物和碘化物比磺酰氯化物更傾向于還原和基團(tuán)反應(yīng)，如果原位產(chǎn)生碘化物，則允許磺酰氯化物、磺酸鹽和磺酸完全還原?；酋；瘜W(xué)中的氯化物和氟化物之間的不同的明顯實(shí)例通過母體化合物提供：SO2Cl2是強(qiáng)氧化劑，而鈉金屬可融于熱SO2F2中而不會導(dǎo)致任何種物質(zhì)的化學(xué)變化。(2)熱力學(xué)穩(wěn)定性。鑒于在處于VI以下的氧化狀態(tài)的所有硫中心的取代在動力學(xué)上是可獲得的，包括硫(IV)鹵氧化物SOF2和SOCl2，硫(VI)取代化學(xué)的緩慢性使其可作為卓越的連接物。而且，磺酰氟化物比其他磺酰鹵化物在親核取代(包括水解)和熱裂解中更穩(wěn)定，使其在所需反應(yīng)條件下成為磺酰試劑的選擇。這些觀察與測量的SO2-F相對于SO2-Cl的鍵強(qiáng)度一致：S-F鍵在SO2F2中的均裂鍵離解能(90.5±4.3千卡/mol,81±2千卡/mol)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于SO2Cl2中的S-Cl鍵(46±4千卡/mol)。比較S-F和S-Cl鍵在SO2FCl中的鍵強(qiáng)度，數(shù)量差異同樣較大(41千卡/mol)。這些因素在–SO2F基團(tuán)中產(chǎn)生了意外的高度有用的被動性。脂肪質(zhì)實(shí)例通過甲二磺酰氟化物[(FSO2)2CH2,MDSF]提供。該化合物中的SO2F基團(tuán)在亞甲基氟化、堿調(diào)節(jié)和催化的烴基化，以及縮合反應(yīng)過程中的苛刻的電化學(xué)氧化條件下非常穩(wěn)定(等式3)。氯類似物(ClSO2)2CH2在這些環(huán)境中分解。作為構(gòu)件模塊，MDSF由于其通過共軛堿在C上與親電體連接以及在每個(gè)O2S-F鍵與親核體連接的雙重潛力，其尤其是有用的。重要的是，磺酰氯在水性條件下令人意外的穩(wěn)定。(3)在S上的專一反應(yīng)。由于其極性，-SO2Cl和相關(guān)基團(tuán)的氯中心易受親核或還原攻擊，使得與碳親核體的反應(yīng)通常由于磺酰化和氯化途徑產(chǎn)生產(chǎn)物混合物。(4)氟化物質(zhì)子相互作用的特殊性質(zhì)。添加-移除和直接取代途徑對于磺酰氟化物的親核取代反應(yīng)都是合理的。盡管SO2中心在該反應(yīng)中的參與細(xì)節(jié)是相關(guān)的而且是未完全理解的，使得SuFEx化學(xué)獨(dú)特的關(guān)鍵特征是其很大程度上取決于取代過程中產(chǎn)生的氟化物離子的穩(wěn)定性。其他鹵化物也可受相似影響，但是氟化物在該現(xiàn)象的量級和環(huán)境敏感度方面是獨(dú)一無二的。而且，實(shí)現(xiàn)該氟化物在實(shí)踐條件下的穩(wěn)定性的試劑是H+和甲硅烷基(圖2)，使得SuFEx過程在生物和合成環(huán)境中是可控和有用的。氟化物離子在水中的特殊性質(zhì)已被識別很久，但在合成框架下并沒有經(jīng)常被利用。在圖2中，“HX”在穩(wěn)定氟化物中的作用代表了在–SO2F親電體加速反應(yīng)(如與蛋白反應(yīng)，如下所述)中特殊質(zhì)子中心的潛在優(yōu)勢，以及水性環(huán)境傳遞酸穩(wěn)定性至氟化合物中心的力量。為了解釋氟化物作為堿和離去基團(tuán)的獨(dú)特特性，鑒別氟氫化物離子(HF2)–是必須的。二氟化物鍵是很強(qiáng)的中心對稱的三原子四電子鍵，值為顯著的40千焦/mol。二氟化物鍵很短但很強(qiáng)，不會與持久的但很弱的氫鍵/氫結(jié)合現(xiàn)象混淆。因此，當(dāng)氟化物遇到水中的任何酸，形成二氟化氫離子[F-H-F]–，其也雨更高的加合物如[F-H-F―H-F]–的實(shí)質(zhì)數(shù)量相平衡。換而言之，F(xiàn)–是獨(dú)特的堿；其通過捕獲兩個(gè)F–之間的質(zhì)子獲得水中的較強(qiáng)穩(wěn)定性。該質(zhì)子因而穩(wěn)定作為離去基團(tuán)的氟化物是獨(dú)特有效的。二氟化物親核體的反應(yīng)性(如下所述)補(bǔ)充了氫鍵在質(zhì)子溶劑中的磺酰氟化物化學(xué)的氫鍵的有用作用。(5)密切相關(guān)的官能團(tuán)。脂肪質(zhì)磺酰氟化物。芳基磺酰氟化物比具有<-氫的烷基衍生物更明顯的抗水解，且芳香環(huán)上的吸電子取代基增加了S(VI)的親電性，使得反應(yīng)性更大。在<-位置具有酸質(zhì)子的磺酰鹵化物，包括氟化物，經(jīng)歷了經(jīng)常通過移除反應(yīng)形成砜型中間物(RR'C＝SO2)的反應(yīng)。好的實(shí)例是苯甲基磺酰氯(PMSF)，一種在制備細(xì)胞裂解物中廣泛使用的絲氨酸蛋白酶抑制劑。然而，該反應(yīng)途徑僅在堿存在時(shí)是快速的，允許PMSF和其他脂肪質(zhì)磺酰氟化物穩(wěn)定存在并選擇性修飾溫和pH水性溶液中的蛋白。同樣值得注意的是烷基-SO2F化合物相比烷基-SO2Cl更好的AlCl3輔助的傅-克反應(yīng)。因此，盡管目前注意力集中于芳基磺酰連接物，脂肪族衍生物也受益于SO2F基團(tuán)的獨(dú)特化學(xué)。具有額外的CH2基團(tuán)的PMSF同系物即PhCH2CH2SO2F，水解反應(yīng)活性較低，不管是酶解或其他方式?；莵啺孵；??；莵啺孵；镒鳛榛酋７锿ǔ＞哂邢嗤挠欣匦?，且與磺亞胺酰基氯化物比，反應(yīng)性同樣是顯著的。然而，氮取代基給予磺亞胺?；锪硗獾男揎楛c(diǎn)，且其親核反應(yīng)活性可通過該取代物的特性顯著的改變。吸電子基團(tuán)，如芳基、碳酸鹽和磺酰基增強(qiáng)了S的親電性，使得這些類型的化合物反應(yīng)活性與磺酰氟化物相似，具有從活性更大至活性更小的范圍。相反，在N上具有烷基和芳基的磺亞胺?；镞h(yuǎn)比磺酰氯化物穩(wěn)定，即使在堿性條件下(見下文)。芳香和脂肪族分子的最常見的磺?；^程在圖3中進(jìn)行了總結(jié)。其中大多數(shù)產(chǎn)生磺酰氯，使得它們成為最便宜且最容易獲得的基材。在系統(tǒng)中用氟化物交換氯化物看似一件簡單的事情，但是該轉(zhuǎn)換歷史在幾種有益方法中是不平常的。水的存在是有利的，并且典型反應(yīng)條件涉及水-有機(jī)雙相混合物的回流。然而，產(chǎn)率僅僅超過80％。盡管可使用“裸”氟化物(KF，干乙腈，18-冠-6)，二氟化物陰離子(F-H-F)–(例如來自二氟化鉀)在磺酰氯化物至磺酰氟化物轉(zhuǎn)換中持續(xù)的實(shí)質(zhì)性優(yōu)于其他試劑，允許使用溫和的反應(yīng)條件，更寬的底物范圍，更簡單的反應(yīng)設(shè)置、容易的產(chǎn)物分離以及容易量產(chǎn)。二氟化物當(dāng)其可用于水時(shí)似乎尤其有效，即，在反應(yīng)過程中劇烈攪動或攪拌水性-有機(jī)界面。因?yàn)槿芙夂虷鍵對于氟化物的狀態(tài)和反應(yīng)活性是重要的，在水性-有機(jī)界面的[FHF]–對有機(jī)相中的親電體表現(xiàn)為更親核的、盡管堿性較小溶解性更低的氟化物源，如圖4概要圖所示。通過生成陰離子(二氟化物)形式，強(qiáng)酸(HX)具有增強(qiáng)氟化物作為親核體但不作為堿的氟化物的實(shí)用性，該陰離子在水性界面表現(xiàn)為更有效的。用該方法從相應(yīng)氯化物制備的磺酰氟化物的實(shí)例顯示在圖5中。如果使用技術(shù)等級的起始材料，磺酰氟化物產(chǎn)物偶爾需要通過水性堿洗滌和/或通過色譜分析法在短硅膠柱上進(jìn)行純化。但粗產(chǎn)物幾乎不含雜質(zhì)。液態(tài)磺酰氯化物與飽和水性KFHF溶液進(jìn)行簡單的劇烈攪拌。另外，乙腈(MeCN)通常也是共溶劑的一種選擇。THF或CH2Cl2可選的作為稀釋劑溶解疏水性底物并將其置于雙氟氫化物反應(yīng)可能發(fā)生的水性界面。通常在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)完全完成轉(zhuǎn)化。經(jīng)常發(fā)生的是，當(dāng)起始氯化物和產(chǎn)物氟化物在TLC上重疊時(shí)，反應(yīng)進(jìn)展可通過GC、LCMS或19FNMR進(jìn)行監(jiān)測。使用圖3的通常方法進(jìn)行烷基磺酰基(W.Qiu,D.J.Burton,J.Fluor.Chem.1992,60,93-100)和芳基磺?；惭b的實(shí)例見圖6。在所有情形下，中間產(chǎn)物磺酰氯未經(jīng)純化置于飽和KFHF水相。如有需要，所需的氟化物產(chǎn)物可容易的通過洗滌、重結(jié)晶或柱層析進(jìn)行純化。這種原位轉(zhuǎn)化成氟化物對于某些雜環(huán)磺酰氯化物尤其是有利的，其經(jīng)常通過氧化巰基例如圖6中的6-巰嘌呤生成并且是不穩(wěn)定的。KFHF可選的已存在于Cl2氧化階段，同時(shí)作為親核體和緩沖液，在這種情形下在其Het-SO2-Cl裂解成Het-Cl和SO2之前將其遞送至Het-SO2-F。在N上具有吸電子取代基的磺亞胺酰基氯化物和氨磺酰氯化物與磺酰氯化物具有非常相似的反應(yīng)性(見下文)，并能夠通過飽和水性KFHF處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)氟化物(圖7，小組A、B)當(dāng)N上存在供電子基團(tuán)，二氟化物反應(yīng)性不夠，在標(biāo)準(zhǔn)條件下產(chǎn)生較低的產(chǎn)率。在這些情形下，乙腈條件下的博爾姆銀氟化物用于制造制備規(guī)模的磺酰氟原物(圖7，小組C和D)。一些有用的試劑顯示于圖9中，涉及反應(yīng)的親電基團(tuán)例如芐基溴、苯甲酰甲基、鹵化?；?、異氰酸鹽和碘化物。–SO2F較低的反應(yīng)性允許這些試劑通過其他親電位點(diǎn)選擇性連接。疊氮化物和炔屬烴修飾的磺酰氟化物也是有用的，因?yàn)镾O2F基團(tuán)不會妨礙任何形式的催化或應(yīng)變提升的疊氮化-炔屬烴連接方法。一種用于引入SO2F基團(tuán)的最有力試劑是乙基磺?；?ESF)，一種強(qiáng)邁克爾受體和狄爾斯-阿爾德親二烯體。ESF由2-氯乙基磺酰氟通過移除反應(yīng)獲得，第一次是1932年從磺酰氯描述的并在1979年與作為副反應(yīng)的移除反應(yīng)進(jìn)行了大規(guī)模報(bào)道。在第一階段在ClCH2CH2SO2Cl使用新的KFHF修飾(見下文)，ESF可較容易的進(jìn)行大量制備(圖8)。從乙烯基磺酰氯(ESCl)進(jìn)行相關(guān)的ESF大規(guī)模制備已在1950年由Hedrick(陶氏化學(xué))申請了專利，但其以KF而非KFHF作為親核體，導(dǎo)致產(chǎn)率相對較低(75％)。ESF反應(yīng)的幾個(gè)實(shí)例顯示于圖8中。與活性胺的反應(yīng)通常在室溫下在幾分鐘內(nèi)完成。含胺兩性離子如氨基酸的參與實(shí)現(xiàn)了點(diǎn)擊反應(yīng)所需的完全水平的通用性和便捷性(圖8，小組A)。在酒精水溶液中簡單攪動起始兩性離子泥漿，添加所需量的ESF(一摩爾當(dāng)量用于仲胺如脯氨酸，兩當(dāng)量用于伯胺)，并監(jiān)測用于轉(zhuǎn)化成新兩性離子的攪動的懸浮液。一旦完成，通過濃縮和過濾獲得產(chǎn)物。確實(shí)，對于大多數(shù)ESF-胺共軛加成反應(yīng)，極少需要純化。改進(jìn)的ESF制備程序的細(xì)節(jié)(圖8頂部)可見下文。文獻(xiàn)也描述了ESF氟化衍生物的實(shí)例，這些也應(yīng)該是有用的。ESF是毒性分子，因此需要嚴(yán)格注意處理該揮發(fā)性化合物的合適程序。S(VI)氧氟化物家族的最小成員，SO2F2，首次由Moissan描述于1901年，隨后由陶氏化學(xué)在19世紀(jì)50年代將其發(fā)展作為VIKANE害蟲防治劑。在正常溫度和壓力下，SO2F2是無色無味氣體，是空氣的3.5倍重(見表1)。這些性能，結(jié)合其高蒸氣壓和在害蟲致死濃度使空氣飽和的能力，使得SO2F2成為一種有效的熏劑，目前用于對抗昆蟲和嚙齒動物。自2000年以來SO2F2的全球產(chǎn)量平均每年接近3百萬千克。表1：SO2F2的物理特性。SO2F2是相對具有惰性的氣體形式，干燥時(shí)在高達(dá)400℃溫度下穩(wěn)定，但在空氣中加熱時(shí)會分解，產(chǎn)生毒性HF和SO2煙霧。在中性條件下其在水中緩慢水解，且在堿性條件下快速水解產(chǎn)生氟代硫酸鹽和氟化物離子。SO2F2具有相對較小的磁性和四級矩，在日光照射化學(xué)線區(qū)域不會發(fā)生光解，且對于臭氧和大氣活性基團(tuán)(Cl·,OH·)是惰性的。再次，與硫酰氯的比較是有益的：SO2Cl2具有更低的熱穩(wěn)定性(在開放系統(tǒng)中在100℃分解為氯和二氧化硫)并容易產(chǎn)生氯自由基。早期公開的由酚類ClSO2F+SOF4或SO2F2在高溫下合成氟代硫酸鹽(也稱為增效砜氟化物或氟化硫；也可使用氟代硫酸鹽，盡管該術(shù)語應(yīng)該為含有至少一個(gè)C-S鍵的化合物)結(jié)果很差。氯硫酸鹽(ROSO2Cl)不像上述有機(jī)磺酰氯，在用KF取代嘗試中反應(yīng)很差。而且，氯硫酸鹽是不具吸引力的起始材料，因?yàn)樗麄冊诘蜏叵乱子诋a(chǎn)生自我氯化和其他基團(tuán)分解。SO2F2和預(yù)制的鈉酚鹽和鋰酚鹽的反應(yīng)之前已顯示提供更好的氟硫酸鹽產(chǎn)率，但是這些程序未被理解。SO2F2因此代表了該領(lǐng)域噸級別應(yīng)用的令人不解的組合，在實(shí)驗(yàn)室中難以理解。SO2F2與氧親核體的反應(yīng)在堿存在時(shí)產(chǎn)生氟硫酸鹽(圖10),長期以來已知其在中性或酸性條件下對水解作用非常穩(wěn)定。取決于取代基R的性質(zhì)，OSO2F單元可以是良好的離去基團(tuán)或者自動連接物。前者反應(yīng)模式包括在堿存在下使用SO2F2將羧酸和伯醇分別轉(zhuǎn)化為芳基或脂肪族氟化物。當(dāng)甲醇中心置于吸電子取代基之間的分子，可制備并分離二級氟硫酸鹽，該吸電子取代基使得SN1和SN2取代比較困難，經(jīng)測試的作為豬胰腺彈性蛋白酶的共價(jià)抑制劑C6氟代硫酸鹽盤尼西林類似物就是這樣。另外，一些全氟化的脂肪族氟代硫酸鹽可被分離并顯示形成穩(wěn)定的硫酸鹽和氨基磺酸鹽連接(T.Huang,J.M.Shreeve,Inorg.Chem.1986,25,496-498)。SO2F2與醇的反應(yīng)在芳香底物中達(dá)到頂峰，因?yàn)檠苌姆佳趸蛩猁}非常穩(wěn)定。更重要的是生物應(yīng)用，芳香醇經(jīng)歷了SO2F2氣體、離去脂肪族醇、脂肪族和芳香族胺的選擇性修飾，且羧化物未受影響。通過暴露于氣態(tài)SO2F2和三乙胺中，一系列酚類可定量轉(zhuǎn)化為氟代硫酸鹽(圖11)。對于本文描述的反應(yīng)，在反應(yīng)燒瓶用隔膜密封后，SO2F2從氣球被引入，劇烈攪動液體促進(jìn)氣體溶解于縮相，進(jìn)行反應(yīng)。通過蒸汽移除溶劑，然后用酸性水溶液提取以去除殘留堿，將產(chǎn)物分離。發(fā)現(xiàn)水性-有機(jī)雙相條件可幾乎完全抑制處理各種功能化分子如萬古霉素中的酚之外的競爭性氟磺化基團(tuán)。對于酚式羥基的選擇性是顯著的；見圖11，小組B。當(dāng)酚鹽陰離子預(yù)先形成時(shí)，位阻底物表現(xiàn)最好。環(huán)硫酸鹽是1,2鄰苯二酚在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下的獨(dú)有產(chǎn)物，獲得的產(chǎn)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于通常的硫氯化物。因?yàn)橹皼]有可靠方法合成氟代硫酸鹽，它們的化學(xué)大部分未被開發(fā)。芳基-硫酸鹽連接(Ar-O-SO2-)是遠(yuǎn)未被理解的連接，現(xiàn)在形成了足夠的可信度用于生物和材料科學(xué)的各種目標(biāo)。例如，硫酸鹽是磷酸鹽同電子排列體，并且堿性磷酸酶超級家族的幾個(gè)成員可交叉催化磷酰基和磺?；D(zhuǎn)移。芳基氟代硫酸鹽對親核體包括氫氧化物的反應(yīng)性與磺酰氟相比減弱了許多。因此，氟代硫酸鹽與仲胺的獨(dú)立反應(yīng)需要提升有機(jī)溶劑的溫度。一種較好的激活這些試劑用于合成化學(xué)的方法是用叔胺催化例如如下所述的DBU。該過程也可通過劇烈攪動不混溶的緩沖水相來促進(jìn)。水與混溶的共溶劑如THF或乙腈的混合也可促進(jìn)該過程，但需要更長的時(shí)間完成。先前注意到但未被廣泛理解的兩相過程的優(yōu)勢是界面控制的兩相反應(yīng)通常比其同系對應(yīng)物更完全，盡管其速率相似。耐水或水輔助反應(yīng)，例如添加親核體至芳基氟代硫酸鹽，優(yōu)選首先在具有有機(jī)溶劑的兩相形式中嘗試。在O2S-F和F–/H+相互之間的富有成效的相互作用使得其在SuFEx化學(xué)中可實(shí)現(xiàn)，如圖2突出顯示的。當(dāng)引入硅時(shí)，芳基氟代硫酸鹽的合成和使用發(fā)現(xiàn)了另一套強(qiáng)大的應(yīng)用。在催化量的1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，圖12反應(yīng)A)存在下，用磺酰氟氣體轉(zhuǎn)化為氟代硫酸鹽時(shí)芳基硅醚是極好的底物。三甲基硅醚快速產(chǎn)生氟代硫酸鹽(在幾分鐘或幾秒鐘內(nèi)實(shí)質(zhì)完成)，而龐大的叔丁基二甲基硅烷基需要幾個(gè)小時(shí)完成反應(yīng)。路易斯堿例如DBU以一種相似方式調(diào)節(jié)硅醚和氟代硫酸鹽之間的耦合，代表穩(wěn)定的硫酸鹽連接的最佳合成(圖12，反應(yīng)B)。芳基硫酸鹽生成產(chǎn)率高，僅具有惰性(有時(shí)是揮發(fā)性的)甲硅烷基氟化物作為副產(chǎn)物?？赡鸵幌盗泄倌軋F(tuán)(圖12)，僅受硅的位阻效應(yīng)和淬滅堿性催化劑的酸性質(zhì)子存在的限制。在例如縮醛、丁間醇醛和烯丙基化反應(yīng)中，芳香硅醚轉(zhuǎn)化為氟代硫酸鹽和二芳基硫酸鹽與流行的使用甲硅烷基磺酸鹽(通常為三氟甲磺酸酯)作為催化劑不同。在這些和許多其他情形下，該反應(yīng)基本是缺電子的，通過甲硅烷基磺酸鹽的路易斯酸性加速；富含電子的硅組分(甲硅烷基烯醇醚或烯丙基)足夠親核以捕捉活化的中間產(chǎn)物。交換硅氧鍵，或者Si-C交換為Si-O。在現(xiàn)有情形下，該反應(yīng)是富含電子的，通過堿催化和磺酰和/或硅中心的能力推進(jìn)，實(shí)現(xiàn)較高的配位數(shù)和變成親核的?；酋?F鍵足夠強(qiáng)以避免不需要的副反應(yīng)同時(shí)允許將氟遞送至硅作為熱力學(xué)偏好的終點(diǎn)。芳香氟代硫酸鹽的另一重要性能是參與過渡金屬催化耦合反應(yīng)的能力(圖13)。氟代硫酸鹽作為親電組分參與Negishi和Stille交叉偶聯(lián)(G.P.Roth,C.E.Fuller,J.Org.Chem.1991,56,3493-3496)以及鈀催化的烷氧基羰基化反應(yīng)((a)G.P.Roth,J.A.Thomas,TetrahedronLett.1992,33,1959-1962.(b)G.P.Roth,C.Sapino,TetrahedronLett.1991,32,4073-4076)。苯基氟化硫酸鹽和苯基三氟甲磺酸酯之間的競爭研究顯示了這些基團(tuán)具有與有機(jī)錫試劑的相似的耦合速率。氟代硫酸鹽作為便宜的三氟甲磺酸酯替代物也具有實(shí)用性(M.A.McGuire,E.Sorenson,F.W.Owings,T.M.Resnick,M.Fox,N.H.Baine,J.Org.Chem.1994,59,6683-6686)。從相應(yīng)的苯酚和氟磺酸酐制備的氟代硫酸鹽，那時(shí)的最常見的程序，參與有效的鈀催化的甲氧基羰基化反應(yīng)(50加侖規(guī)模)。用氟代硫酸鹽(OSO2F)替換三氟甲磺酸酯(OTf)對于烯醇醚也顯示為有效的。因此，氟代磺酰烯醇化物參與Stille(G.P.Roth,C.Sapino,TetrahedronLett.1991,32,4073-4076)和Suzuki交叉偶聯(lián)(L.N.Pridgen,G.K.Huang,TetrahedronLett.1998,39,8421-8424)，且可用于丙二烯(J.Kant,J.A.Roth,C.E.Fuller,D.G.Walker,D.A.Benigni,V.Farina,J.Org.Chem.1994,59,4956-4966)和炔烴(M.Y.Lebedev,E.S.Balenkova,Zh.Org.Khim.1988,24,1156-1161)前體。我們發(fā)現(xiàn)SO2F2是從相關(guān)鋰烯醇化物或硅醚合成氟代磺酰烯醇醚的有效試劑(圖14)。伯胺被SO2F2氣體快速氟磺?；?，但由于N-氨磺酰質(zhì)子的酸性性質(zhì)，獲得的加合物經(jīng)歷溫和的去除反應(yīng)成為硫唑嘌呤砜烯(azasulfene)。胺捕獲提供對稱取代的磺酰胺類物質(zhì)(圖15，小組A)。存在一些通過其他方式合成單取代氨磺酰氟化物的報(bào)道。這些包括芳基磺酰胺類的霍夫曼重排(圖15，小組B)，母本烷基氨磺酰氯化物的鹵化物交換(圖15，小組C)，以及在氟化條件下氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)。所有這些過程在酸性或中性條件下執(zhí)行，以避免前述的從產(chǎn)物去除HF。相反，仲胺平緩的與SO2F2反應(yīng)，產(chǎn)生N-雙取代基氨磺酰氟化物作為非常穩(wěn)定的化合物，顯著的比類似的氯化物更穩(wěn)定。通常，需要活化劑如DMAP或DABCO，從用于環(huán)胺的0.5當(dāng)量(放熱反應(yīng))至用于非環(huán)胺的完整當(dāng)量?？墒褂枚喾N溶劑，CH2Cl2或THF提供最佳反應(yīng)速率，且反應(yīng)設(shè)置與上述氟代硫酸鹽合成相同(圖11)。獲得的磺酰氟經(jīng)過簡單的酸洗純化。較差的親核體如雙取代苯胺類在這些條件下在合理時(shí)間內(nèi)沒有參與和SO2F2的反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)N-雙取代氨磺酰氟化物在酸性條件和室溫下對水解反應(yīng)超過一周是穩(wěn)定的。在該系統(tǒng)中的氟化物的親核置換需要加熱和通過氫鍵溶劑如水去除氟化物的一些輔助(圖17，頂部)。該反應(yīng)可能同時(shí)具有SN1和SN2特征，這取決于取代基和親核體的特性。而且，該類型氨磺酰氟化物對許多不同親核體在室溫下在有機(jī)溶劑中具有明顯惰性，包括胺類、膦類化合物、硫醇、有機(jī)鋰和格氏試劑、氫化物、苯氧化物和氫氧化物。圖17顯示了評價(jià)具有一系列有用的合成轉(zhuǎn)化的R2NSO2F基團(tuán)的相容性，包括涉及強(qiáng)親核體、還原劑、氧化劑、基團(tuán)和強(qiáng)酸和強(qiáng)堿的那些轉(zhuǎn)化。三個(gè)核心特征表征了此處的SuFEx反應(yīng)。首先，SO2-F鍵是異常強(qiáng)的，使得不需要的取代(例如水解)最少化。這允許復(fù)雜目標(biāo)如生物聚合物的精確修飾。第二，氟化物基團(tuán)是難得的有活力的，因此，使其他磺酰鹵化物化學(xué)復(fù)雜的基團(tuán)途徑對于磺酰氟化物并不存在。第三，兩對應(yīng)部分提供多種方式制備和活化SO2-F鍵。質(zhì)子形成對氟化物的通常較強(qiáng)的氫鍵。即使較弱的酸性溶劑、添加劑以及尤其是界面能因此有助于SO2-F鍵的異裂。而且，雙氟化物離子(HF2–)是一種用于取代反應(yīng)的適度親核的氟化物的很好來源。在非質(zhì)子條件下，硅是有用的，因?yàn)楣韬头旧硇纬勺顝?qiáng)的單鍵，允許從非常穩(wěn)定的甲硅烷基醚前體快速形成SO2-O鍵。這些因素允許用穩(wěn)健方法合成碳取代、氧取代和氮取代的磺酰氟化物(磺酰氟化物、氟代硫酸鹽和氨磺酰氟化物)，跨越較寬的穩(wěn)定性范圍，允許其以可預(yù)測的和有力的方式用于多種設(shè)置中。對于合成化學(xué)家，氟代硫酸鹽基團(tuán)可作為便宜的三氟甲磺酸酯替代物。至于醫(yī)療化學(xué)，氟代硫酸鹽基團(tuán)和氨磺酰氟化物基團(tuán)是生物分子的有用的藥效基團(tuán)和可控的共價(jià)修飾物。在所有應(yīng)用中，簡單、便宜和容易規(guī)?；苽涞姆椒ㄊ欠浅？尚械?；我們希望顯示在此的使用磺酰氟氣體的那些能夠激發(fā)氟代磺酰構(gòu)件單元在多種有用用途的發(fā)展。忽略不想關(guān)并強(qiáng)力響應(yīng)所需目標(biāo)或條件的能力使得SO2F基團(tuán)尤其有用于探測復(fù)雜分子形貌如蛋白質(zhì)表面或者制造絕對可靠的小分子連接。ArOSO2F基團(tuán)水解并轉(zhuǎn)化成ArOH或ArO-SO3-基團(tuán)。除了提供生物活性化合物，ArOSO2F基團(tuán)也可用于ArOH和ArOSO3-基團(tuán)的簡單的選擇性保護(hù)基團(tuán)或者制備ArOSO3-鹽的方便的工具。例如，ArOSO2F化合物可用水性亞硫酸鹽選擇性還原水解以提供高產(chǎn)量的相應(yīng)ArOH化合物。這種溫和水解可通過簡單攪拌ArOSO2F化合物和水性亞硫酸鹽實(shí)現(xiàn)，該水性亞硫酸鹽例如亞硫酸鉀、亞硫酸鈉等(例如，約20mM至約2M硫酸鹽水溶液)。另外，在碳酸鹽例如碳酸鉀或碳酸銫(例如約2mol當(dāng)量的碳酸鉀或碳酸銫)存在下，ArOSO2F化合物通過與無水氨甲醇反應(yīng)水解成ArOSO3-鹽。形成ArOSO3-的反應(yīng)是快速且完全的，不像大多數(shù)這類化合物的合成反應(yīng)。例如，通過這些程序，4-氟代磺酰氧苯基乙酰胺容易以基本可以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)換成4-羥苯基乙酰胺和苯基乙酰胺-4硫酸鹽。提供下述非限制性實(shí)例闡明在此描述的組合物和方法的各種特征和方面。實(shí)例1實(shí)例1(A)簡稱。BEMP＝2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷，DBN＝1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，DBU＝1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，LHMDS＝二(三甲基硅基)氨基鋰，TCEP＝三(2-羧乙基)膦鹽酸鹽,TMS＝三甲基硅烷基，TBS＝叔丁基二甲基硅基氯。實(shí)例1(B)通常方法。在BrukerDRX-500,BrukerDRX-600,BrukerAMX-400儀器上記錄1H和13CNMR譜，且化學(xué)轉(zhuǎn)移(δ)表述為百萬分?jǐn)?shù)，以殘留CHCl3、丙酮、乙腈或DMSO作為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)子磁共振(1HNMR)譜在600、500或400MHz下記錄。碳磁共振(13CNMR)譜在150、125或101MHz下記錄。氟磁共振(19FNMR)譜在376MHz下記錄。NMR采集在295K下進(jìn)行，除非另有說明。簡稱是：s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；p，五重峰；brs，寬單峰。使用配有SMARTMIRACLEHATR附件的THERMONICOLETAVATAR370傅里葉變換紅外光譜儀記錄紅外光譜作為純的未稀釋樣品。使用THOMAS-HOOVER熔點(diǎn)裝置確定熔點(diǎn)(mp)并且未經(jīng)校正。使用配有AGILENT5975CInertMSD系統(tǒng)的AGILENT7890AGC系統(tǒng)在電子碰撞(EI+)模式(方法：T0＝50℃,t＝2.25min；T1＝300℃,ramp＝60℃/min,然后T1＝300℃,t＝4min]記錄GC-MS數(shù)據(jù)。使用配有Agilent1100SL質(zhì)譜(電噴射離子化，ES)的AGILENT1100LC/MSD進(jìn)行HPLC，用0.1％三氟乙酸水溶液和0.05％三氟乙酸乙腈溶液進(jìn)行洗脫。在AgilentES-TOF儀器上進(jìn)行高分辨率質(zhì)譜分析。使用預(yù)涂MERCKF-254硅膠板進(jìn)行薄層分析色譜(TLC)并用短波UV光或高錳酸鉀染色使其可視化。采用EMD(Merck)SilicaGel60(40-63μm)進(jìn)行柱色譜分析。所有啟示材料購自AlfaAesar、Aldrich、Acros、AKScientific、Fisher,Lancaster或者TCI化學(xué)公司，即收即用。溶劑購自Aldrich、Fisher或Acros化學(xué)公司，且即收即用(未進(jìn)行額外的干燥、蒸餾或特殊處理)。實(shí)例1(C)。闡明磺酰氟化物vs.其他磺酰鹵化物性能的反應(yīng)。3-(氟磺酰)苯甲酰氯(1-1)。3-(氟磺酰)苯甲酸(2.1g；10mmol)在室溫下溶于二氯甲烷(20mL)，并在0℃下添加乙二酰氯(40mL1M二氯甲烷溶液，2當(dāng)量)，然后緩慢加入DMF(0.2mL)。在室溫下，攪動該反應(yīng)6-8小時(shí)。然后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑和揮發(fā)性物質(zhì)以產(chǎn)生3-(氟磺酰)苯甲酰氯，是一種黃色油，直接用于下步反應(yīng)。3-((3乙炔基苯基)氨基甲?；?苯-1-磺酰氯(1-2)。在冰浴上冷卻至0℃，化合物1-1的二氯甲烷溶液(20mL)用溶于二氯甲烷(20mL)的3-乙炔基苯胺(1.2g，10mmol)處理，然后緩慢加入Et3N(1.5mL,11mmol,1.1當(dāng)量)。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物過夜，通過TLC監(jiān)測。然后，反應(yīng)用1NHCl洗滌兩次，用二氯甲烷提取(100mL×2)。合并的有機(jī)層在Na2SO4上干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(3:1己烷:EtOAc,Rf0.35)以產(chǎn)生所需產(chǎn)物，其為白色固體，產(chǎn)率95％(兩步為2.85g)。mp155-157℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.70(m,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),3.50(s,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.8,139.7,138.0,136.0,134.7(d,J＝25Hz),132.2,131.6,130.0,129.3,128.7,125.3,124.3,122.5,84.0,78.9；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+64.7；ESI-MS(m/z):304[MH]+。4-(溴乙基溴乙烷)苯基-1-磺酰氯(1-3)產(chǎn)率93％，為白色固體(0.9g)。GC-MS分析表明標(biāo)題化合物被15％氯類似物(4-(氯甲基)苯基-1-磺酰氯)污染。該混合物不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。4-(((1R,3S,5S)-3-(4-(((1-甲基-2-氧基-1,2-二氫喹啉基-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基-8-基)甲基)苯基-1-磺酰氯(1-4)。[4-(((1R,3S,5S)-3-(4-(((1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methyl)benzene-1-sulfonylfluoride(1-4)]粗4-(溴甲基)苯基-1-磺酰氟(51mg；0.2mmol)和3-三唑基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷胺(見Grimster,N.P.；Stump,B.；Fotsing,J.R.；Weide,T.；Talley,T.T.；Yamauchi,J.G.；Nemecz,A.；Kim,C.；Ho,K.-Y.；Sharpless,K.B.JAmChemSoc2012,134,6732–6740.)(73mg；0.2mmol)在室溫下在乙腈(1mL)中混合。加入碳酸鉀(30mg；1.1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在室溫下攪動過夜，由LC-MS監(jiān)測。完成后，反應(yīng)混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮并且殘余物通過柱色譜(6/1EtOAc/MeOH)純化，產(chǎn)生所需產(chǎn)物，是一種黃色油(99mg，93％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.27(s,2H),4.95(m,1H),4.90(s,1H),3.81(s,2H),3.38(m,2H),2.34(t,J＝4.0Hz,2H),2.22-2.19(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.97(s,1H),1.84(d,J＝12.0Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CD3OD)δ165.4,163.2,150.0,143.0,140.6,132.8,132.5(d,J＝25Hz),131.1,129.5,124.5,124.2,123.3,117.3,115.7,97.6,63.1,60.4,56.1,54.9,38.7,29.7,27.2；19FNMR(376MHz,CD3OD)δ+64.6；ESI-MS(m/z):538[MH]+。實(shí)例1(D)。磺亞胺?；锏乃夥€(wěn)定性證明?；莵啺孵；?1mmol)溶于乙腈(0.1M)，用等量緩沖液稀釋，以啟動水解過程，在室溫下攪動幾小時(shí)。在時(shí)間段取幾等份，混合物組合通過質(zhì)譜分析。圖19顯示了起始氟化物隨時(shí)間減少。實(shí)例1(E)。用二氟氫鉀制備的磺酰氟化物(圖19)。使用飽和KHF2水溶液和乙腈合成磺酰氟化物的代表程序。4-溴苯-1-磺酰氟(5-1)。KHF2(71g；2.3當(dāng)量)溶解于水(200mL)制備飽和溶液(吸熱反應(yīng))，其用溶于乙腈(400mL)的4-溴苯基-1-磺酰氯(100g，1當(dāng)量)溶液處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物3小時(shí)，通過GC-MS監(jiān)測。然后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗并收集有機(jī)層。水相用EtOAc(300mL)提取，合并的有機(jī)提取物用10％NaCl水溶液洗滌(2x)，飽和氯化鈉洗滌(1x)，在硫酸鈉上干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，產(chǎn)生所需的白色固體產(chǎn)物(91.5g,98％產(chǎn)率)。mp63-64℃.1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝9.2Hz,2Hz,2H),7.78(dd,J＝9.2Hz,2Hz,2H)；13CNMR:(101MHz,CDCl3)δ133.1,131.9(d,J＝25.5Hz),131.3,129.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+65.9；GC-MS:4.68min；EI(m/z):240/238[M]+.通過該程序制備的磺酰氟化合物均不需要額外的純化。2-溴苯-1-磺酰氟(5-2)：淺黃色晶體(1.1g，97％產(chǎn)率)。mp48-49℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝7.2Hz,1.6Hz,1H),7.56(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ136.1,135.9,133.8(d,J＝23.9Hz),132.0,127.9,121.0；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+57.4；GC-MS(tR):34.8min；EI-MS(m/z):240/238[M]+。2-甲苯-1-磺酰氟(5-3)：無色油(1.54g，90％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.43-7.38(m,2H),2.68(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ139.0,135.4,132.9,132.3(d,J＝22.2Hz),130.0,126.7,20.2；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+59.8；GC-MS(tR):4.1min；EI-MS(m/z):174[M]+。4-(氟磺酰)苯甲酸(5-4)：白色固體(6.9g，90％產(chǎn)率)通過上述程序使用THF而非乙腈制備。mp273-274℃.1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.21-8.18(m,2H),8.07-8.03(m,2H)；13CNMR(101MHz,CD3OD-d4)δ167.3,138.9,137.6(d,J＝25.3Hz),132.0,129.7；19FNMR(376MHz,CD3OD-d4)δ+64.2；EI-MS(m/z):205[M]+。3-(氟磺酰)苯甲酸(5-5)：白色固體(19.5g，96％產(chǎn)率)通過上述程序使用THF而非乙腈制備。mp152-154℃.1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.45(s,1H),8.33(d,J＝8Hz,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),7.71(t,J＝8Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CD3OD-d4)δ166.9,137.7,134.7(d,J＝25.3Hz),134.2,133.2,131.7,130.3；19FNMR(376MHz,CD3OD-d4)δ+64.5；EI-MS(m/z):205[M]+。4-硝基苯-1-磺酰氟(5-6)：白色固體(22.6g,97％產(chǎn)率)。mp75-76℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝8Hz,2H),8.25(d,J＝8Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ151.9,138.4(d,J＝27.3Hz),130.1,125.0；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+66.0；GC-MS(tR):4.9min；EI-MS(m/z):205[M]+。3-硝基苯-1-磺酰氟(5-7)：白色固體(22.3g,97％產(chǎn)率)。mp42-43℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(t,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝8Hz,1H),8.35(d,J＝8Hz,1H),7.93(t,J＝8Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.4,134.9(d,J＝28.3Hz),133.8,131.4,130.0,123.9；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+65.9；GC-MS(tR):4.85min；EI-MS(m/z):205[M]+。2-硝基苯-1-磺酰氟(5-8)：黃色固體(2.1g,98％產(chǎn)率).mp55-57℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝8Hz,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8Hz,1H),7.97(dt,J＝8Hz,1.6Hz,1H),7.88(m,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ136.7,133.4,131.7,126.8(d,J＝28.6Hz),125.8；19FNMR(376MHz,CDCl3,)δ+64.5；GC-MS(tR):5.2min；EI-MS(m/z):205[M]+。苯基-1,2-二磺酰二氟化物(5-9):白色固體(0.87g,100％產(chǎn)率)。mp126-128℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝5.6Hz,3.2Hz,2H),8.07(dd,J＝6Hz,3.2Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ136.1,133.5,132.2(d,J＝28.7Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+65.3；GC-MS(tR):5.15min；EI-MS(m/z):242[M]+。4-碘苯-1-磺酰氟(5-10)：白色固體(1.4g,92％產(chǎn)率)。mp84-85℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ139.03,132.5(d,J＝25.5Hz),129.4,104；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+65.6；GC-MS(tR):5.0min；EI-MS(m/z):286[M]+。2-苯甲腈-1-磺酰氟(5-11):白色固體(0.97g,97％產(chǎn)率)。mp87-89℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.21(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.98-7.92(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ135.8,135.7,134.7(d,J＝26.5Hz),133.6,130.8,114.1,111.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+64.0；GC-MS(tR):5.0min；EI-MS(m/z):185[M]+。4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氟(5-12):白色晶體(1.0g,98％產(chǎn)率)。mp68-69℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ137.0(q,J＝33.5Hz),136.4(d,J＝26.7Hz),129.1,126.9(q,J＝3.7Hz),122.7(q,J＝271.7Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+65.4,-64.0；GC-MS(tR):3.7min；EI-MS(m/z):228[M]+。2,4-二甲氧基苯基-1-磺酰氟(5-13):白色固體(2g,94％產(chǎn)率)。mp108-109℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.81(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.9,152.2,123.6,121.3(d,J＝23.3Hz),114.9,114.3,56.9,56.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+58.6；GC-MS(tR):6.0min；EI-MS(m/z):236[M]+。(E)-甲基3-(4-(氟磺酰基)苯基)丙烯酸鹽(5-14):白色固體(0.3g,93％產(chǎn)率)。mp138-139℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝16Hz,1H),6.58(d,J＝16Hz,1H),3.83(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.2,141.6,141.4,133.6(d,J＝25.1Hz),129.0,128.7,122.8,52.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+65.6；GC-MS(tR):5.9min；EI-MS(m/z):244[M]+。2,4,6-三異丙苯基-1-磺酰氟(5-15):白色固體(0.6g,100％產(chǎn)率)。mp67-68℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,2H),3.96(dq,J＝6.8Hz,2.4Hz,2H),2.95(q,J＝6.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,12H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ155.3,150.7,128.0(d,J＝18.4Hz),124.0,34.4,30.1,24.5,23.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+72.2；GC-MS(tR):5.7min；EI-MS(m/z):286[M]+。苯甲基磺酰氟(PMSF)(5-16):白色固體(1.7g,98％產(chǎn)率)。mp93-94℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,5H),4.59(d,J＝4Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ130.8,130.0,129.4,125.6,56.9(d,J＝17.2Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+50.5；GC-MS(tR):4.5min；EI-MS(m/z):174[M]+。3-氯丙烷基-1-磺酰氟(5-17)：淡黃色油(3.27g，98％產(chǎn)率)，通過上述程序但省略乙腈制備(反應(yīng)在水上懸浮進(jìn)行)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(dt,J＝4.8Hz,7.6Hz,2H),2.40(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ48.0(d,J＝17.7Hz),41.6,26.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+53.9；GC-MS(tR):3.7min；EI-MS(m/z):160[M]+。((1R,4R)-7,7-二甲基-2--氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷基-1-基)甲磺?；?5-18):無色晶體(1.2g,94％產(chǎn)率)。mp78-80℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(dd,J＝15.2Hz,2.8Hz,1H),3.29(dd,J＝15.2Hz,2.8Hz,1H),2.45-2.29(m,2H),2.16(t,J＝4.4Hz,1H),2.07(m,1H),1.98(d,J＝18.8Hz,1H),1.73(m,1H),1.48(m,1H),1.11(s,3H),0.90(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ213.0,57.7,48.3,48.1(d,J＝19.4Hz),42.8,42.2,26.7,25.1,19.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+63.7；GC-MS(tR):5.34min；EI-MS(m/z):234[M]+。實(shí)例1(F)。由磺酸制備的磺酰氟化物。合成3-疊氮基丙烷基-1-磺酰氟化物(6-1)的代表程序。根據(jù)Kong,X.等人的US2008/0146642A1中的程序獲得3-疊氮基丙烷基-1-磺酸鈉，是一種白色固體(16.25g，87％產(chǎn)率)。3-疊氮基丙烷基-1-磺酸鈉(9.35g，50mmol)在三氟甲基苯(20mL，2.5M)中懸浮。在0℃下添加乙二酰氯(4.3mL；50mmol)至反應(yīng)混合物，然后添加5滴DMF。獲得的白色懸浮液在室溫下在干燥環(huán)境中攪動(氮?dú)饣虬b有干燥劑的干燥管)。然后添加反應(yīng)混合物至塑料瓶中的冷的飽和KHF2水溶液中(約4.5M,2.5當(dāng)量)，雙相懸浮液在室溫下攪動。在顯示完全轉(zhuǎn)化5小時(shí)后，進(jìn)行GC-MS分析，且混合物過濾至分液漏斗，用額外有機(jī)溶劑洗滌固體材料。分離有機(jī)相，用鹵水洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥。分離的水相用三氟甲基苯反提，且干燥有機(jī)相并與初級有機(jī)溶液合并。因?yàn)?-疊氮基丙烷基-1-磺酰氟化物是揮發(fā)性化合物，將溶液儲存并作為原液?；酋７鷮θ軇┑臐舛韧ㄟ^1HNMR確定為16wt％，與定量產(chǎn)率一致。使用0.5M的二氯甲烷乙腈溶液作為溶劑執(zhí)行類似程序，1M濃度的3-疊氮基丙烷基-1-磺酸鹽(25mmol規(guī)模)和1.5當(dāng)量的乙二酰氯獲得磺酰氯6-1，產(chǎn)率為87％(23wt％原液)，通過1HNMR一體化測得。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.51–3.45(m,2H),2.19(dq,J＝8.8,6.4Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ48.9,48.1(d,J＝17.6Hz),23.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ53.7；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.22；GC(tR):3.8min；EI-MS(m/z):139[M-28]+。3-疊氮基丁烷基-1-磺酰氟(6-2)。根據(jù)Kong,X.等人的US2008/0146642A1中的程序獲得3-疊氮基丁烷基-1-磺酸鈉，是一種白色固體(21.6g，90％產(chǎn)率)。此處，上述方法在三氟甲基苯中的6-2的產(chǎn)率為74％，而在0.5M二氯甲烷乙腈溶液中的反應(yīng)提供的所需產(chǎn)物的產(chǎn)率為92％(30wt％原液)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.45–3.40(m,2H),3.38(t,J＝6.3Hz,2H),2.17–2.04(m,2H),1.84–1.72(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ50.5,50.3(d,J＝17.1Hz),27.1,21.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ53.2；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.28；GC(tR):5.0min；EI-MS(m/z):153[M-28]+。戊基-4-炔-1-磺酰氟(6-3)。戊基-4-炔-1-氯(0.2mol)和Na2SO3(0.2mol)在水(200mL)中在95℃下加熱16h。溶液濃縮并真空干燥，提供戊基-4-炔-1-磺酸鈉和NaCl。該材料不經(jīng)純化直接用于上述程序。該反應(yīng)在三氟甲基苯(25mmol規(guī)模)中提供50％產(chǎn)率(從戊基-4-炔-1-氯)的磺酰氯(作為5.3wt％原液)，而該反應(yīng)在0.5M二氯甲烷乙腈溶液中提供60％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物6-3(三步，27wt％溶液)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.63–3.56(m,2H),2.48(td,J＝6.7,2.6Hz,2H),2.28–2.17(m,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ80.8,70.8,49.5(d,J＝17.6Hz),22.6,16.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ53.4；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.30。4-(3-溴丙基)苯基-1-磺酰氟(6-4)。3-溴丙基苯(1.1g)的三氯甲烷(10mL)溶液在冰浴上冷卻至0℃，并通過注射器用氯磺酸(2.2mL，6當(dāng)量)緩慢處理并持續(xù)冷卻。在30分鐘后，移除冰浴，并在室溫下攪動反應(yīng)混合物過夜?；旌衔锏谷氡旌衔?100g)并用EtOAc(2x30mL)提取粗磺酰氯。合并的有機(jī)提取物用鹵水洗滌并濃縮。獲得的粗磺酰氯溶解于乙腈(10mL)中并與飽和KHF2(5mL)水溶液處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物過夜，通過GC-MS監(jiān)測。一旦反應(yīng)完成，用EtOAc(3x20mL)提取磺酰氯，并將合并的有機(jī)相通過無水Na2SO4干燥和濃縮，提供黃色油6-4(1.4g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),3.39(t,J＝8.0Hz,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.20(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.7,130.8(d,J＝25Hz),129.9,128.7,34.0,33.4,32.4；19FNMR(376MHz,CD3OD)δ+65.8；GC-MS(tR):5.8min；EI-MS(m/z):280[M]+。4-酚基-1-磺酰氟(6-5)。將4-酚基磺酸鹽(2.56g)裝入50mL圓底燒瓶中。加入亞硫酰氯(10mL)，加熱混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流6小時(shí)。過量亞硫酰氯的大部分通過蒸餾去除，剩余的微量通過添加甲苯(10mL)和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除。獲得的粗磺酰氯(黃色油)溶解于乙腈(20mL)中并與飽和KHF2(5mL)水溶液處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物過夜，通過GC-MS監(jiān)測。一旦反應(yīng)完成，用EtOAc(3x20mL)提取磺酰氯，在無水Na2SO4中干燥，并濃縮。獲得的所需產(chǎn)物為無色晶體(1.84g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝12.0Hz,2H),7.04(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ162.7,131.2,123.2(d,J＝23Hz),116.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+66.8；ESI-MS(m/z):177[MH]+。實(shí)例1(G)。由相應(yīng)氯化物制備磺亞胺?；铩Ｒ话愠绦颍浩鹗蓟莵啺孵；然锶苡谝译?0.33M)中，加入相同體積的飽和KHF2水溶液并攪動。在室溫下，攪動該反應(yīng)幾小時(shí)。一旦完成(由LC-MS或GC監(jiān)測)，分離乙腈層，在Na2SO4中干燥并濃縮。在使用粗磺亞胺酰基氯化物的情形下，氟化物產(chǎn)物的純樣品通過柱色譜獲得。分離N-(甲磺?；?苯基磺亞胺酰基氟化物(7-1)，是一種白色固體，產(chǎn)率95％(0.9g)。mp77-78℃；1HNMR(500MHz,CD3CN)δ8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,2H),3.28(s,3H)；13CNMR(126MHz,CD3CN)δ137.9,133.4(d,J＝19.9Hz),131.3,128.9,45.0；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ71.9；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.31；ESI-MS(m/z):238[MH]+。N-甲苯磺?；交莵啺孵；?7-2)。從粗磺亞胺酰基氯化物開始，粗氟化物通過短柱色譜純化(9:1己烷：EtOAc至1/1)，提供白色固體(3.8g，71％產(chǎn)率)。mp60-61℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H)；13CNMR(1MHz,CDCl3)δ144.5,139.0,136.3,133.3(d,J＝20.2Hz),129.9,129.8,128.2,127.2,21.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ73.5；Rf(6:4己烷:EtOAc):0.46；ESI-MS(m/z):294[MH]+。N-((3-疊氮基丙基)磺?；?苯基磺亞胺酰基氟化物(7-3)。從粗磺亞胺?；然镩_始，粗氟化物通過短柱色譜純化(1:1二氯甲烷：己烷)，提供無色油(1.32g，79％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,CD3CN)δ8.13(d,J＝6.9Hz,2H),7.96–7.88(m,1H),7.78–7.70(m,2H),3.53–3.46(m,2H),3.46–3.39(m,2H),2.17–2.07(m,2H)；13CNMR(126MHz,CD3CN)δ137.9,133.3(d,J＝19.6Hz),131.2,128.9,54.4,50.0,24.3；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ72.9；Rf(6:4己烷:EtOAc):0.49；ESI-MS(m/z):329[MNa]+。N-甲基碳酸鹽苯基磺亞胺?；?7-4)。分離產(chǎn)物，為黃色油，產(chǎn)率82％(0.9g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.05(m,2H),7.78–7.72(m,1H),7.63–7.57(m,2H),3.78(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.3,135.8,133.3(d,J＝20.6Hz),129.7,128.1,54.2；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ68.5；Rf(8:2己烷:EtOAc):0.40；ESI-MS(m/z):218[MH]+。一般程序。根據(jù)Kowalczyk,R.；Edmunds,A.J.F.；Hall,R.G.；Bolm,C.Org.Lett.2011,13,768-771描述的順序制備在N上具有烷基或芳基取代基的磺亞胺酰基氟化物。起始磺亞胺酰基氯化物或磺?；然锶芙庠谝译?0.1M)中，并用AgF(1.2-1.5當(dāng)量)在錫箔紙包裹的錐形瓶中處理1h。在處理完成后，反應(yīng)用1MHCl(0.2M)淬滅并在室溫下攪動30-60min，然后通過CELITE過濾，用二氯甲烷洗滌，濃縮，并通過短硅膠柱色譜純化。分離N-(3-苯乙炔基)苯基磺亞胺?；?7-5)，是棕色油(0.5g，產(chǎn)率80％)。1HNMR(600MHz,CD3CN)δ8.22–8.19(m,2H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,2H),7.38–7.34(m,2H),7.31–7.30(m,1H),7.30–7.28(m,1H),3.43(s,1H)；13CNMR(151MHz,CD3CN)δ140.6(d,J＝5.4Hz),136.4,136.3,135.6(d,J＝24.8Hz),130.8,129.0,128.6,127.9(d,J＝5.0Hz),125.5(d,J＝4.6Hz),124.1,83.5,79.4；19FNMR(376MHz,CD3CN)δ80.3；Rf(6:4己烷:EtOAc):0.47；ESI-MS(m/z):260[MH]+。N-(1-乙炔基環(huán)己基)-4-硝基苯基-1-磺亞胺酰基氟化物(7-6)。從硫酰胺(sulfenylamide)制備起始磺亞胺酰基氯化物，然后用mCPBA氧化。使用上述一般程序分離7-6，其為一種黃色油(1.0g，81％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝8.8Hz,2H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),2.55(s,1H),2.15–2.04(m,2H),1.92–1.83(m,2H),1.72–1.61(m,4H),1.59–1.50(m,1H),1.37–1.26(m,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.8,142.5(d,J＝30.2Hz),142.4,129.1,124.3,86.1(d,J＝5.8Hz),72.3,56.4(d,J＝3.2Hz),41.0(d,J＝2.2Hz),40.8(d,J＝4.0Hz),25.1,22.9(d,J＝3.8Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ90.5；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.68；ESI-MS(m/z):311[MH]+。實(shí)例1(H)。制備2-氯乙烷磺?；锖虴SF(調(diào)整Hyatt等人，JOC,1979,44,3847-3858)。所有針對2-氯乙烷-1-磺?；然?、2-氯乙烷-1-磺?；锖虴SF的操作必須在良好通風(fēng)的通風(fēng)櫥中進(jìn)行。由于是強(qiáng)的烷基化試劑，必須采取防護(hù)避免吸入或皮膚接觸。2-氯乙烷磺?；?。1L圓底燒瓶裝入磁性攪動棒、KHF2(187g,2.4mol)和水(0.5L)。反應(yīng)混合物在室溫下攪動20min直到實(shí)現(xiàn)KHF2完全溶解(這是吸熱過程，內(nèi)部溫度達(dá)到5℃)。2-氯乙烷-1-磺酰氯(180.7g，1.05mol)倒入冷飽和二氟氫鉀溶液，室溫下劇烈攪動反應(yīng)混合物3小時(shí)。該反應(yīng)通過GC-MS(使用低注射和柱溫)或NMR監(jiān)測。完成后，分離并用鹵水洗滌凈磺?；锏挠袡C(jī)層，提供約150g2-氯乙烷-1-磺?；?，其為淡黃色油。產(chǎn)物的剩余部分用二氯甲烷(100mL)從水性KHF2層中提取出來。該有機(jī)提取物用鹵水洗滌、濃縮并與第一批產(chǎn)物混合。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.94-3.90(m,2H),3.83-3.78(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ52.5(d,J＝7.2Hz),35.0；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+57.2；GC-MS(tR):2.3min；EI-MS(m/z):146[M]+?；厥盏亩鷼淙芤?現(xiàn)在含有KH2F3和KCl的混合物)通過添加1當(dāng)量KF溶液進(jìn)行補(bǔ)給。使用0.5mol規(guī)模的該溶液重復(fù)上述反應(yīng)，提供100％產(chǎn)率的2-氯乙烷磺?；?。同樣規(guī)模的兩個(gè)或更多個(gè)補(bǔ)給/反應(yīng)循環(huán)提供98％產(chǎn)率。乙烯基磺?；?ESF)。1L的2頸圓底燒瓶配有攪動棒和內(nèi)部溫度計(jì)，將其置于冰水浴上。反應(yīng)燒瓶裝入冰水(0.4L)和2-氯乙烷-1-磺酰氟化物(232.5g；1.59mol；1當(dāng)量)。分多次加入MgO(35.3g；0.875mol；0.55當(dāng)量)至劇烈攪動的反應(yīng)混合物中，保持反應(yīng)溫度在35℃以下(最佳溫度為約25℃)(高溫導(dǎo)致產(chǎn)率下降，更低的溫度過多的減慢反應(yīng)速度)。在最后份的MgO添加后，另外攪動反應(yīng)混合物2-3小時(shí)。完成后(通過GC，NMR監(jiān)測)，在分液漏斗中去除底層的凈ESF。通過用MgSO4并攪動20min干燥并過濾產(chǎn)物，獲得125.7g凈ESF(72％產(chǎn)率)，將其儲存于塑料瓶中。產(chǎn)物剩余部分(約2.3g)用二氯甲烷(150mL)從水相呈提取出來并用MgSO4干燥。獲得的溶液可用作原液或在低壓真空下濃縮以提供凈ESF。實(shí)例1(I)。ESF的N、O、和C親核體修飾。部分A：(S)-1-(2-(氟磺酰)乙基)吡咯烷-2-羧酸(10-1)。脯氨酸(5g；43mmol)在95:5EtOH:H2O(100mL)中懸浮并用ESF(4mL,44mmol)處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)幾小時(shí)。完成后，黃色溶液在真空下濃縮和干燥，提供白色固體產(chǎn)物(9.45g,97％產(chǎn)率)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.18–4.03(m,2H),3.35–3.28(m,1H),3.25(dt,J＝13.6,7.0Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.55–2.51(m,1H),2.07–1.97(m,1H),1.87–1.79(m,1H),1.77–1.67(m,2H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ174.4,64.2,51.9,48.9(d,J＝11.5Hz),28.7,23.0；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+57.6；ESI-MS(m/z):226[MH]+.(7R)-7-((R)-2-(雙(2-(氟磺?；?乙基)胺基)-2-(4-羥基苯)乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]癸-2-烯-2-羧酸鹽(10-2)。頭孢羥氨芐(363mg；1mmol)純EtOH(2mL)中懸浮并用ESF(0.2mL,2.2mmol)處理。在50℃攪動反應(yīng)混合物過夜。獲得的黃色溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮并且殘余物通過柱色譜(90:10:3至90:10:6EtOAc:EtOH:H2O)純化，獲得所需的白色固體產(chǎn)物(0.5g,產(chǎn)率86％)。mp225-230℃(dec.)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(bs,1H),9.00(d,J＝8Hz,1H),7.13(d,J＝8Hz,2H),6.70(d,J＝8Hz,2H),5.59(t,J＝8Hz,1H),5.00(d,J＝4Hz,1H),4.70(s,1H),4.13-4.06(m,2H)，3.90-3.82(m,2H),3.46(d,J＝16Hz,1H),3.23-3.18(m,3H),3.06-2.99(m,2H),1.94(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.0,163.7,157.7,130.3,126.5,115.6,66.5,58.8,57.4,49.3(d,J＝10Hz),45.1,29.3,19.8；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ+57.9；Rf(EtOAc/EtOH/H2O–90/10/6):0.41；ESI-MS(m/z):606[MNa]+。部分B:用ESF制備初級仲胺的反應(yīng)的一般程序(由Krutak,J.J.；Burpitt,R.D.；Moore,W.H.；Hyatt,J.A.J.Org.Chem.1979,44,3847-3858調(diào)整)。起始胺(1當(dāng)量)溶于有機(jī)溶劑中(通常為CH2Cl2或THF,在底物中的濃度為0.1-0.5M)并用ESF(1-2.5當(dāng)量)處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物幾分鐘至幾小時(shí)，通過LC-MS監(jiān)測。完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑和過量的ESF，并在真空下干燥，通常提供干凈產(chǎn)物。當(dāng)提及柱色譜純化，其用于除去微量雜質(zhì)。2,2'-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)脲二基)二乙烷磺酰氟化物(10-3).在二氯甲烷中的反應(yīng)：產(chǎn)物通過快速柱層析(9:1至6:4己烷:EtOAc)進(jìn)行進(jìn)一步純化以獲得11-3黃色油(1.9g，產(chǎn)率100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(brs,1H),3.48–3.39(m,4H),3.15–3.05(m,4H),2.96–2.89(m,2H),2.89–2.80(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ136.3,127.1,122.3,122.2,122.1,119.6,118.5,113.0,111.5,54.2,49.4(d,J＝13.2Hz),47.9,23.3；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+57.9；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.27；ESI-MS(m/z):381[MH]+。2,2'-((呋喃-2-亞甲基)脲二基)二乙烷磺酰氟化物(10-3)。在2當(dāng)量ESF存在時(shí)二氯甲烷(0.33M)中的反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過柱層析(95:5至7:3己烷:EtOAc)進(jìn)行純化以獲得11-4黃色油(1.6g，產(chǎn)率99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),6.37(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),6.28(dd,J＝3.2,0.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.53(td,J＝6.9,3.6Hz,4H),3.16(td,J＝7.0,1.2Hz,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.9,143.1,110.7,110.1,49.6,49.4(d,J＝11.1Hz),47.9；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+57.9；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.47；ESI-MS(m/z):340[MNa]+。2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)乙烷磺?；?10-5)。在DMF(0.38g底物，2mmol)和ESF(0.2mL，1.1當(dāng)量)。在50℃下攪動該反應(yīng)混合物過夜，通過LC-MS監(jiān)測。之后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物通過柱層析純化，獲得米黃色固體(570mg，產(chǎn)率95％)。mp188-189℃.Rf(EtOAc):0.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝8Hz,2H),6.61(d,J＝8Hz,2H),5.96(t,J＝8Hz,1H),4.07(dd,J＝12,4Hz,2H),3.59(dd,J＝12,4Hz,2H),3.47(t,J＝4Hz,2H),2.31(t,J＝4Hz,2H),1.80(m,4H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.6,145.5,133.3127.1,112.1,51.3,49.7(d,J＝10Hz),37.6,32.5,23.1,21.0；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ+58.4；ESI-MS(m/z):301[MH]+。2-(1-((1S,2S)-2-羥基環(huán)己基)-2-(4-甲基苯甲酰)-肼基)乙烷磺?；?10-6)。在THF中與底物(0.5g，2mmol)和ESF(0.2mL，1.1當(dāng)量)的反應(yīng)提供白色晶體固體(mp174-176℃)，產(chǎn)率是定量的(0.712g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,3H),7.18(s,1H),3.81–3.71(m,1H),3.65–3.57(m,1H),3.57–3.50(m,2H),3.26(ddd,J＝11.0,9.4,4.6Hz,1H),2.66(ddd,J＝11.4,9.3,3.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.10–2.02(m,1H),1.91(d,J＝10.2Hz,1H),1.84–1.77(m,1H),1.77–1.68(m,1H),1.40–1.13(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,143.5,129.7,129.1,127.3,72.0,70.4,49.9(d,J＝15.3Hz),49.8,33.0,25.0,24.2,24.1,21.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+56.8；ESI-MS(m/z):359[MH]+。4-(3-羧基-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-7-基)-1-(2-(氟磺?；?乙基)哌嗪-1-離子氯化物(10-7)。[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-7-yl)-1-(2-(fluorosulfonyl)ethyl)piperazin-1-iumchloride(10-7)].起始材料(鹽酸鹽)在DMF(在底物中濃度為0.5M)中的懸浮液用4當(dāng)量ESF處理，反應(yīng)混合物在50℃攪動過夜。通過過濾收集白色沉淀產(chǎn)物，用己烷洗滌，并干燥(4.2g，產(chǎn)率88％)。1HNMR(400MHz,TFA-d1)δ9.35(s,1H),8.28(d,J＝12Hz,1H),8.00(d,J＝4Hz,1H),4.34-4.29(m,4H),4.14-4.11(m,3H),4.04(t,J＝8Hz,2H),3.91(t,J＝12Hz,2H),3.69(t,J＝12Hz,2H),1.69(d,J＝8Hz,2H),1.44(d,J＝4Hz,2H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6withPy-d5)δ176.5,166.1,153.1(d,J＝250.0Hz),147.8,145.0(d,J＝10.1Hz),139.0,118.8(d,J＝7.8Hz),111.0(d,J＝22.7Hz),106.9,106.3(d,J＝3.2Hz),51.7,50.9,49.2(d,J＝4.6Hz),48.1(d,J＝11.5Hz),35.7,7.5；19FNMR(376MHz,DMSO-d6和Py-d5)δ+59.3,-121.4；ESI-MS(m/z):442[MH]+。2-(4-(2-氯二苯并[b,f][1,4]噁雜-11-基)哌嗪-1-基)乙烷磺?；?10-8)。起始胺(314mg,1mmol)和ESF(0.1mL,1.1當(dāng)量)在二氯甲烷中的反應(yīng)，產(chǎn)生白色固體產(chǎn)物(420mg，定量產(chǎn)率)。mp158-159℃.1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.57(dd,J＝8,4Hz,1H),7.46(d,J＝4Hz,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.03-6.98(m,1H),4.03(m,2H),3.57(m,4H),3.07(m,2H),2.79(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.3,158.7,151.9,139.8,134.4,132.8,130.3,129.0,127.1,125.9,124.9,124.8,122.8,120.2,52.4,51.2,48.7(d,J＝15Hz),47.2；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+57.5；ESI-MS(m/z):424[MH]+。2-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑基-1-基)乙烷磺酰氟化物(10-9)。在THF中，起始咪唑(38mg，0.3mmol)和ESF(0.03mL，1.1當(dāng)量)的反應(yīng)提供白色晶體固體。通過快速柱層析進(jìn)行進(jìn)一步純化，提供所需產(chǎn)物(65mg，91％產(chǎn)率)。mp164-165℃.Rf(EtOAc):0.60；1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.23(s,1H),4.81(t,J＝8Hz,2H),4.53(q,J＝8Hz,2H),2.50(s,3H)；13CNMR(101MHz,丙酮-d6)δ206.3,146.3,121.7,50.6(d,J＝16.2Hz),41.7,12.9；19FNMR(376MHz,丙酮-d6)δ+56.8；ESI-MS(m/z):238[MH]+。部分C：ESF與磺酰胺類物質(zhì)和醇反應(yīng)的一般程序。起始材料(1當(dāng)量)和三苯基膦(0.1當(dāng)量)溶于二氯甲烷中(在底物中的濃度為0.33M)并用ESF(1-2.5當(dāng)量)處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物過夜，視情況通過LC-MS、GC-MS或TLC監(jiān)測。完成后，二氯甲烷和過量的ESF通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，粗產(chǎn)物通過色譜在短硅膠柱上純化。獲得白色固體2-(4-甲基-N-(丙基-2-炔基-1-基)苯磺酰胺基)乙烷磺酰基氟化物(10-10)(251mg,78％產(chǎn)率)。Rf(5:1己烷:EtOAc):0.25；mp125-126℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),4.15(d,J＝2.5Hz,2H),3.87–3.80(m,2H),3.71–3.65(m,2H),2.45(s,3H),2.19(t,J＝2.5Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ144.8,134.5,130.1,127.9,76.2,75.0,50.4(d,J＝16.0Hz),41.9,38.8,21.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ55.9；ESI-MS(m/z):320[MH]+。獲得白色固體2,2'-(((4-(3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)磺?；?脲二基)-二乙烷磺酰氟化物(10-11)(175mg,60％產(chǎn)率)。Rf(5:1己烷:EtOAc):0.21；mp135-137℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.47–7.43(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.28–7.23(m,3H),6.80(s,1H),3.86–3.80(m,4H),3.71–3.66(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ145.4,144.8(d,J＝38.3Hz),143.9,135.7,130.0,129.4,129.0,128.8,128.6,117.4(d,J＝336.3Hz),107.2,50.7,50.6(d,J＝16.1Hz),45.6；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+59.4,-62.8；ESI-MS(m/z):588[MH]+。分離無色油2-(丙基-2-炔基-1-基氧)乙烷磺?；?10-12)(2g,60％產(chǎn)率)。因?yàn)楫a(chǎn)物是容易揮發(fā)的，溫和的進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除EtOAc，留下少量溶劑在樣品中。Rf(7:3己烷:EtOAc):0.43.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(d,J＝4Hz,2H),4.00(dt,J＝4,8Hz,2H),3.66(m,2H),2.51(t,J＝4Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ78.3,75.9,62.5,58.6,51.0(d,J＝17.2Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+58.5.EI-MS(m/z):166[M]+。部分D：2,2'-((3-乙炔基苯基)脲二基)二乙烷磺?；?10-13)。(由Hyattetal.J.Org.Chem.,1979,44,3847-3858調(diào)整)將ESF(1.8mL,20mmol)加入苯胺(1.17g,10mmol)冰醋酸(3mL)溶液，反應(yīng)混合物在50℃下攪動24小時(shí)。完成后，粗產(chǎn)物通過過濾分離，用己烷洗滌，從CCl4-CH2Cl2重結(jié)晶。獲得的所需產(chǎn)物為淺棕色晶體(2.94g，產(chǎn)率87％)。mp98-100℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.06(m,1H),6.85–6.82(m,1H),6.78–6.73(m,1H),4.01(t,J＝6.4Hz,4H),3.67–3.59(m,4H),3.10(s,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ144.0,130.5,124.3,124.2,117.6,115.0,83.3,78.0,48.3(d,J＝14.4Hz),46.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+57.2；ESI-MS(m/z):338[MH]+。部分E：2-(萘乙酰胺-2-基氧)乙烷磺酰氟化物(10-14)。2-萘酚(0.29g；2mmol)溶于THF(2mL)中，用ESF(0.2mL,1.1mmol)處理，然后添加四丁銨氟化物(0.2mL的1MTHF溶液，10mol％)。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物48小時(shí)。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，粗產(chǎn)物通過柱層析(95:5己烷:EtOAc)純化，提供白色固體產(chǎn)物(0.42g，81％產(chǎn)率)。mp70-72℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.74(m,3H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.41(t,J＝8Hz,1H)7.19-7.13(m,2H),4.54(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ155.3134.2,130.0,129.6,127.8,126.9,126.8,124.4,118.5,107.3,61.0,50.6(d,J＝17.1Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+59.1；GC-MS(tR):6.56min；EI-MS(m/z):254[M]+。部分F：ESF與1,3二羰基化合物反應(yīng)的一般程序。起始化合物(1當(dāng)量)和喹啉(0.1當(dāng)量)溶于二氯甲烷中(在底物中的濃度為0.33M)并用ESF(1.1當(dāng)量)處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物幾小時(shí)，視情況通過LC-MS、GC-MS或TLC監(jiān)測轉(zhuǎn)化。完成后，二氯甲烷和過量的ESF通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，粗產(chǎn)物通過短柱色譜純化(9:1至6:4己烷:EtOAc)。獲得白色固體2-(1-乙酰-2-氧代環(huán)戊基)乙烷磺酰基氟化物(10-15)(2.23g,95％產(chǎn)率)。mp76-78℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.47–3.31(m,4H),2.60–2.47(m,1H),2.43(brs,2H),2.34–2.24(m,2H),2.15(s,3H),2.07–1.96(m,4H),1.81(dt,J＝12.6,6.5Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ215.3,203.5,65.7,46.7(d,J＝18.2Hz),38.4,32.6,26.9,26.5,19.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+51.8；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.29；EI-MS(m/z):194[M-COMe]+,236[M]+。獲得白色固體乙基1-(2-(氟磺酰)乙基)-2-氧代環(huán)戊烷-羧酸鹽(10-16)(2.4g,88％產(chǎn)率).mp36-38.5℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(qq,J＝7.2,3.6Hz,2H),3.87–3.73(m,1H),3.57–3.43(m,1H),2.56–2.42(m,2H),2.41–2.27(m,1H),2.30–2.17(m,2H),2.15–2.03(m,1H),2.03–1.86(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ213.9,170.6,62.2,57.5,46.9(d,J＝17.6Hz),38.0,34.9,27.3,19.7,14.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+51.4；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.50；EI-MS(m/z):266[M]+。獲得稠狀黃色油3-氰基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁烷-1-磺?；?10-17)(2.0g,76％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.96(t,J＝8Hz,1H),3.81-3.68(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.49-3.39(m,2H),2.60(m,2H),1.80-1.58(m,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.5,115.8,47.8(d,J＝18.1Hz),47.1,44.0,31.8,25.7,25.2,23.9,23.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+53.7；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.29；EI-MS(m/z):262[M]+。實(shí)例1(J)。用氣態(tài)SO2F2通過方便的程序制備芳基氟代硫酸鹽。部分A.代表程序使用三乙胺作為堿：丙烷-2,2-二基雙(4,1-亞苯基)二氟磺酸鹽(12-10)。2L單頸圓底燒瓶裝有雙酚A(114.9g,0.5mol)，二氯甲烷(1L)和Et3N(174mL,1.25mol,2.5當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝叵聰噭?0min。然后用隔膜將反應(yīng)錐形瓶密封，用溫和真空除去溶液上的空氣，通過針頭從填充氣體的氣球中引入SO2F2氣體(磺酰氟化物，VIKANE)。對于大規(guī)模的這種反應(yīng)，從氣球中耗盡磺酰氟化物是容易觀察到的，需要時(shí)刻通過新氣球引入更多試劑。對于小規(guī)模反應(yīng)，SO2F2是過量的。這些反應(yīng)可容易的通過TLC跟蹤。在室溫下，劇烈攪動該反應(yīng)混合物2-4小時(shí)，通過GC-MS和TLC監(jiān)測。完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶解在EtOAc(1L)中。溶液用1NHCl(2x500mL)和鹵水(2x500mL)洗滌。有機(jī)相在無水Na2SO4上干燥并濃縮。獲得的固體在高度真空中在60℃下干燥過夜，提供白色晶體固體的所需化合物，產(chǎn)率是定量的(197.1g,100％產(chǎn)率)。mp48-49℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.32(m,2H),7.28-7.26(m,2H),1.72(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.4,148.2,128.7,120.5,42.9,28.4,30.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.0；GC-MS(tR):392。分離苯基氟代磺酸鹽(12-1)，其為一種無色油，產(chǎn)率94％(1.65g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.47(m,2H),7.43-7.41(m,1H),7.36-7.34(2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.1,130.4,128.6,120.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.0；GC-MS(tR):3.85min；EI-MS(m/z):176[M]+。分離淺棕色固體3-乙酰胺基苯基氟代磺酸鹽(12-2)(mp113-114℃)產(chǎn)率99％(2.3g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(bs,1H),7.80(s,1H),7.44-7.41(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.06-7.04(m,1H),2.19(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.4,150.1,139.9,130.4,119.5,116.1,112.5,24.3；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.4；GC-MS(tR):6.0min；EI-MS(m/z):233[M]+。分離白色固體(1,1'-二苯基)-4-基氟代磺酸鹽(12-3)(mp89-90℃)產(chǎn)率99％(5.0g)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.66(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.45-7.41(m,3H)；13CNMR:(101MHz,CDCl3)δ149.4,141.9,139.2,129.0,128.1,127.2,121.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.1；GC-MS(tR):5.9min；EI-MS(m/z):252[M]+。分離4-硝基苯基氟代磺酸鹽(12-4)，其為一種黃色油，產(chǎn)率95％(4.2g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,2H),7.55(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ153.3,147.3,126.1,122.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+38.9；GC-MS(tR):4.9min；EI-MS(m/z):221[M]+。根據(jù)一般程序F17使用3當(dāng)量Et3N分離4-氨基苯氟代磺酸鹽(12-5)，其為棕色固體(mp41-42℃)，產(chǎn)率91％(8.0g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),3.87(brs,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ146.9,142.1,121.8,115.6,115.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+35.5；GC-MS(tR):5.0min；EI-MS(m/z):191[M]+。分離2-異丙基-5-甲基苯基氟代磺酸鹽(12-6)，其為一種無色油，產(chǎn)率99％(2.4g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.13(s,1H),3.28(q,J＝2.8Hz,1H),2.37(s,3H),1.27(d,J＝2.4Hz,3H),1.25(d,J＝2.4Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.8,137.8,137.4,129.6,127.6,120.9,26.7,23.1,20.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+38.9；GC-MS(tR):4.6min；EI-MS(m/z):232[M]+。分離3-甲氧基苯基氟代磺酸鹽(12-7)，其為一種無色油，產(chǎn)率91％(0.4g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),6.96-6.92(m,2H),6.86(m,1H),3.83(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.0,150.8,130.8,114.5,112.7,107.0,55.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.2；GC-MS(tR):4.5min；EI-MS(m/z):206[M]+。分離出灰白色固體萘乙酰胺-2-基氟代磺酸鹽(12-8)(mp34-35℃)產(chǎn)率98％(22.13g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝9.1Hz,1H),7.93–7.87(m,2H),7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.44(ddd,J＝9.0,2.5,0.9Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.7,133.5,132.6,131.0,128.2,128.1,127.8,127.5,119.1,119.0；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ37.2；GC(tR):5.4min；EI-MS(m/z):226[M]+。分離淺棕色固體1,4-亞苯基二氟代磺酸鹽(12-9)(mp92-93℃)產(chǎn)率92％(5.1g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ142.6,125.3,111.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+40.6；GC-MS(tR):4.7min；EI-MS(m/z):274[M]+。分離白色固體(E)-己-3-烯-3,4-二基雙(4,1-亞苯基)二氟磺酸鹽(12-11)(mp122-123℃)產(chǎn)率95％(0.8g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.36(m,2H),7.33-7.30(m,2H),2.12(q,J＝7.6Hz,2H),0.78(t,J＝7.6Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.7,142.6,138.7,130.5,120.6,28.4,13.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.0；GC-MS(tR):7.5min；EI-MS(m/z):432[M]+。分離灰色固體(E)-2-((2-氟代次硫酸基苯亞甲基)氨基)苯氟磺酸鹽(12-12)(mp78-79℃)產(chǎn)率95％(1.8g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.39(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.37(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.25(dd,J＝8.0,2Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ155.3,149.8,143.6,143.4,133.7,129.7,129.6,129.2,127.9,122.1,121.5,120.2；19FNMR(375MHz,CDCl3)δ40.0,38.4；GC-MS(tR):6.9min；EI-MS(m/z):377[M]+。分離白色固體(3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃基-1,1-二基)雙(4,1-亞苯基)二氟磺酸鹽(12-13)(mp89-91℃)產(chǎn)率94％(11.3g)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.45(m,4H),7.36-7.33(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,150.2,149.9,140.9,134.8,130.2,129.2,126.6,125.2,123.8,121.3,89.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.7；GC-MS(tR):9.9min；EI-MS(m/z):482[M]+。分離白色固體乙烷-1,1,1-三基三(苯-4,1-二基)三氟磺酸鹽(12-14)(mp94-95℃)，產(chǎn)率定量(5.6g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.30(m,6H),7.21-7.18(m,6H),2.23(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.6,148.0,130.4,120.8,52.0,30.8；19FNMR:(376MHz,CDCl3)δ+37.4；GC-MS(tR):9.3min；EI-MS(m/z):454[M-OSO2F]+。分離稠無色凝膠(8R,9S,13S,14S,17R)-17-乙炔基-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊[a]菲-3-基氟磺酸鹽(12-15)產(chǎn)率96％(0.8g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),2.90-2.87(m,2H),2.62(s,1H),2.38-2.25(m,3H),2.17(s,1H),2.05(m,1H),1.94-1.90(m,2H),1.81-1.68(m,3H),1.53-1.36(m,4H),0.89(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.9,140.9,139.5,127.2,120.5,117.5,87.3,79.6,74.1,49.3,46.9,43.6,38.8,38.6,32.5,29.4,26.6,26.1,22.7,12.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+36.8；GC-MS(tR):8.5min；EI-MS(m/z):378[M]+。分離稠黃色油3-(二苯基磷?；?苯基氟磺酸鹽(12-16)，產(chǎn)率97％(3.7g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.65(m,2H),7.65–7.57(m,8H),7.57–7.51(m,5H),7.51–7.48(m,1H),7.48–7.41(m,8H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ145.0,149.8,136.9,135.9,132.6,132.60,132.2,132.1,132.0,131.9,131.5,131.0,130.9,130.5,128.9,128.8,124.5(d,J＝5.3Hz),124.4(d,J＝3.2Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ38.0；Rf(EtOAc):0.6；ESI-MS(m/z):377[MH]+。根據(jù)一般程序F17使用2當(dāng)量DIPEA分離淡黃色固體5-氯喹啉基-8-基氟代磺酸鹽(12-17)，(mp105-107℃)，產(chǎn)率99％(6.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.60(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.72–7.61(m,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.4,144.8,141.0,133.4,132.1,127.9,125.9,123.6,121.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ40.5；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.67；GC(tR):5.98min；EI-MS(m/z):261[M]+。分離出灰白色固體2-氧代-2H-色滿-7-基氟代磺酸鹽(12-18)(mp121-124℃)產(chǎn)率98％(11.9g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝9.7,0.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.5,2.4,0.9Hz,1H),6.50(d,J＝9.7Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.3,154.8,151.3,142.2,129.8,119.1,118.1,117.3,110.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ38.8；GC(tR):5.94min；EI-MS(m/z):244[M]+。分離白色固體4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基氟代磺酸鹽(12-19)(mp109-110℃)產(chǎn)率96％(11.22g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.18(brs,1H),5.70(brs,1H),3.58(s,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.9,149.3,135.7,131.5,121.4,42.2；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ37.2；ESI-MS(m/z):234[MH]+。根據(jù)一般程序使用4當(dāng)量三乙胺分離稠狀無色油(靜置固化)2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-甲基苯基氟磺酸鹽(12-20)，產(chǎn)率98％(4.54g)。通過硅膠柱層析(5-20％EtOAc己烷溶液)進(jìn)一步純化。mp63-64℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.98–7.92(m,2H),7.50–7.42(m,3H),7.35(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),2.49(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ145.3,140.4,139.6,132.5,131.2,127.9,127.0,123.0,118.7,21.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ42.4；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.44；ESI-MS(m/z):308[MH]+。苯并[d][1,3]二氧基-5-基氟磺酸鹽(12-21)，其為一種無色油，產(chǎn)率88％(9.68g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.83–6.80(m,3H),6.05(s,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.7,147.8,144.2,114.2,108.4,103.1,102.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ36.1；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.54；GC(tR):4.82min；EI-MS(m/z):220[M]+。分離6-甲基吡啶-3-基氟磺酸鹽(12-22)，其為一種無色針狀物，產(chǎn)率78％(2.97g)。粗產(chǎn)物通過EtOAc(50mL×2)提取純化；用NaHCO3(35mL),鹵水(10mL)洗滌，然后通過短柱(SiO2；30％EtOAc己烷溶液)過濾。mp33-34.5℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),2.60(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.5,145.4,141.8,128.8,124.5,24.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ37.4；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.46；ESI-MS(m/z):192[MH]+。分離5-甲酰基-2-甲氧基苯基氟代磺酸鹽(12-23)，其為一種黃色油，產(chǎn)率98％(4.25g)。粗產(chǎn)物通過快速柱層析(SiO2；30％EtOAc己烷溶液)純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),7.87(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),3.98(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ189.1,156.0,139.2,132.4,129.9,122.7,113.4,56.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ40.1；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.41；GC(tR):5.4min；EI-MS(m/z):234[M]+。分離黃色固體4-甲?；?2-甲氧基苯基氟代磺酸鹽(12-24)(mp45-49℃)產(chǎn)率97％(45.37g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.70–7.34(m,3H),3.96(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ190.4,152.0,142.7,137.1,123.9,123.2,112.2,56.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ40.4；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.36；GC(tR):5.2min；EI-MS(m/z):234[M]+。分離4-丙烯基-2-甲氧基苯基氟代磺酸鹽(12-25)，其為一種無色油，產(chǎn)率97％(119.56g)。粗產(chǎn)物通過二氧化硅短板(10％EtOAc己烷溶液)過濾純化，以除去棕色雜質(zhì)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(ddt,J＝8.3,2.0,0.6Hz,1H),6.02–5.91(m,1H),5.16(td,J＝1.5,0.9Hz,1H),5.15–5.11(m,1H),3.90(s,3H),3.43–3.40(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ151.0,142.4,137.4,136.3,122.1,120.9,116.9,113.7,56.1,40.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ38.9；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.64；GC(tR):5.3min；EI-MS(m/z):246[M]+。使用4當(dāng)量三乙胺制備苯基氟磺酸鹽，然后通過硅膠塞短過濾，提供所需無色液體產(chǎn)物，產(chǎn)率85％(0.68g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97–6.94(m,2H),2.39–2.36(m,6H),2.32(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ146.9,138.2,130.5,129.2,20.7,16.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ42.4；Rf(95:5己烷:EtOAc):0.72；GC(tR):4.6min；EI-MS(m/z):218[M]+。獲得無色結(jié)晶固體鄰苯二酚環(huán)硫酸鹽(12-27)(1.6g,產(chǎn)率92％).mp33-35.5℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.18(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ142.6,125.3,111.7；GC-MS(tR):4.4min；EI-MS(m/z):172[M]+。7,7,7',7'-四甲基-6,6',7,7'-四氫-5,5'-螺環(huán)雙[茚并[5,6-d][1,3,2]二氧噻吩]2,2,2',2'-四氧化物(12-28)。使用6當(dāng)量處于二氯甲烷溶劑中的Et3N(在底物中的濃度為0.25M)進(jìn)行上述程序。粗產(chǎn)物懸浮在少量己烷中(溶解棕色雜質(zhì))，通過過濾分離白色結(jié)晶固體12-28(15.27g)。濃縮母液(3.18g)后獲得第二批產(chǎn)物，總計(jì)18.55g，產(chǎn)率80％。mp223-225℃.Rf(9:1己烷:EtOAc)0.54。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,2H),6.62(s,2H),2.32(dd,J＝90.4,13.3Hz,4H),1.41(s,6H),1.35(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.45,146.07,142.40,142.14,107.79,106.06,58.81,58.31,44.24,31.70,30.20。3-(鄰甲苯基)甲萘酚[2,3-e][1,2,3]氧噻嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(12-29)。用3.5當(dāng)量的Et3N進(jìn)行上述程序。粗產(chǎn)物懸浮于少量二氯甲烷并過濾。收集白色固體粗產(chǎn)物并干燥(2.81g,78％產(chǎn)率)。mp203-204℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.08–8.05(m,1H),7.96–7.93(m,1H),7.81(s,1H),7.74(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.48–7.34(m,4H),2.36(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.4,145.9,138.5,136.7,133.8,131.9,131.1,131.0,130.9,130.7,130.0,129.8,127.9,127.7,127.6,116.1,116.0,18.1；EI-MS(m/z):339[M]+。II.雙相反應(yīng)條件的代表程序。3,5-雙(氟磺酸鹽)苯甲酸(12-30)。3,5-二羥基苯甲酸(0.77g,5mmol)溶于3:2二氯甲烷：水混合物(0.5M)中。添加二異丙基乙胺(4.5mL,25mmol)，用隔膜密封反應(yīng)錐形瓶，排空空氣，并引入裝滿SO2F2的氣球。反應(yīng)混合物在SO2F2氣氛下在室溫下劇烈攪動過夜。完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘留物進(jìn)行酸化并用二氯甲烷提取。獲得所需的白色固體產(chǎn)物(1.45g,91％產(chǎn)率).mp127-128℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.8(brs,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,2H),7.68(t,J＝2.3Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.1,150.1,133.8,123.3,120.3；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+39.1；ESI-MS(m/z):317[M]-。(4R,4aS,7aR,12bS)-3-(環(huán)丙烷甲基)-4a-羥基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-4,12-甲烷苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-9-基氟磺酸鹽(12-31)。用上述程序一開始用環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮-HCl鹽二水合物(50mg,0.12mmol)和3當(dāng)量Et3N置于1:1CH2Cl2:水中(0.1M)。mp135-138℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(s,1H),3.23(d,J＝5.8Hz,1H),3.11(d,J＝19.0Hz,1H),3.04(td,J＝14.5,5.0Hz,1H),2.73(dd,J＝12.3,4.8Hz,2H),2.63(dd,J＝18.9,5.9Hz,1H),2.46(td,J＝12.7,5.3Hz,1H),2.41(dd,J＝6.5,1.8Hz,2H),2.33(dt,J＝14.5,3.2Hz,1H),2.08(td,J＝12.3,3.8Hz,1H),1.92(ddd,J＝13.3,5.0,2.8Hz,1H),1.57(ddd,J＝26.4,13.3,3.5Hz,2H),0.86(p,J＝5.7Hz,1H),0.60–0.53(m,2H),0.15(q,J＝4.8Hz,2H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ206.7,147.6,133.9,131.9,131.5,122.6,120.2,91.7,69.9,61.7,59.2,51.1,43.3,36.1,31.4,30.8,23.2,9.4,4.1,3.9；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ38.3；ESI-MS(m/z):424[MH]+。(S)-2-疊氮基-3-(4-((氟磺酰)氧基)苯基)丙酸(12-32)。上述程序一開始用(S)-2-疊氮基-3-(4-((氟磺酰)氧基)苯基)丙酸的二環(huán)己基胺鹽和2當(dāng)量Et3N。獲得的產(chǎn)物為黃色油(0.65g，產(chǎn)率89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(bs,1H),7.38(m,2H),7.31(m,2H),4.20(q,J＝4.4Hz,1H),3.23(dd,J＝14.4Hz,3.2Hz,1H),3.05(dd,J＝14.4Hz,8.8Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.4,149.2,136.7,131.3,121.1,62.6,36.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+37.2；ESI-MS(m/z):262[(M-N2)H]+,312[(M+Na)]+。(E)-2-((4-((氟磺酰基)氧基)苯基)二氮烯基)苯甲酸(12-33)。用2當(dāng)量的Et3N進(jìn)行上述程序。粗產(chǎn)物通過硅膠快速過濾純化，用50％EtOAc己烷溶液洗去雜質(zhì)，用70％EtOAc己烷溶液洗脫產(chǎn)物。Rf(1:1己烷:EtOAc)0.19。獲得橘黃色固體產(chǎn)物(7.16g,88％產(chǎn)率)。mp101-102℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.36(m,1H),8.04–7.92(m,3H),7.76–7.68(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.5,152.4,151.0,149.7,134.0,133.4,133.2,127.7,125.5,122.6,116.3；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ38.5；ESI-MS(m/z):262[M-H]。4-(5-硫基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)苯基氟硫酸鹽(12-34)。用1.2當(dāng)量的Et3N進(jìn)行上述程序。獲得的產(chǎn)物為粉紅色固體(6.29g，產(chǎn)率98％)。mp130-131℃(dec.)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18–8.12(m,2H),7.92–7.86(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.3,134.2,126.9,126.5,122.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ39.8；ESI-MS(m/z):277[MH]+。2-氧基-7-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧)-2H-色滿-6-基氟硫酸鹽(12-35)。上述程序一開始用七葉苷水合物(540mg,1.5mmol)和約10.6當(dāng)量Et3N(分兩部分添加)置于CH2Cl2：水(9mL:6mL,在底物中的總濃度為0.1M)。粗產(chǎn)物通過柱層析在硅膠上[99:1–97:3CH3CN:水,Rf(95:5CH3CN:水)0.49]純化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)乙腈溶液后，獲得白色固體所需產(chǎn)物(469mg,74％產(chǎn)率)。mp145-147℃.19FNMR表明存在兩周構(gòu)型異構(gòu)物的混合物，比例為9:1。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ41.4(主要的),38.5(較少的)；1HNMR(主要異構(gòu)物)(500MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝9.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(s,1H),6.16(d,J＝9.7Hz,1H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.67(d,J＝4.5Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.61(d,J＝7.3Hz,1H),4.12(t,J＝5.8Hz,1H),3.27(ddd,J＝11.7,5.5,2.1Hz,1H),3.05(dt,J＝11.6,5.8Hz,1H),2.99–2.94(m,1H),2.86–2.82(m,2H),2.79–2.73(m,1H)；13CNMR(主要異構(gòu)體)(126MHz,DMSO-d6)δ159.3,147.7,144.9,143.2,139.8,119.6,117.9,115.8,111.6,100.9,77.3,76.8,73.1,69.5,60.5；ESI-MS(m/z):423[MH]+。Ⅲ.用NaH作為堿的代表程序。三甲基苯基氟代硫酸鹽(12-26)：起始三甲基苯基苯酚(2.89g，21mmol)溶于干THF中，并且在惰性氣氛和0℃下，添加NaH(1.26g60％的懸浮液(在礦物油中)，31.5mmol，1.5當(dāng)量)。反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪動15-30min。在H2演化中止后，混合物冷卻至0℃，移除惰性氣體進(jìn)氣口，制造低真空環(huán)境，并從氣球引入SO2F2氣體，劇烈攪動。在保持0℃15min后，加熱反應(yīng)混合物至室溫。在1小時(shí)后，GC-MS顯示97％轉(zhuǎn)化成氟代硫酸鹽，起始酚的殘余量和少量二硫酸鹽(少于1％)。反應(yīng)混合物不隔絕空氣，用1NHCl(約35mL)淬滅直至pH達(dá)到3-4，用EtOAc(2x50mL)提取，用鹵水洗滌，并在MgSO4中干燥和濃縮。粗產(chǎn)物通過短柱層析進(jìn)一步純化，以提供無色油(4.37g,94％產(chǎn)率)。Rf(95:5己烷:EtOAc)0.72。(+)-α-生育酚氟代硫酸鹽(12-36)。(+)-α-生育酚根據(jù)Isso,B.；Ryan,D.Eur.J.LipidSci.Technol2012,114,927-932的文獻(xiàn)程序從市售的(+)-α-生育酚和植物油混合物中提取。維他命E/油混合物(20g,約60％維他命E)溶于己烷(40mL)中。加入20mL乙腈和20mL甲醇的混合物，將獲得的混合物渦旋1min，然后允許靜置5min以進(jìn)行分離。分離頂層的乙腈-甲醇層，用己烷洗滌并濃縮，提供13.4g(+)-α-生育酚(回收率77％)。Rf(95:5己烷:EtOAc)0.56。在經(jīng)歷上述SO2F2反應(yīng)程序后，粗(+)-α-生育酚氟代硫酸鹽通過柱層析(100:0to95:5己烷:Et2O)純化。Rf(95:5己烷:EtOAc)0.90。獲得的產(chǎn)物為稠狀無色油(9.82g，產(chǎn)率82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),2.13(s,3H),1.83(ddt,J＝35.5,13.2,6.8Hz,2H),1.66–1.50(m,3H),1.51–1.36(m,4H),1.36–1.22(m,8H),1.27(s,3H),1.20–1.05(m,6H),0.93–0.85(m,12H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ151.1,142.0,127.6,126.2,124.5,118.5,75.9,40.1,39.5,37.6,37.5,37.4,33.0,32.8,31.0,28.1,25.0,24.6,24.0,22.9,22.8,21.1,20.8,19.9,19.8,13.7,12.9,12.1；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ40.8；分析計(jì)算(Anal.Calcd.)C29H49FO4S:C,67.93；H,9.63；F,3.71.發(fā)現(xiàn)(Found):C,67.73；H,9.56；F,3.72.2,5-二甲基-4(嗎啉代甲基)苯基氟代硫酸鹽(12-37)。在上述程序中，使用3當(dāng)量NaH和2,5-二甲基-4(嗎啉代甲基)苯酚-HCl水合物作為起始材料。柱層析(9:1至7:3己烷:EtOAc)提供所需白色固體產(chǎn)物(2.4g,54％產(chǎn)率).mp93.5-95.5℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),7.08(s,1H),3.69(brs,4H),3.41(s,2H),2.43(brs,4H),2.35(s,3H),2.32(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.9,137.7,136.8,133.4,127.1,122.4,67.2,60.6,53.8,19.0,15.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ38.4；ESI-MS(m/z):304[MH]+。IV.用DBU作為堿的代表程序。二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxathiepine4,4-二氧化物(12-38)。聯(lián)萘酚(1.0g,3.5mmol)溶于乙腈(35mL,在底物中濃度0.1M)。反應(yīng)錐形瓶用隔膜封閉，排出空氣，引入裝有SO2F2氣體的氣球，然后用注射器添加DBU(1.1mL,7.2mmol,2.05當(dāng)量)。在室溫和SO2F2氣氛下，劇烈攪動該反應(yīng)混合物幾小時(shí)，通過GC-MS和TLC監(jiān)測。完成后，反應(yīng)用EtOAc(50mL)稀釋，用1NHCl(2x25mL)和鹵水(10mL)洗滌,在MgSO4中干燥，并濃縮。獲得的所需產(chǎn)物為白色固體(1.21g，定量)。mp198-199℃.Rf(7:3己烷:EtOAc)0.33.GC-MS(tR):9.6min；EI-MS(m/z):348[M]+。NMR譜與之前Koy,C.；Michalik,M.；Oehme,G.；Alm,J.；Kempe,R.SulfurLetters,1998,21(2),75-88報(bào)道的匹配。實(shí)例1(K)。通過甲硅烷基-氟化物置換的氟代硫酸鹽和硫酸鹽。部分A。在DBU存在下，從甲硅烷基化酚和磺酰氟化物氣體合成氟代硫酸鹽的代表程序。4-(甲胺基)苯基氟代磺酸鹽(13A-1)。TBS保護(hù)的酚(2.4g,10.15mmol)溶于干乙腈(20mL,在底物中濃度0.5M)。反應(yīng)錐形瓶用隔膜封閉，排出空氣，引入裝有SO2F2氣體的氣球，然后用注射器注射DBU(145μL,1mmol)。在室溫下，劇烈攪動該反應(yīng)混合物幾小時(shí)，通過GC-MS或LC-MS監(jiān)測。完成后，反應(yīng)用1NHCl(50mL)淬滅并用EtOAc(2x100mL)提取。有機(jī)提取物用鹵水(35mL)洗滌，在MgSO4上干燥，并濃縮。獲得的產(chǎn)物為棕色油,靜置固化(2.05g,99％產(chǎn)率)。mp37-40℃.Rf(7:3己烷:EtOAc):0.55.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.12(m,2H),6.59(m,2H),4.12(bs,1H),2.83(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.9,141.4,121.6,112.8,30.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+35.3；GC(tR):5.2min；EI-MS(m/z):205[M]+。極性非質(zhì)子溶劑(乙腈、NMP和DMF)促進(jìn)轉(zhuǎn)化。也可用非質(zhì)子溶劑(二氯甲烷、氯仿、三氟甲苯、THF)，代價(jià)是反應(yīng)時(shí)間更長。選擇酚甲硅烷基醚基團(tuán)對反應(yīng)速率也有顯著影響。涉及TMS保護(hù)的酚的反應(yīng)通常需要1-4小時(shí)完成，而用龐大的TBS基團(tuán)的反應(yīng)需要6-8小時(shí)。DBU催化劑可用DBN或BEMP取代。苯-1,3,5-三基三氟磺酸鹽(13A-2)。使用溶于CH3CN:THF(10mL+10mL)的1,3,5-三((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯(1.0g,2.1mmol)和30mol％的DBU產(chǎn)生白色固體。通過柱層析(9:1己烷:EtOAc)獲得所需的白色固體化合物(0.69g,86％產(chǎn)率)。mp96-98℃.Rf(9:1己烷:EtOAc)0.62.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.3,115.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ39.5；GC-MS(tR):4.9min；EI-MS(m/z):372[M]+。2,2-二氧化苯并[d][1,3,2]二氧噻吩-4-基氟代磺酸鹽(13A-3)。溶于CH3CN(100mL)中的1,2,3-三((三甲基硅烷基)氧基)苯(3.42g,10mmol)用DBU(30mol％,450μL)處理，并將SO2F2氣體引入在冰浴上冷卻至0℃的溶液。反應(yīng)混合物劇烈攪動4-5小時(shí)，之后使用EtOAc而非醚進(jìn)行反應(yīng)后處理。粗產(chǎn)物通過柱層析(95:5至7:3己烷:EtOAc)進(jìn)行純化以獲得所需無色油化合物(1.9g，產(chǎn)率70％)。Rf(7:3己烷:EtOAc)0.66。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ143.72,134.49,132.87,125.81,119.03,112.24；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ40.2；GC-MS(tR):5min；EI-MS(m/z):270[M]+。(S)-叔丁基(3-(2,2-二氧化苯并[d][1,3,2]二氧噻吩-5-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯(13A-4)。雙-TBS保護(hù)酚(1.62g,2.85mmol)吸收至乙腈(20mL)。如上所述，在室溫下引入DBU(20mol％；85μL)和SO2F2氣體，且劇烈攪動該反應(yīng)混合物18h。粗材料通過硅膠短塞，用己烷:EtOAc(3:1至1:1)洗脫，以獲得所需純無色油產(chǎn)物，靜置固化(1.1g,96％產(chǎn)率)。mp108-111℃.Rf(3:2己烷:EtOAc)0.41.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),5.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.88–4.80(m,1H),3.68(s,3H),3.12(s,3H),3.01(dd,J＝13.7,5.4Hz,1H),2.80(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),1.30(s,9H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ171.4,155.1,142.3,141.3,135.1,126.2,112.7,111.3,79.7,61.6,51.4,38.4,32.0,28.1；EI-MS(m/z):425[M+Na]+。部分B。在DBU存在下，從甲硅烷基化酚和氟代硫酸鹽合成硫酸鹽的代表程序。甲硅烷基化醚(1當(dāng)量)溶于乙腈(在底物中濃度為0.1-0.5M)中，添加氟代硫酸鹽(1當(dāng)量)，攪動反應(yīng)混合物幾分鐘，以獲得均相溶液。然后添加DBU(10-30mol％)，反應(yīng)混合物在室溫下(除非另有說明)攪動幾小時(shí)，由LC-MS或TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。需注意的是，反應(yīng)鍋必須可排放逸出的揮發(fā)性甲硅烷基氟化物副產(chǎn)物。完成后，用1NHCl淬滅反應(yīng)(除非胺官能團(tuán)存在于底物中)，用EtOAc提取，用鹵水洗滌，在MgSO4中干燥，并濃縮。如有需要，粗產(chǎn)物通過柱層析純化。極性非質(zhì)子溶劑(乙腈、NMP、DMF)促進(jìn)轉(zhuǎn)化。當(dāng)甲硅烷基醚在乙腈中的溶解性較差時(shí)，THF可用作共溶劑。酚組分上的甲硅烷基的選擇需根據(jù)氟代硫酸鹽組分的空間特性進(jìn)行調(diào)整。因?yàn)榫哂形蛔璧姆蛩猁}需要延長的反應(yīng)時(shí)間和提升的反應(yīng)溫度，使用更穩(wěn)定的TBS-保護(hù)的酚作為耦合部分在此情形下通常提供更完全的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)性更強(qiáng)的氟代硫酸鹽與反應(yīng)性更強(qiáng)的TMS保護(hù)酚提供更完全的轉(zhuǎn)化。在反應(yīng)性氟代硫酸鹽與遲鈍的TBS保護(hù)酚偶聯(lián)的情形下，可觀察到不同數(shù)量的氟代硫酸鹽自偶聯(lián)的對稱產(chǎn)物。DBU催化劑可用DBN或BEMP取代。(8R,9S,13S,14S,17R)-17-乙炔基-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊基[a]菲-3-基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基)色滿-6-基)硫酸鹽(13B-1)。由氟代硫酸鹽(493mg,0.96mmol),乙腈(4mL),TBS-保護(hù)類固醇(381μL,0.96mmol),和DBU(30μL,0.19mmol)制備,在80℃攪動過夜。柱層析(9:1至7:3己烷:EtOAc)提供所需白色泡沫產(chǎn)物(0.73g，產(chǎn)率98％)。Rf(7:3己烷:EtOAc)0.47。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(s,1H),2.88(brs,1H),2.62(brs,2H),2.43–2.32(m,2H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),2.12(s,3H),2.10–2.00(m,2H),2.00–1.88(m,2H),1.88–1.68(m,4H),1.66–1.28(m,20H),1.27(s,6H),1.20–1.03(m,6H),0.95–0.81(m,12H)。2,5-二甲基-4-(嗎啉基甲基)苯基苯硫酸鹽(13B-2)。由氟代硫酸鹽(883mg,2.91mmol),乙腈(6mL,在底物中濃度0.5M),三甲基(苯氧基)硅烷(527μL,2.91mmol),和DBU(44μL；0.28mmol)制備,在室溫下攪動5h，用飽和NaHCO3(5mL)淬滅反應(yīng)。柱層析(9:1至7:3己烷:EtOAc)提供所需無色油產(chǎn)物(0.95g，產(chǎn)率86％)。Rf(7:3己烷:EtOAc)0.42。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.25(m,5H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.35(s,2H),2.37(t,J＝4.5Hz,4H),2.28(s,3H),2.20(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.3,147.8,137.0,135.5,133.0,129.9,127.5,127.2,122.3,121.2,66.9,60.4,53.5,18.8,15.6；ESI-MS(m/z):378[MH]+。雙(2-氧基-2H-色滿-7-基)(丙烷-2,2-二基雙(4,1-亞苯基))雙(硫酸鹽)(15B-3)。由氟代硫酸鹽(513mg,2.1mmol),乙腈(5mL),TMS-保護(hù)雙酚A(373mg,1mmol),和DBU(30μL；0.2mmol)制備,在室溫下攪動4h。產(chǎn)物直接作為沉淀的白色固體進(jìn)行分離(過濾并用乙腈洗滌，0.5g,產(chǎn)率75％)。mp169-174℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝9.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.20(m,12H),6.41(d,J＝9.6Hz,2H),1.66(s,6H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ159.7,154.8,152.2,145.0,148.5,142.5,129.4,128.7,120.8,118.2,117.6,117.4,110.1,43.0,30.9；ESI-MS(m/z):677[MH]+。(S)-芐基2-氨基-3-(4-((((6-甲基吡啶-3-基)氧基)磺酰基)氧基)苯基)丙酸鹽(13B-4)。由氟代硫酸鹽(478mg,2.5mmol),乙腈(10mL),TBS-白虎酪氨酸衍生物(964mg,2.5mmol)和DBU(75μL,0.5mmol)制備,在室溫下攪動4h。柱層析(9:1CH2Cl2/MeOH)提供所需黃色油化合物(0.9g,產(chǎn)率83％)。Rf(9:1CH2Cl2:MeOH)0.44。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.36–7.27(m,6H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(m,3H),5.12(q,J＝12.2Hz,2H),3.74(t,J＝6.5Hz,1H),3.05(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.90(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),2.57(s,3H),1.66(brs,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.6,158.1,149.1,145.5,142.0,137.2,135.4,131.1,129.0,128.7,128.6,128.6,124.1,120.9,66.9,55.6,40.2,24.0；EI-MS(m/z):443[MH]+。4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲胺基)乙基)-苯基)硫酸鹽(13B-5)。由氟代硫酸鹽(483mg,2.07mmol),乙腈(10mL),TBS-保護(hù)苯酚(818mg,2.07mmol),和DBU(75μL,0.5mmol)制備,在室溫下攪動過夜。柱層析(反相，0-60％乙腈水溶液梯度)提供所需的白色固體產(chǎn)物(0.8g，產(chǎn)率75％)。mp108-110℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),5.56(d,J＝122.4Hz,2H),4.85(dd,J＝8.3,4.0Hz,1H),3.59(s,2H),2.75(dd,J＝12.1,8.2Hz,1H),2.64(dd,J＝12.1,3.9Hz,1H),2.45(s,3H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),-0.14(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ172.5,149.7,149.5,143.4,134.5,131.2,127.8,121.7,120.9,73.4,60.7,42.5,36.4,25.9,-4.4,-4.8；ESI-MS(m/z):495[MH]+。1,4-亞苯基雙(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)雙(硫酸鹽)(13-B6)。氟代硫酸鹽(1.23g,5mmol),乙腈(5mL),1,4-雙((三甲基甲硅烷基)氧基)苯(636mg,2.5mmol)和DBU(75μL,0.5mmol)制備,在50℃攪動5h。粗產(chǎn)物在短柱層析(9:1至8:2己烷:EtOAc)上純化，提供白色固體(1.3g,產(chǎn)率92％)。mp62-65℃.Rf(9:1己烷:EtOAc)0.22。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,4H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(s,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,2H),5.93(ddt,J＝18.1,9.5,6.7Hz,2H),5.13(s,2H),5.09(d,J＝4.3Hz,2H),3.78(s,6H),3.38(d,J＝6.7Hz,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ151.2,149.1,141.4,137.7,136.6,122.9,122.5,120.9,116.8,113.5,56.0,40.1；EI-MS(m/z):563[MH]+。5-氯喹啉-8-基(4-(甲胺基)苯基)硫酸鹽(13-B7)。由氟代硫酸鹽(786mg,3mmol),乙腈(12mL),TBS-保護(hù)苯酚(711mg,3mmol),和DBU(90μL,0.6mmol)制備,在室溫下攪動過夜。柱層析(9:1至6:4己烷:EtOAc)提供黃色固體產(chǎn)物(0.7g,產(chǎn)率61％)。mp99-100.5℃.Rf(1:1己烷:EtOAc)0.62。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.58(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.64–7.53(m,3H),7.31(d,J＝8.9Hz,2H),6.58(d,J＝8.9Hz,2H),2.83(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ151.9,148.7,145.6,141.7,141.5,133.1,130.4,127.6,125.9,123.1,122.4,121.1,112.5,30.8；ESI-MS(m/z):365[MH]+。實(shí)例1(L)。烯醇氟代硫酸鹽的合成。從甲硅烷基化烯醇醚制備的3,4-二氫萘乙酰胺-1-基磺酸鹽(15-1)。圓底燒瓶裝有((3,4-二氫萘乙酰胺-1-基)氧基)三甲基硅烷(436mg,2mmol)和干CH2Cl2(5mL)，然后用隔膜密封。排除空氣并引入氣球中的SO2F2氣體，然后用注射器添加1MBEMP己烷溶液(200μL,0.2mmol,10mol％)。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物過夜，通過TLC監(jiān)測。完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層析(10:1己烷:EtOAc)純化，提供無色油產(chǎn)物(350mg，77％產(chǎn)率)。Rf(8:2己烷:EtOAc)0.67。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,2H),7.22-7.19(m,1H),6.11(dt,J＝8Hz,4Hz,1H),2.90(t,J＝8Hz,2H),2.57-2.51(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.2,136.4,129.4,128.0,127.0,121.2,117.6,26.9,22.2；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+39.1；GC-MS(tR):5.2min；EI-MS(m/z):228[M]+。請注意：在乙腈中的類似反應(yīng)在幾分鐘內(nèi)完成。從鋰烯醇化物原位生成的3,4-二氫萘乙酰胺-1-基磺酸鹽(15-1)。施倫克燒瓶裝有溶于干THF(5mL)的α-萘滿酮(333μL,2.5mmol)并在干燥氣氛下冷卻至-78℃。通過注射器添加LHMDS(3.75mL1MTHF溶液,3.75mmol)，反應(yīng)混合物在-78℃下另外攪動30min。采用低真空環(huán)境，從氣球引入SO2F2，允許反應(yīng)加熱至0℃并在此溫度下繼續(xù)攪動1h。反應(yīng)通過TLC或GC-MS監(jiān)控。完成后，反應(yīng)用水(5mL)淬滅并用EtOAc(2x10mL)提取，用鹵水洗滌并濃縮。在短硅膠柱上進(jìn)行層析(10:1己烷:EtOAc)純化，提供所需無色油化合物(400mg，產(chǎn)率75％)。實(shí)例1(M)。氨磺酰氟化物合成。一般程序。在圓底燒瓶中，在二氯甲烷(0.33M)混合仲胺(1當(dāng)量)、DMAP(0.5-1當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)，填充至圓底燒瓶三分之一的容量。用隔膜封閉燒瓶，排除空氣，并從氣球引入SO2F2氣體。在室溫下，劇烈攪動該反應(yīng)混合物3-18小時(shí)，通過GC或LC-MS監(jiān)測進(jìn)展。完成后，濃縮混合物，溶于EtOAc，用1NHCl和鹵水洗滌，在MgSO4中干燥，濃縮以獲得所需化合物，通常是非常純的形式。在一些情形下，通過短硅膠柱進(jìn)行進(jìn)一步的純化。活化的環(huán)胺與SO2F2快速反應(yīng)；在一些情形下，需要用水浴冷卻反應(yīng)混合物。非環(huán)胺需要1-1.5當(dāng)量DMAP。當(dāng)使用1.5當(dāng)量DMAP，則不需要添加三乙胺或其他額外的堿?；罨陌飞踔量稍诰彌_液中(磷酸鹽、硼酸鹽或HEPES緩沖液)在pH8下反應(yīng)。用1當(dāng)量DMAP和2當(dāng)量Et3N制備二(丙基-2-炔基-1-基)氨磺酰氟化物(17-1)。通過將材料過硅膠短塞(9:1己烷：EtOAc)除去產(chǎn)物中的棕色雜質(zhì)。獲得的產(chǎn)物為粉紅色油(3.3g，產(chǎn)率76％，1HNMR說明存在二氯甲烷雜質(zhì))。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.28(t,J＝2.2Hz,4H),2.47(t,J＝2.4Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ75.7,74.8(d,J＝1.6Hz),37.9(d,J＝1.3Hz),；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ46.4；Rf(9:1己烷:EtOAc)0.29；EI-MS(m/z):174[M]+。用1當(dāng)量DMAP和2當(dāng)量Et3N制備二烯丙基氨磺酰氟化物(17-2)(2.9g,65％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.81(ddtd,J＝16.8,10.2,6.5,1.1Hz,2H),5.36–5.28(m,4H),3.94(d,J＝6.3Hz,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ130.7(d,J＝1.6Hz),120.9,50.8(d,J＝2.0Hz).；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ50.00；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.72；GC-MS(tR):3.7min；EI-MS(m/z):178[M]+。從雙(2-疊氮基乙基)胺甲磺酸鹽、1當(dāng)量DMAP和3當(dāng)量Et3N制備雙(2-疊氮基乙基)氨磺酰氟化物(17-3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.64–3.59(m,4H),3.59–3.54(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ50.2(d,J＝1.9Hz),49.7(d,J＝1.6Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ50.0；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.52；HRMS(ESI-TOF)(m/z):[M+H]+計(jì)算C4H8FN7O2S,238.0517；發(fā)現(xiàn)(found)238.0524。用1當(dāng)量DMAP和2當(dāng)量Et3N制備(2,2-二甲氧基乙基)(甲基)氨磺酰氟化物(17-4)，獲得無色油(3.4g,88％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝5.4Hz,1H),3.41(s,6H),3.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,2H),3.08(d,J＝2.3Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ103.0(d,J＝2.4Hz),55.0,52.8(d,J＝2.1Hz),37.9(d,J＝1.5Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ50.0；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.44；EI-MS(m/z):201[M]+。由2-疊氮基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-TFA鹽、0.5當(dāng)量DMAP和5當(dāng)量Et3N制備4-(2-疊氮基乙酰基)哌嗪-1-氨磺酰氟化物(17-5)。獲得的產(chǎn)物為粉紅色固體(4.4g,70％產(chǎn)率).mp92-94℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(brs,2H),3.72(brs,2H),3.55-3.30(m,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.9,50.7,46.7,44.0,40.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ40.1；Rf(1:1己烷:EtOAc):0.44；GC-MS(tR):6.3min；EI-MS(m/z):251[M]+。用1當(dāng)量DMAP和2當(dāng)量Et3N制備6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-氨磺酰氟化物(17-6)，獲得白色固體(0.6g,80％產(chǎn)率)。mp109-111℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.32(m,3H),7.26–7.19(m,2H),6.70(s,1H),6.44(s,1H),6.11(s,1H),3.98–3.89(m,1H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),3.43–3.29(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.75(ddd,J＝16.6,4.4,1.6Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.8,148.0,139.8(d,J＝2.3Hz),129.1,128.7,128.7,125.4,124.1,111.4,110.7,60.5(d,J＝1.4Hz),56.1(d,J＝5.5Hz),40.6(d,J＝2.7Hz),26.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ50.0；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.56；GC-MS(tR):8.3min；EI-MS(m/z):351[M]+。用0.5當(dāng)量DMAP和2當(dāng)量Et3N制備4-(二苯并[b,f][1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-11-基)哌嗪-1-氨磺酰氟化物(17-7)。mp142-144℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝6.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.25–7.00(m,5H),3.66(s,4H),3.58(s,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,158.4,151.8,139.5,133.3,130.8,128.7,127.3,126.1,125.6,124.6,123.1,120.4,46.6,46.65(m)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ38.6；Rf(9:1己烷:EtOAc):0.48；EI-MS(m/z):396[MH]+.用0.5當(dāng)量DMAP和2當(dāng)量Et3N制備4-((3-甲基丁烯基)氨基)哌啶-1-氨磺酰氟化物(17-8)。完成后，反應(yīng)混合物用水洗滌、干燥并濃縮。獲得的產(chǎn)物為黃色油(1.8g，產(chǎn)率70％，1HNMR說明存在DMAP污染)。對于表征，亞胺基水解(用iPrOH/水混合物在50℃下處理1.5h)，接著用MsOH處理，制備貨架期穩(wěn)定的鹽(17-8a)。EI-MS(m/z):183[MH]+。然后將胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)乙酰胺(17-8b)(用Ac2O/Py二氯甲烷溶液在室溫下處理18小時(shí)，然后酸化(1MHCl)和用二氯甲烷提取)。獲得的胺為米黃色固體，產(chǎn)率48％(從粗4-((3-甲基丁烯基)氨基)哌啶-1-氨磺酰氟化物3步反應(yīng)，160mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(s,1H),4.02–3.82(m,2H),3.13(t,J＝12.6Hz,2H),2.04(d,J＝12.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.63–1.46(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,46.5,45.6,30.9,23.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(pm):41.4；Rf(CH2Cl2/MeOH–9/1):0.54；EI-MS(m/z):225[MH]+.4-(羥基二苯甲基)哌啶-1-氨磺酰氟化物(17-9)。在500mL圓底燒瓶中，將胺前體物(6.68g,25mmol)、DMAP(1.5g,12.5mmol)和MgO(2.5g,62.5mmol)混合于4:1二氯甲烷：水混合物(在底物中濃度為0.5M)中。用隔膜封閉燒瓶，排除空氣，并引入填充SO2F2的氣球。反應(yīng)在室溫下劇烈攪動6-18小時(shí)。完成后，混合物通過短塞過濾，并用水(50mL)、然后用二氯甲烷(200mL)洗滌。有機(jī)層用1NHCl(50mL)、鹵水(50mL)洗滌，在MgSO4上干燥，并濃縮。獲得白色固體產(chǎn)物(8.2g,94％產(chǎn)率)。mp109-112℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.42(m,4H),7.42–7.29(m,4H),7.29–7.18(m,2H),3.94(d,J＝9.4Hz,2H),3.02(brs,2H),2.58(brs,1H),2.33(s,1H),1.74–1.51(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ145.0,128.5,127.1,125.7,79.4,47.7,43.3,25.6；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(pm):39.2；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.56；EI-MS(m/z):332[(M-H2O)H]+。使用上述合成17-9相同的一般程序，但用1,4-二氧-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷作為胺前體物合成1,4-二氧-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-氨磺酰氟化物(17-10)，獲得黃色固體(5.6g,99％產(chǎn)率)。mp87-89℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(s,2H),3.62–3.53(m,2H),1.81(t,J＝5.9Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ105.5,64.7,45.8(d,J＝1.3Hz),34.1(d,J＝1.2Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ41.7；Rf(7:3己烷:EtOAc):0.41；GC-MS(tR):5.35min；EI-MS(m/z):225[M]+。實(shí)例2經(jīng)修飾的抗生素ArOSO2F是芳香環(huán)上的非極性官能團(tuán)。其為能夠與親核體共存并能承受生物系統(tǒng)的親電體。ArOSO2F非常穩(wěn)定并能選擇性與不同蛋白目標(biāo)物反應(yīng)。其非極性功能性意味著在母體上引入官能團(tuán)對母體分子親和性影響最小甚至沒有影響。任何已知的具有一個(gè)或多個(gè)芳香取代的小分子藥物可容易轉(zhuǎn)化成ArOSO2F。許多抗生素包括官能團(tuán)如芳基-OH，氨基等，其可衍生為引入SO2F基團(tuán)(例如OSO2F、NCH2CH2SO2F或NSO2F)至抗生素結(jié)構(gòu)中。在該研究中，評估了五種氟磺酰抗生素衍生物(頭孢菌素衍生物10-2、環(huán)丙沙星衍生物10-7和三種萬古霉素衍生物-萬古霉素-SF、萬古霉素-SF-1和萬古霉素-SF-2，后二者包括N-炔丙基作為銅催化疊氮化物/炔屬烴點(diǎn)擊偶聯(lián)反應(yīng)中的潛在反應(yīng)物)與非修飾抗生素對大腸桿菌和/或枯草桿菌的抗菌活性的比較。見圖20抗生化合物結(jié)構(gòu)。抗生化合物在96孔培養(yǎng)板的LB培養(yǎng)基(10g/L胰蛋白胨,5g/L酵母提取物,10g/LNaCl，置于去離子水中)中從DMSO原液連續(xù)稀釋。將細(xì)菌接種至孔中并允許在37℃、300rpm下生長過夜。通過板讀數(shù)器中605nm的吸光度測量培養(yǎng)基濁度，評估過夜生長情況。枯草桿菌的結(jié)果示于表2，大腸桿菌結(jié)果示于表3。相對于培養(yǎng)基或媒介物的低濁度(605nm處的低光密度，OD605)單獨(dú)表明抗菌活性。表2：枯草桿菌(革蘭氏陰性)結(jié)果。表3.大腸桿菌(革蘭氏陰性)結(jié)果。表2和表3中的結(jié)果清楚的表明在這些測試中，氟磺?；股卣故境雠c非衍生化抗生素相似的活性，盡管頭孢菌素衍生物似乎具有比頭孢菌素本身更好的抗枯草桿菌活性。實(shí)例3由此制備的經(jīng)修飾的酪氨酸和肽。氟代硫酸鹽-Fmoc酪氨酸是有用的肽合成構(gòu)件模塊。通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)固相肽合成方法，使用氟代硫酸鹽-Fmoc酪氨酸，用酪氨酸-OSO2F而非酪氨酸逐一合成市售肽藥物的幾種類似物，闡明了該官能團(tuán)在肽化學(xué)中的實(shí)用性。酪氨酸O-硫酸化是常見的轉(zhuǎn)錄后酶修飾，其在分泌的跨膜蛋白通過細(xì)胞高爾基體時(shí)發(fā)生。酪氨酸(Tyr)磷酸化和硫酸化相似的調(diào)節(jié)蛋白-蛋白相互作用并影響蛋白內(nèi)的構(gòu)型變化，更不用說的是硫酸化，部分原因是沒有實(shí)質(zhì)化學(xué)專業(yè)知識不容易在實(shí)驗(yàn)室制備硫酸化酪氨酸(sY)肽。目前，使用幾種方式進(jìn)行含sY肽的固相肽合成(SPPS)，所有這些方式都具有缺點(diǎn)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備含sY肽的有效方法，其中使用接近標(biāo)準(zhǔn)Fmoc固相合成的策略，人工或使用肽合成器將Fmoc保護(hù)的氟硫酸化酪氨酸(Y(OSO2F))結(jié)合進(jìn)目標(biāo)肽。類似于其他氟化硫(VI)，芳香氟代硫酸鹽是水解穩(wěn)定的抗氧化還原的，并且它們不作為鹵化劑。它們在中性或酸性條件下對水解非常穩(wěn)定，并在磷酸緩沖液中在pH10環(huán)境中穩(wěn)定高達(dá)兩周。然而，在合適的親核體存在，在使氟化物離去基團(tuán)的分離穩(wěn)定的條件下，它們變得具有反應(yīng)性。獲得Fmoc保護(hù)的Y(OSO2F)構(gòu)件模塊的便捷性和芳香氟代硫酸鹽的高度穩(wěn)定性使得能夠使用Fmoc化學(xué)策略高效合成含Ar-O-SO2F結(jié)構(gòu)的肽。用于SPPS的Fmoc-Y(OSO2F)-OH(Fmoc-Y-SF,1)從市售Fmoc保護(hù)的Tyr和硫酰氟化物(sulforylfluoride)(氣體)反應(yīng)一步高產(chǎn)率制備，如本文其他部分所述(方案1)。方便的，使用2-甲基-哌啶(2-MP)而非哌啶在每個(gè)SPPS偶聯(lián)循環(huán)(方案2)中除去Fmoc伯胺保護(hù)基團(tuán)，因?yàn)檫哙さ托У呐c氟硫酸鹽功能反應(yīng)，降低了所需的含Y(OSO2F)肽的產(chǎn)率和純度。氟硫酸鹽官能團(tuán)在標(biāo)準(zhǔn)Rink胺樹脂-肽剪接(95:2.5:2.5＝TFA:TIPS:H2O)條件下是穩(wěn)定的，用于從樹脂解放側(cè)鏈去保護(hù)的肽。在目標(biāo)肽中的Y(OSO2F)殘基然后通過堿轉(zhuǎn)化成sY官能團(tuán)，該堿(Cs2CO3或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU))在25℃下在60-120min內(nèi)攪動溶于乙二醇中(方案3)。通過含Y(OSO2F)的肽合成的優(yōu)化方案并采用Cs2CO3/乙二醇芳基氟代硫酸鹽水解制備五個(gè)sY肽2-6(表4)。第一肽DADEsYL-NH2(P2)的序列對應(yīng)于表皮生長因子受體(EGFR)的序列，并且P2預(yù)計(jì)是蛋白酪氨酸磷酸酶1B的良好的抑制劑。單硫酸化肽序列sYEsYLDsYDF-NH2(P3)和三硫酸化肽序列sYEsYLDsYDF-NH2(P4)對應(yīng)于5-12個(gè)成熟P選擇素糖蛋白配體1(PGSL-1)，其結(jié)合至P-選擇素，并在血管內(nèi)皮上的白細(xì)胞起始黏附中起到重要作用。二硫化肽TTPDsYGHsYDDKDTLDLNTPVDK-NH2(P5)來自C5aR，一種與許多炎性疾病有關(guān)的經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體。四硫化肽序列DADSENSSFsYsYsYDsYLDEVAF-NH2(P6)對應(yīng)于趨化因子受體D6的殘基14-33，其清除了細(xì)胞外促炎性CC趨化因子并抑制炎癥和腫瘤發(fā)生(tumergenesis)。肽P4-P6包含多個(gè)sY殘基，其合成面臨在不同序列環(huán)境中與Y(OSO2F)的偶聯(lián)效率、水解穩(wěn)定性和效率的重要挑戰(zhàn)。對于SPPS的所有偶聯(lián)，包括氨基酸1的偶聯(lián)，我們使用了用HCTU/HOBt/DIPEA預(yù)活化30min)(refs)的5當(dāng)量合適的側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸。添加活化氨基酸至結(jié)合樹脂的伯胺，搖動偶聯(lián)期30-60min，以產(chǎn)生新酰胺鍵。采用3次應(yīng)用20％2-MP二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮溶液10min，除去每個(gè)Fmoc保護(hù)基。我們使用和優(yōu)選95:2.5:2.5＝TFA:TIPS:H2O去保護(hù)溶液(25℃,180min)以從Rink樹脂上剪切掉目標(biāo)肽，并釋放側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，然而，上述提及的其他剪切/去保護(hù)混合物可類似的使用。Y(OSO2F)肽的粗產(chǎn)率在200μmol規(guī)模時(shí)為77-89％。含Y(OSO2F)的肽可容易的通過反相高效液相色譜(RP-HPLC)純化，通過DADEY(OSO2F)L-NH2(P7)示例，為64％產(chǎn)率。肽7中的氟代硫酸鹽水解在乙二醇中完成，使用Cs2CO3作為堿(10當(dāng)量)，然后使用C18柱和20mM乙酸銨/乙腈流動相梯度進(jìn)行半制備RP-HPLC，展現(xiàn)了接近定量的轉(zhuǎn)化(圖1A、S1和S2)。在含Y(OSO2F)的肽7水解成含sY的肽2的優(yōu)化中，我們觀察到在存在堿水溶液時(shí)發(fā)生明顯的脫硫反應(yīng)。在用溶于甲醇的Cs2CO3的處理肽7時(shí)，我們觀察到羧酸鹽側(cè)鏈的明顯的甲基化，可能是由于酪氨酸-O-SO2-OCH3中間產(chǎn)物的形成。盡管酪氨酸硫酸化沒有實(shí)現(xiàn)共有序列，酸化殘基超過酪氨酸硫酸化的已知位點(diǎn)，并且這類側(cè)反應(yīng)有可能發(fā)生于其他硫酸化酪氨酸序列。(Lin1992,Kehoe2000,Seibert2007,Teramoto2013)盡管使用甲醇/NH3(2M)/Cs2CO3衰減了甲基化，其仍然能夠觀測到。使用溶于乙醇的Cs2CO3導(dǎo)致肽乙基化，與形成酪氨酸-O-SO2-OCH2CH3一致。隨著Cs2CO3溶于異丙醇或叔丁醇，沒有發(fā)生反應(yīng)。尤其的，當(dāng)Cs2CO3/乙二醇和Cs2CO3/1,4丁二醇提供了定量的水解而且沒有副反應(yīng)，Cs2CO3/1,3丙二醇提供<50％產(chǎn)率的sY肽2和多種副產(chǎn)物。在前述段落研究的水解方法進(jìn)展之外，由于95:2.5:2.5＝TFA:TIPS:H2O處理，無需純化粗Y(OSO2F)肽。因此，含Y(OSO2F)的粗肽使用乙二醇/Cs2CO3方法直接經(jīng)受芳基氟代硫酸鹽水解。使用該方法在使用上述柱和條件進(jìn)行RP-HPLC純化后，獲得產(chǎn)率為36-67％(表4)的sY肽P2-P6。通過不同方法，采用DBU作為乙二醇中的堿，實(shí)現(xiàn)GDsYDSMKEPCFR-NH2(P8)，一種含半胱氨酸殘基的sY肽的合成。序列8對應(yīng)于CXCR4的殘基19-30，這對于胚胎發(fā)育是很重要的，并涉及癌癥轉(zhuǎn)移和HIV感染。sY已被報(bào)道對CXCR4-CXCL12結(jié)合作出了最大貢獻(xiàn)。使用上述的優(yōu)化過的SPPS策略和側(cè)鏈去保護(hù)/樹脂剪切策略，成功合成粗肽GDY(OSO2F)DSMKEPCFR-NH2(P9)(表4)。肽9經(jīng)過HPLC純化，分離產(chǎn)率為30％，以優(yōu)化水解策略產(chǎn)生含半胱氨酸的sY肽。標(biāo)準(zhǔn)的乙二醇/Cs2CO3方法表現(xiàn)并不好，因?yàn)槠渌坪跎珊腚装彼?S-COOH的肽。然而，采用含有0.5％二硫蘇糖醇(DTT)的5％DBU乙二醇溶液進(jìn)行肽29的水解是有效的。這種方法提供sY肽P825％的分離產(chǎn)率(表4)。添加DTT對副產(chǎn)物形成最小化是非常重要的。在此描述的含Y(OSO2F)肽的Fmoc合成是實(shí)用和有效的。標(biāo)準(zhǔn)側(cè)鏈去保護(hù)和樹脂剪切溶液表現(xiàn)很好。引入兩種不同氟代硫酸化水解方法用于高效產(chǎn)生sY肽。使用的方法取決于肽是否缺乏或含有半胱氨酸殘基。此處描述的溫和合成利用了氟化硫(VI)的獨(dú)特反應(yīng)性。通過商用的和學(xué)術(shù)的肽合成設(shè)施，這種方法可容易的執(zhí)行。方案1.受保護(hù)氨基酸1的合成方案2.含Y(OSO2F)肽合成概要方案3.芳基覆蓋硫酸鹽水解提供sY肽的概要表4.使用氟代硫酸鹽-Fmoc酪氨酸合成四種其他商用肽藥物衍生物：胸腺五肽LY001:RKDVYG*G；催產(chǎn)素LY002:cYIQNCPLG*G；精氨酸后葉加壓素(2種修飾形式)LY003:CYFQNCPRG*G；和伸展結(jié)構(gòu)?？咕?Indolicidin)LY005:I*PWKWPYWPWRR-NH2，其中Y是修飾的酪氨酸(氟磺?；?且*G是炔丙基甘氨酸。這類肽的氟硫酸酯基團(tuán)可通過碳酸銫和氨甲醇溶液進(jìn)行選擇性水解轉(zhuǎn)化成硫酸酯。例如，經(jīng)修飾的伸展結(jié)構(gòu)?？咕乃獬蓪?yīng)的硫酸酯，在直接轉(zhuǎn)移至PBS緩沖液后通過LCMS驗(yàn)證。實(shí)例4氟代硫酸鹽TTR底物。在藥物設(shè)計(jì)中ArOSO2F官能團(tuán)可作為共價(jià)修飾劑。分子靶點(diǎn)是酶的幾乎30％的市售藥物是通過不可逆的抑制起作用。J.Singh,R.C.Petter,T.A.Baille,A.Whitty,Nat.Rev.DrugDiscov.2011,10,307-317.通過將ArOSO2F官能團(tuán)裝入氯苯唑酸偶氮類似物，一種甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)的可逆穩(wěn)定劑底物，該類似物可轉(zhuǎn)化成不可逆穩(wěn)定劑。氯苯唑酸的小分子類似物與TTR蛋白在PBS緩沖液中反應(yīng)(半衰期大約80min)。如下所示，通過一般程序安裝-OSO2F基團(tuán)用于酚類化合物和氣態(tài)SO2F2(Ex.1(J))反應(yīng)，如上，將可逆母本抑制劑變成不可逆版本(即偶氮化合物4、5、6和7)，其與TTR反應(yīng)后具有80min至大大超過6小時(shí)的半衰期范圍。另外，也制備了用惡二唑取代重氮基的化合物。這些化合物展示出共價(jià)結(jié)合至活性位點(diǎn)的TTR結(jié)合活性，盡管在活性位點(diǎn)賴氨酸殘基的后續(xù)水解形成硫酸化賴氨酸。實(shí)例5用于18FPET掃描應(yīng)用的氟代硫酸鹽化合物。由于其穩(wěn)定性或維持母體分子親和性的能力，ArOSO2F是用于執(zhí)行18FPET掃描小分子、肽和蛋白的有用的化合物。如果發(fā)生共價(jià)反應(yīng)，通過骨架中18F的富集很容易確認(rèn)氟化物離子的快速釋放，其可通過PET掃描技術(shù)檢測。反應(yīng)條件是簡單快速的，并提供在目標(biāo)分子上直接裝載18F。例如，具有苯酚基團(tuán)的化合物可與磺酰氟氣體在緩沖液中在溫和反應(yīng)條件下反應(yīng)約1-2小時(shí)以提供Ar-OSO2F化合物。高轉(zhuǎn)化率允許簡單除去緩沖液而無需純化。接下來，通過例如暴露于Ag18F或優(yōu)選的18F雙氟氫化物可容易的實(shí)現(xiàn)用18F替換19F。蛋白是該應(yīng)用的具有吸引力的目標(biāo)，因?yàn)槟壳皼]有已知的簡單化學(xué)方法安裝足夠小的含穩(wěn)定F分子的片段至蛋白上。該過程類似于已知的生物結(jié)合；然而，這通常需要多步驟和更大的分子。例如，通過用OSO2F基團(tuán)取代OEt基團(tuán)實(shí)現(xiàn)的達(dá)格列嗪衍生化提供一種通過18F/19F交換獲得18F版本的達(dá)格列嗪的方式。O-(2-[18F]氟代乙基)-L-酪氨酸已作為臨床研究的PET試劑。O-氟磺酰-L-酪氨酸是O-(2-氟代乙基)-L-酪氨酸的氟磺酰酯，并且可在HEK細(xì)胞裂解物中穩(wěn)定存在至少3小時(shí)，這對于PET應(yīng)用的生物穩(wěn)定性是足夠的。18F版本的O-氟磺酰-L-酪氨酸可用于PET成像，并可通過溶于溶劑如乙腈的富含18F的二氟氫鉀和鉀復(fù)合試劑接觸非放射性標(biāo)記的O-氟代磺?；?L-酪氨酸，使18F替換19F來快速有效制備。實(shí)例6氟硫酸鹽化合物作為發(fā)現(xiàn)藥物的“點(diǎn)擊標(biāo)簽”試劑和探針。生物活性分析上包括SO2F能提供探測受體分子活性位點(diǎn)的機(jī)會(例如，當(dāng)氟磺?；肿釉诨钚晕稽c(diǎn)被剪去時(shí)，通過氟磺酰單元與受體氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)反應(yīng))。在這方面，SO2F基團(tuán)可方便的與其他功能探針/連接基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，用于參與與其他材料如染料或其他標(biāo)記物的額外的偶聯(lián)反應(yīng)。例如，同時(shí)具有SO2F基團(tuán)和炔基基團(tuán)的分子可用于疊氮化物/炔屬烴“點(diǎn)擊”偶聯(lián)反應(yīng)的偶聯(lián)部分。該過程為設(shè)計(jì)新的基于氟磺酰的探針提供方便和選擇性方式，該探針包括標(biāo)記物或其他連接至生物有效藥物結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。在一種實(shí)例中，通過銅催化疊氮化物/炔屬烴復(fù)合反應(yīng)(“點(diǎn)擊反應(yīng)”)，炔雌醇氟硫酸鹽可容易的與偶氮取代的熒光劑衍生物反應(yīng)，將雌二醇衍生物拴至熒光素從而不影響OSO2F基團(tuán)。在炔雌醇情形下，炔屬烴單元已經(jīng)是標(biāo)準(zhǔn)藥物結(jié)構(gòu)的一部分。另外，除了氟磺?；鶊F(tuán)，炔屬烴可單獨(dú)引入藥物結(jié)構(gòu)，例如在氟磺?；脖f古霉素化合物、萬古霉素-FS-1和萬古霉素-FS-2中，如實(shí)例2所述。這些探針可選擇性從細(xì)胞裂解物和蛋白和其他生物分子的復(fù)合混合物中拉入底物用于探針的生物活性部分。炔雌醇氟代硫酸鹽探針有效捕捉大腸桿菌裂解物的色氨酸酶。上述用于色氨酸酶的炔雌醇氟代硫酸鹽探針的親和性用重組色氨酸酶驗(yàn)證，用探針標(biāo)記大于90％的修飾(50微摩爾色氨酸酶、500微摩爾探針，在TBSpH8緩沖液中在37℃下放置16小時(shí))。色氨酸酶涉及生物膜形成，因此炔雌醇氟代硫酸鹽材料提供抑制生物膜形成的方法。實(shí)例7共價(jià)連接SO2F化合物至受體位點(diǎn)。在此處描述的各種形式中，在一些情形下，SO2F單元可提供處理共價(jià)連接有機(jī)化合物至受體位點(diǎn)，該受體位點(diǎn)包括親核氨基酸側(cè)鏈，例如酚羥基、氨基、硫醇等，其在活性位點(diǎn)定向反應(yīng)以從硫取代氟。該概念總結(jié)于圖21中，其生動的闡明了在受體位置剝奪氟代硫酸鹽和氟磺酰取代的底物分子，以及后續(xù)在活性位點(diǎn)取代氟并共價(jià)結(jié)合底物分子。當(dāng)存在于受體潛在反應(yīng)的幾種氟代硫酸鹽或磺酰氟時(shí)，僅具有合適分子構(gòu)型的分子會與結(jié)合至受體位點(diǎn)的受體活性位點(diǎn)相互作用/對接。因此，該過程可用于篩選分析，其中一系列SO2F取代的候選分子(即文庫)在功能分析中篩選用于結(jié)合目標(biāo)受體蛋白(見圖22)。實(shí)例8親核氨基酸側(cè)鏈在受體活性位點(diǎn)的選擇性磺化。另外，此處描述的生物活性-OSO2F化合物可用于在受體蛋白活性位點(diǎn)磺化親核氨基酸側(cè)鏈的情形，例如，通過受體連接的氟代硫酸鹽取代氟化物的起始反應(yīng)，以及后續(xù)的與另一親核側(cè)鏈(Nu)反應(yīng)取代底物分子并形成Nu-SO3-基團(tuán)，如圖23所示。在一些情形下，如果多條親核側(cè)鏈同時(shí)包含硫醇，可發(fā)生額外的去除步驟以在活性位點(diǎn)形成二硫鍵，如24所示。實(shí)例9探針上的硫(VI)氟基官能團(tuán)選擇性共價(jià)修飾活細(xì)胞中的酶和非酶物質(zhì)。氟化硫(VI)官能團(tuán)的結(jié)合誘導(dǎo)型活化可用于修飾生物系統(tǒng)中的蛋白。在活HeLa細(xì)胞中使用基于凝膠分析和基于SILAC的質(zhì)譜方法研究芳基-SO2F和芳基-OSO2F探針?？捎^察到芳基-SO2F和芳基-OSO2F探針選擇性標(biāo)記蛋白，該蛋白目標(biāo)物經(jīng)過鑒定。我們檢查了芳基-SO2F和芳基-OSO2F探針的共價(jià)標(biāo)記的反應(yīng)性和選擇性，并選擇探針SF-3和OSF-2用于通過SILAC技術(shù)進(jìn)行目標(biāo)鑒定(圖25)。用于兩種探針的目標(biāo)蛋白被發(fā)現(xiàn)是功能不相關(guān)的酶或非酶物質(zhì)。意外的，兩種非酶物質(zhì)，F(xiàn)ABP5和CRABP2在兩種情形下均被標(biāo)記。使用重組FABP5和CRABP2確認(rèn)標(biāo)記事件，且標(biāo)記位點(diǎn)被鑒定為是Arg-Tyr-Arg簇中的功能上重要的酪氨酸，其可結(jié)合脂肪酸的羰基(圖26)。既然這些細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)結(jié)合蛋白(iLBPs)的表達(dá)是組織特異性強(qiáng)的，假設(shè)具有該結(jié)構(gòu)特征的其他iLBPs可通過SF-3和OSF-2標(biāo)記。這種標(biāo)記使用重組FABP3和FABP4確認(rèn)。合成基于SF-3和OSF-2(無需炔屬烴處理的相似分子)的共價(jià)抑制劑并用于與探針競爭(圖27(A和B))。隨著共價(jià)抑制劑的濃度增加，觀察到與FABP5/CRABP2的下降的標(biāo)記事件，表明該標(biāo)記是化學(xué)選擇性的并在某一濃度完成。這些SO2F和OSO2F探針也用于檢驗(yàn)已知的和先前未知的活HeLa細(xì)胞中的iLBPs的非共價(jià)抑制劑(圖27(C))。意外的，SOAT抑制劑(阿伐麥布(Avasimibe)，輝瑞，第III期)可將活HeLa細(xì)胞中的FABP5和CRABP2上的標(biāo)記競爭出局，表明了在底物結(jié)合袋中的強(qiáng)結(jié)合性。這些研究提供了共價(jià)靶向iLBPs的新方法，表明氟化硫(VI)官能團(tuán)的混雜反應(yīng)性可調(diào)整用于選擇性蛋白修飾。實(shí)例10.ESF和SO2F2修飾藥物和其他生物活性化合物的額外實(shí)例。生物活性化合物，如藥物、酶抑制劑和其他治療劑、農(nóng)藥(除草劑、殺菌劑和殺蟲劑)等，其具有下垂的初級或二級胺氮基團(tuán)，容易對乙烯磺酰氟化物(ESF)具有反應(yīng)性，如此處詳述的，以通過邁克爾加成氨基至ESF雙鍵形成ESF衍生物。在初級氨基化合物的情形下，通過控制化學(xué)計(jì)量學(xué)可添加一個(gè)或兩個(gè)ESF基團(tuán)(一當(dāng)量ESF將用氟化磺酰乙基取代一個(gè)氫；如果使用兩當(dāng)量ESF，氨基的兩個(gè)氫都將被氟化磺酰乙基取代)。與ESF的反應(yīng)可在羥基存在下進(jìn)行，包括酚羥基，沒有實(shí)質(zhì)性干擾。圖28-35提供生物活性化合物的實(shí)例，其可根據(jù)此處描述方法與ESF反應(yīng)形成ESF加合物。生物活性化合物具有一個(gè)或多個(gè)下垂芳香或雜芳香羥基或下垂的二級氨基，在堿存在下(例如叔胺)容易與SO2F2反應(yīng)與羥基形成氟代硫酸酯，或與氨基形成氟代氨基磺酸鹽，如此處詳述的。圖36和37提供生物活性化合物的實(shí)例，其可根據(jù)此處描述方法在堿存在下雨SO2F2反應(yīng)形成氟代硫酸鹽和氟代氨基磺酸鹽。評估此處描述的各種經(jīng)修飾的生物活性化合物的活性的方法在本領(lǐng)域是已知的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)制備含氟磺?；难苌?例如氟代硫酸鹽、氟代氨基磺酸鹽和ESF加合物，共同稱為SF-修飾的化合物)的生物活性核心化合物在文獻(xiàn)中已被廣泛研究并且許多是或已經(jīng)成為商用藥物或產(chǎn)品。評估一些SF修飾的化合物的的活性的方法的非限制性實(shí)例如此處所述，是基于分析母體化合物活性的方法，如下段所述。甲苯叔丁胺從Cerilliant(圣路易斯，密蘇里州)獲得。SF修飾的甲苯叔丁胺在G.FawazandJ.Simaan,“TheTachyphylaxiscausedbymephentermineandtyramine,”BritishJournalofPharmacology,Vol24(1965)pp.526-531中描述的試驗(yàn)中進(jìn)行活性評估。梅坎米胺鹽酸鹽獲自(密爾沃基，威斯康星州)。SF修飾的梅坎米胺鹽酸鹽在N.Gentile,etal.,“Sexuallydiergichypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)responsestosingle-dosenicotine,continuousnicotineinfusion,andnicotinewithdrawalbymecamylamineinrats,”BrainResearchBulletin,Vol85(2011)pp.145-152中描述的試驗(yàn)評估活性。烯丙左嗎喃酒石酸鹽獲自(密爾沃基，威斯康星州)。SF修飾的烯丙左嗎喃化合物用B.BrdarandP.Fromageot,“InhibitionofviralRNAsynthesisbylevallorphan,”FEBSLetters,Vol.6,No.3(1970)pp.190-192中描述的試驗(yàn)評估活性。環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽獲自(密爾沃基，威斯康星州)。SF修飾的環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮化合物用C.Moore,“Theefficacyofalowdosecombinationoftopiramateandnaltrexoneonethanolreinforcementandconsumptioninratmodels,”Pharmacology,Biochemis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(m,2H),2.08(dt,J＝13.6,3.8Hz,2H),1.60(tdd,J＝12.8,9.9,3.2Hz,2H),1.45(tdd,J＝13.0,10.5,3.2Hz,2H)；19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ34.97；ESI-MS(m/z):453[MH]+。D.合成叔丁基4-(3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)脲基)哌啶-1-羧酸鹽D(a).通過在DCM中用3當(dāng)量Et3N使4-氨基苯基和硫酰氟化物反應(yīng)6小時(shí)可容易地制備和分離棕色固體4-氨基苯基氟代硫酸鹽(mp41-42℃)，產(chǎn)率91％(8.0g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),3.87(brs,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ146.9,142.1,121.8,115.6,115.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ+35.5；EI-MS(m/z):191[M]+。D(b).通過4-氨基苯基氟代硫酸鹽與三光氣和三乙胺二氯甲烷(DCM)溶液反應(yīng)制備4-異氰基苯基氟化硫。D(c).通過異氰酰苯基氟化硫與Boc保護(hù)的氨基哌啶反應(yīng)制備叔丁基4-(3-(4-((氟磺?；?氧基)苯基)脲基)哌啶-1-羧酸鹽，如上所述，并分離獲得白色固體。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(50:50己烷:EtOAc,Rf:0.15)以獲得白色固體(0.25mmol規(guī)模，93mg，兩步產(chǎn)率88％)；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57–7.47(m,2H),7.39–7.23(m,2H),3.99(dt,J＝14.1,3.7Hz,2H),3.75(tt,J＝10.5,4.1Hz,1H),2.96(s,2H),2.01–1.78(m,2H),1.46(s,9H),1.44–1.27(m,2H)；19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ35.02；ESI-MS(m/z):318[MH]+-100。E.合成4-(3-(1-甲磺酰)哌啶-4-基)脲基)苯基氟化硫通過如上所示D(c)中的相同的一般方法，通過用N-甲磺酰哌啶化合物取代Boc保護(hù)的哌啶化合物，制備4-(3-(1-甲磺酰)哌啶-4-基)脲基)苯基氟化硫；mp227-229；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56–7.48(m,2H),7.36–7.27(m,2H),3.76–3.60(m,3H),2.96–2.86(m,2H),2.84(s,3H),2.09–1.94(m,2H),1.54(dtd,J＝12.8,11.0,4.1Hz,2H)；19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ35.00；ESI-MS(m/z):396[MH]+。F.合成4-(3-(1-(氟磺酰)哌啶-4-基)脲基)苯基氟化硫F(a).合成氨磺酰氟化物的一般程序。在圓底燒瓶中，在二氯甲烷(0.33M)混合仲胺(1當(dāng)量)、N,N二甲氨基吡啶(DMAP；0.5-1當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)，填充至圓底燒瓶三分之一的容量。圓底燒瓶用隔膜密封并排除空氣。從氣球引入SO2F2氣體。在室溫下，劇烈攪動該反應(yīng)混合物約3-18小時(shí)，通過GC或LC-MS監(jiān)測進(jìn)展。完成后，濃縮混合物，溶于EtOAc，用1NHCl和鹵水洗滌，在MgSO4中干燥，濃縮以提供所需化合物，通常是非常純的形式。在一些情形下，通過短硅膠柱進(jìn)行進(jìn)一步的純化。F(b).根據(jù)F(a)的一般程序，用0.5當(dāng)量DMAP和2當(dāng)量Et3N制備4-((3-甲基丁烯基)氨基)哌啶-1-氨磺酰氟化物完成后，反應(yīng)混合物用水洗滌、干燥并濃縮。獲得的產(chǎn)物為黃色油(1.8g，產(chǎn)率70％，1HNMR說明存在DMAP污染)。對于表征，亞胺基水解(用異丙醇/水混合物在50℃下處理1.5h)，接著用甲磺酸(MsOH)處理，制備貨架期穩(wěn)定的鹽(17-8a)。EI-MS(m/z):183[MH]+。F(c).4-(3-(1-(氟磺酰)哌啶-4-基)脲基)苯基氟化硫制備4-(3-(1-(氟磺酰)哌啶-4-基)脲基)苯基氟化硫并分離為白色固體。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(50:50己烷:EtOAc,Rf0.57)以產(chǎn)生白色固體產(chǎn)物；mp168-170℃；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.54–7.48(m,2H),7.33–7.27(m,2H),3.88–3.80(m,2H),3.77(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),3.24(ddt,J＝13.1,11.5,3.0Hz,2H),2.11–1.98(m,2H),1.59(dtd,J＝13.7,11.0,4.2Hz,2H)；19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ35.06；ESI-MS(m/z):400[MH]+。G.合成4-(3-(4-乙炔苯基)脲基)哌啶-1-磺酰氟化物根據(jù)F(a)的一般程序，從1-乙炔基-4-苯異氰酸酯制備并分離白色固體4-(3-(4-乙炔苯基)脲基)哌啶-1-磺酰氟化物粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(50:50己烷:EtOAc,Rf0.70)以產(chǎn)生白色固體產(chǎn)物；mp227-229℃；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.33(s,4H),3.89–3.80(m,2H),3.80–3.70(m,1H),3.34(s,1H),3.27–3.19(m,2H),2.11–1.97(m,2H),1.68–1.52(m,2H)；19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ39.06；ESI-MS(m/z):326[MH]+。H.合成4-(3-(4-(氟磺酰基)苯基)脲基)哌啶-1-磺酰氟化物根據(jù)F(a)的一般程序，從4-苯異氰酸酯磺酰氟化物制備并分離白色固體4-(3-(4-(氟磺?；?苯基)脲基)哌啶-1-磺酰氟化物粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(50:50己烷:EtOAc,Rf0.56)以產(chǎn)生黃色凝膠產(chǎn)物；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93–7.86(m,2H),7.72–7.65(m,2H),3.92–3.73(m,3H),3.29–3.21(m,2H),2.06(dt,J＝13.2,3.8Hz,2H),1.71–1.52(m,2H)；19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ65.58,39.15；ESI-MS(m/z):384[MH]+。I.合成2-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰氟化物I(a).用ESF制備伯胺、仲胺的反應(yīng)的一般程序(由Krutak,J.J.；Burpitt,R.D.；Moore,W.H.；Hyatt,J.A.J.Org.Chem.1979,44,3847-3858調(diào)整)。起始胺(1當(dāng)量)溶于有機(jī)溶劑中(通常為CH2Cl2或THF,在底物中的濃度為0.1-0.5M)并用ESF(1-2.5當(dāng)量)處理。在室溫下，攪動該反應(yīng)混合物幾分鐘至幾小時(shí)，通過LC-MS監(jiān)測。完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑和過量的ESF，并在真空下干燥，通常提供干凈產(chǎn)物。當(dāng)提及柱色譜純化，其用于除去微量雜質(zhì)。I(b).根據(jù)上述I(a)的一般ESF程序制備和分離黃色固體2-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰氟化物(定量產(chǎn)率，22mg)。在室溫下在DCM/乙腈中將哌啶化合物和1.1當(dāng)量ESF(乙烯磺酰氟化物)混合。反應(yīng)在10min內(nèi)完成。mp180-182℃；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.54–7.39(m,2H),7.23–7.01(m,2H),4.37(d,J＝13.1Hz,2H),3.85(s,1H),3.77–3.48(m,4H),3.14(s,2H),2.21–2.07(m,2H),1.92(d,J＝12.8Hz,2H)；19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ54.78,-59.37；ESI-MS(m/z):414[MH]+。該實(shí)例描述的氟代硫酸鹽、ESF和氟代氨基磺酸鹽衍生物在sEH抑制活性試驗(yàn)中測試?；衔镎故玖藢θ藄EH的少于10nM的IC50值，一些具有少于1nM的IC50值。實(shí)例11萘普生-SF衍生物。萘普生從市售囊片中提取并在回流條件下用48％的氫溴酸水溶液處理，以從甲氧基取代物除去甲基。在反應(yīng)完成并冷卻混合物至室溫后，獲得的脫甲基萘普生為黃色針狀晶體。晶體懸浮在包含二氯甲烷和水(3:2v/v)的溶劑中。添加三乙胺(2當(dāng)量)至懸浮晶體，在氮?dú)鈿夥障聰噭荧@得的混合物10min，然后置于磺酰氟化物氣氛中(通過填充磺酰氟化物并封裝至反應(yīng)鍋的氣球提供)。在磺酰氟化物與萘普生的脫甲基羥基反應(yīng)完成后，在減壓條件下除去揮發(fā)物。使用1M鹽酸溶液調(diào)節(jié)水相pH達(dá)到中性或弱酸性，然后用乙酸乙酯提取水相。分離有機(jī)相，用鹵水洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥。在過濾和濃縮后，通過快速柱層析純化和分離萘普生-SF產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)12.45(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.69(dd,J＝9.2,and2.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,and2.0Hz,1H),3.91(q,J＝7.2,1H),1.47(d,J＝6.8,3H)；13CNMR(101MHz,d6-DMSO)；175.0,147.1,140.7,132.3,131.9,130.9,128.3,128.0,126.0,119.4,118.7,44.7,18.3；19FNMR(376MHz,d6-DMSO)39.03；熔點(diǎn):146-147℃(己烷/乙酸乙酯)。實(shí)例12撲熱息痛-SF衍生物。在氮?dú)猸h(huán)境中將撲熱息痛懸浮在二氯甲烷中并添加三乙胺(1.5當(dāng)量)。混合物攪動10min，然后引入磺酰氟化物(通過填充磺酰氟化物的氣球)形成醋氨酚-SF類似物。在反應(yīng)完成后，在減壓環(huán)境下除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。過濾除去可溶鹽，溶液在真空條件下濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)7。63(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),2.20(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)168.6,145.9,138.3,121.7,121.3,24.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)36.91；熔點(diǎn):152-153℃。所有引用材料，包括在此引用的公開文獻(xiàn)、專利申請和專利通過引用并入本文，如同經(jīng)單獨(dú)和特殊說明通過引用結(jié)合每份引用材料，并以整體陳述。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，包括發(fā)明者已知的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳模式。那些優(yōu)選實(shí)施方式的變化對于那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀前述描述后是顯而易見的。發(fā)明人期望本領(lǐng)域技術(shù)人員采用合適的變形，并且發(fā)明人希望本發(fā)明可通過本文特殊描述之外的方式進(jìn)行實(shí)踐。相應(yīng)的，根據(jù)適用法律的許可，本發(fā)明包括附于此處的權(quán)利要求敘述的主題物質(zhì)的所有變形和等同形式。而且，上述組分的任何合適變形的組合也包括在本發(fā)明中，除非本文另有說明或者除非與本文明顯矛盾。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3