本發(fā)明涉及一種包含藏紅花的藥物、膳食(dietary)和/或食品組合物，其用于預(yù)防和/或治療角膜營(yíng)養(yǎng)不良的用途。

本發(fā)明還涉及一種包含藏紅花和至少一種抗氧化劑的組合，并且涉及一種包含所述組合的藥物膳食和/或食品組合物，其用于預(yù)防和/或治療角膜營(yíng)養(yǎng)不良的用途。

背景技術(shù)：

角膜的透明度對(duì)于維持視覺(jué)功能是必要的，并且其取決于其全部組分的無(wú)瑕疵的完整性。

角膜營(yíng)養(yǎng)不良是一組非炎癥性的進(jìn)行性疾病，其通常是雙側(cè)的并且主要是遺傳決定的，其導(dǎo)致角膜的渾濁。

它們的特征在于由正常角膜營(yíng)養(yǎng)作用(trophism)中的改變引起的形態(tài)-功能改變，和在角膜的五個(gè)層(即上皮、鮑曼層(Bowman’s layer)、基質(zhì)、德斯密膜(Descemet's membrane)和內(nèi)皮)中的一個(gè)或多個(gè)層中的異物的異常積聚。

這種材料可以導(dǎo)致角膜中透明度的損失或視敏度的顯著損傷。

許多形式的角膜營(yíng)養(yǎng)不良的一種共同癥狀是復(fù)發(fā)性角膜糜爛(recurrent corneal erosion)，其中角膜的最外層(上皮)不能正確地粘附到眼睛。復(fù)發(fā)性角膜糜爛可以引起不適或疼痛，對(duì)光的異常敏感(畏光)，眼睛中的異物感和視力模糊。

可以用特殊的隱形眼鏡(柔軟繃帶(soft bandage))，或用抗生素如強(qiáng)力霉素治療復(fù)發(fā)性角膜糜爛。

然而，強(qiáng)力霉素可以引起多種副作用，并且可以干擾許多藥物。

角膜營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病的年齡在第一至第四個(gè)十年間變化，取決于復(fù)發(fā)性上皮糜爛的相對(duì)頻率和視力缺陷。

基于異常的唯一或主要的解剖學(xué)定位，角膜營(yíng)養(yǎng)不良可以被分為三組：一些主要影響角膜上皮(上皮角膜營(yíng)養(yǎng)不良)，一些主要影響鮑曼層(鮑曼層的角膜營(yíng)養(yǎng)不良)，其他主要影響角膜基質(zhì)(基質(zhì)角膜營(yíng)養(yǎng)不良)，或影響德斯密膜和角膜內(nèi)皮(后部角膜營(yíng)養(yǎng)不良或內(nèi)皮角膜營(yíng)養(yǎng)不良)。

上皮角膜營(yíng)養(yǎng)不良的組包括上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良(也被稱(chēng)作“地圖狀-點(diǎn)狀-指紋狀營(yíng)養(yǎng)不良(map-dot-fingerprint dystrophy)”或前角膜營(yíng)養(yǎng)不良)和Meesmann營(yíng)養(yǎng)不良。

可能的鮑曼層的角膜營(yíng)養(yǎng)不良包括賴斯-布克勒(Reis-Bucklers)營(yíng)養(yǎng)不良、蒂爾-貝恩克(Thiel-Behnke)營(yíng)養(yǎng)不良和施奈德中樞結(jié)晶性營(yíng)養(yǎng)不良(Schnyder’s central crystalline dystrophy)。

基質(zhì)角膜營(yíng)養(yǎng)不良的組包括格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良(lattice corneal dystrophy)、1型格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良(Biber-Haab-Dimmer)、2型格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良(梅雷托亞(Meretoja)綜合征)、3型和3A型格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良、阿維利諾(Avellino)營(yíng)養(yǎng)不良、斑點(diǎn)狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良(macular corneal dystrophy)和膠滴狀營(yíng)養(yǎng)不良(gelatinous drop dystrophy)。

內(nèi)皮角膜營(yíng)養(yǎng)不良包括福克斯(Fuchs)內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良和后部多形性營(yíng)養(yǎng)不良(posterior polymorphous dystrophy)。

角膜營(yíng)養(yǎng)不良是最常見(jiàn)的上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良(EBMD)。

其為雙側(cè)前角膜營(yíng)養(yǎng)不良，其特征在于在上皮內(nèi)存在指紋圖案的淡灰色線，具有磨砂玻璃外觀的不規(guī)則地圖樣區(qū)域，和在裂隙燈檢查下可見(jiàn)的小的不透明球狀改變(微囊腫(microcyst))。

50％存在復(fù)發(fā)性角膜糜爛的患者患有EBMD。

角膜營(yíng)養(yǎng)不良的治療通常涉及淚液替代品的使用，或者在視力嚴(yán)重受損的情況下，使用激光是必要的，或者必須進(jìn)行角膜移植。

因此，需要尋找替代療法，優(yōu)選既不是外科手術(shù)的也不是侵入性的，其對(duì)于預(yù)防和/或治療角膜營(yíng)養(yǎng)不良是有效的，且不產(chǎn)生副作用。

藏紅花(即番紅花(Crocus sativus)植株的柱頭)因其抗氧化/抗炎活性而聞名。最近，已證明其粗提取物和其純化的衍生物能夠預(yù)防腫瘤形成、動(dòng)脈粥樣硬化、以及肝和腎損傷。

藏紅花的化學(xué)成分是復(fù)雜的，并且有獲得自不同品種的和以不同方式制備的許多種類(lèi)的藏紅花，其主要組分(如藏紅花素、藏紅花苦甙、山奈酚和藏紅花醛)的量不同。

從化學(xué)上來(lái)說(shuō)，藏紅花素為式I的化合物，即二羧酸藏紅花酸的二酯，其中羧基被R₁和R₂酯化，其中R₁和R₂基團(tuán)可以獨(dú)立地為龍膽二糖、葡萄糖和許多其他的糖：

因此，不同的藏紅花素可以被區(qū)分開(kāi)，其中藏紅花酸基團(tuán)被不同的糖酯化。

在不同品種的藏紅花中，較大量的藏紅花素為式II的反-藏紅花素T1(反-藏紅花素-4-龍膽二糖-龍膽二糖)

其中R₁＝R₂＝龍膽二糖，

和式III的反-藏紅花素T2(反-藏紅花素-3-龍膽二糖-葡萄糖)

R₁＝龍膽二糖且R₂＝葡萄糖。

其也屬于藏紅花素類(lèi)似物組，所述藏紅花素類(lèi)似物在藏紅花酸烷基鏈的5-6雙鍵上具有不同構(gòu)型，即具有順式構(gòu)型而非反式構(gòu)型的化合物，所謂的順-藏紅花素。

對(duì)不同地理來(lái)源的藏紅花品種進(jìn)行的調(diào)查揭示，這些不同的藏紅花品種的差異主要在于其反式和順式藏紅花素的含量。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主要目的是提供一種允許治療和預(yù)防角膜營(yíng)養(yǎng)不良的組合物。

根據(jù)本發(fā)明，“治療”是指疾病的完全緩解，并且還指在治療開(kāi)始時(shí)存在的已識(shí)別的角膜營(yíng)養(yǎng)不良癥狀的停止或甚至部分改善。

根據(jù)本發(fā)明，“預(yù)防”是指藥物的施用，其減慢或抑制角膜營(yíng)養(yǎng)不良癥狀的發(fā)作；優(yōu)選地，作為預(yù)防措施的施用指示用于有遺傳傾向的患者，或存在上面提及的角膜營(yíng)養(yǎng)不良的典型基因突變的患者，或已經(jīng)被診斷為患有遺傳起源的角膜營(yíng)養(yǎng)不良的患者。

發(fā)明的描述

用含有有效量的藏紅花的藥物、膳食和/或食品組合物實(shí)現(xiàn)該目的。

因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含有有效量的藏紅花的藥物、膳食和/或食品組合物，優(yōu)選食品補(bǔ)充劑，其用于治療和/或預(yù)防角膜營(yíng)養(yǎng)不良的用途。

本發(fā)明所針對(duì)的角膜營(yíng)養(yǎng)不良為上皮角膜營(yíng)養(yǎng)不良、鮑曼層角膜營(yíng)養(yǎng)不良、基質(zhì)角膜營(yíng)養(yǎng)不良、或后部或內(nèi)皮角膜營(yíng)養(yǎng)不良。

優(yōu)選地，本發(fā)明所針對(duì)的角膜營(yíng)養(yǎng)不良為上皮角膜營(yíng)養(yǎng)不良，更優(yōu)選上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良(EBMD)。

本發(fā)明中的“藏紅花”是指包含藏紅花素、藏紅花苦甙、山奈酚和藏紅花醛的混合物，其通過(guò)番紅花的柱頭的磨碎獲得。

在一個(gè)優(yōu)選的方面，在本發(fā)明的組合物中含有的藏紅花為一種混合物，其中反-藏紅花素-4-龍膽二糖-龍膽二糖以基于藏紅花的總重量以重量計(jì)等于或大于16.9％的量存在，并且其中反-藏紅花素-3-龍膽二糖-葡萄糖優(yōu)選以基于藏紅花的總重量以重量計(jì)等于或大于8％的量存在。

本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種藥物、膳食和/或食品組合物，其在同一劑量單位中包含有效量的藏紅花聯(lián)合至少一種生理學(xué)上可接受的賦形劑。

治療的每日劑量和持續(xù)時(shí)間根據(jù)治療指征、年齡和患者的臨床情況而變化。

所述組合物用于預(yù)防和/或治療角膜營(yíng)養(yǎng)不良的用途提供藏紅花的每日施用劑量為5至50mg/日，優(yōu)選10至40mg/日，仍更優(yōu)選20mg/日或30mg/日的每日劑量。

優(yōu)選地，所述組合物以如上所述的一日劑量的劑量學(xué)(posology)施用，在一天中分為兩個(gè)劑量施用(早晨和晚上)。

還顯示，藏紅花與合適量的至少一種抗氧化劑的組合允許獲得在預(yù)防和/或治療角膜營(yíng)養(yǎng)不良的效果方面進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)。

因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的為一種含有有效量的藏紅花聯(lián)合有效量的至少一種抗氧化劑的藥物、膳食和/或食品組合物，優(yōu)選食品補(bǔ)充劑，其用于治療和/或預(yù)防角膜營(yíng)養(yǎng)不良的用途。

優(yōu)選地，所述抗氧化劑屬于多酚類(lèi)；仍更優(yōu)選地，所述抗氧化劑選自黃酮類(lèi)(如櫟精(和姜黃素)和芪類(lèi)(stilbene)(如白藜蘆醇)。

仍更優(yōu)選地，所述抗氧化劑選自櫟精、姜黃素和白藜蘆醇。

相比于僅含有藏紅花或抗氧化劑的組合物，包含藏紅花和至少一種抗氧化劑的組合的本發(fā)明的組合物能夠發(fā)揮更強(qiáng)的活性，從而證明了藏紅花和抗氧化劑的組合產(chǎn)生的協(xié)同作用。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含藏紅花和至少一種抗氧化劑聯(lián)合至少一種生理學(xué)上可接受的賦形劑的藥物、膳食和/或食品組合物，其用于預(yù)防和/或治療角膜營(yíng)養(yǎng)不良的用途，在所述藏紅花中反-藏紅花素-4-龍膽二糖-龍膽二糖以基于藏紅花的總重量以重量計(jì)等于或大于16.9％的量存在，并且反-藏紅花素-3-龍膽二糖-葡萄糖優(yōu)選以基于藏紅花的總重量以重量計(jì)等于或大于8％的量存在。

所述組合物和/或組合用于預(yù)防和/或治療角膜營(yíng)養(yǎng)不良的用途提供藏紅花的每日施用劑量為5至50mg/日，優(yōu)選10至40mg/日，仍更優(yōu)選20mg/日或30mg/日的每日劑量，聯(lián)合至少一種抗氧化劑的量為50至250mg/日，優(yōu)選100mg/日或200mg/日。

在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的方面，藏紅花和至少一種抗氧化劑的組合的特征在于所述藏紅花以20mg/日或30mg/日的每日劑量施用，并且所述至少一種抗氧化劑(選自櫟精、姜黃素和白藜蘆醇)以100mg/日或200mg/日的每日劑量施用。

優(yōu)選地，所述藏紅花和至少一種抗氧化劑的組合以如上所述的一日劑量的劑量學(xué)施用，在一天中分為兩個(gè)劑量施用(早晨和晚上)。

在一個(gè)優(yōu)選的方面，全身施用特別是口服施用本發(fā)明中的藥物、膳食和/或食品組合物。

本發(fā)明的藥物、膳食和/或食品組合物優(yōu)選被配制為固體形式，所述固體形式選自片劑、顆粒、糖衣丸或膠囊，更優(yōu)選片劑。

為了獲得根據(jù)本發(fā)明的藥物膳食和/或食品組合物，優(yōu)選使用以下種類(lèi)的已知的賦形劑：抗結(jié)塊劑、甜味劑、表面活性劑(陽(yáng)離子型、陰離子型或非離子型)、稀釋劑、聚集劑或粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑、調(diào)味劑、包衣劑、著色劑、酸度調(diào)節(jié)劑，或其混合物。

在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的藥物、膳食和/或食品組合物在用于口服施用的片劑形式的同一劑量單位中包含藏紅花和至少一種抗氧化劑聯(lián)合至少一種生理學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述抗氧化劑優(yōu)選屬于多酚類(lèi)，仍更優(yōu)選地，所述抗氧化劑選自黃酮類(lèi)(如櫟精和姜黃素)和芪類(lèi)(如白藜蘆醇)。

在一個(gè)優(yōu)選的方面，向哺乳動(dòng)物尤其是人施用本發(fā)明的組合和/或藥物組合物。

附圖說(shuō)明

參考所附的附圖，通過(guò)以下闡明而非限制的方式給出的一些優(yōu)選實(shí)施方案的描述，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢(shì)將變得更加清楚。在這些附圖中：

-圖1為闡明在手術(shù)后七天的過(guò)程中在四個(gè)實(shí)驗(yàn)組(A-D)中受損區(qū)域尺寸(mm²)的圖；

-圖2為闡明在手術(shù)后七天的過(guò)程中在四個(gè)實(shí)驗(yàn)組(A-D)中的不透明程度的圖。

以下實(shí)施例旨在更好地理解本發(fā)明，而不以任何形式限制本發(fā)明。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

已經(jīng)證明，向患有上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良的患者施用包含有效劑量的藏紅花的組合物對(duì)于這種疾病的治療是有效的。

基于復(fù)發(fā)性角膜糜爛和感染的臨床表現(xiàn)，診斷上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良，在開(kāi)始基于藥物的治療之前，患者已經(jīng)經(jīng)受多年的所述復(fù)發(fā)性角膜糜爛和感染。

患者抱怨眼睛的急性疼痛，尤其是在睡眠的后期和醒來(lái)后。

患者最初用類(lèi)固醇和強(qiáng)力霉素(100mg/日)治療10個(gè)月，伴隨使用淚液替代物。

治療被證明是有效的，并且癥狀消退。

然而，強(qiáng)力霉素的停止導(dǎo)致癥狀在幾天內(nèi)恢復(fù)，并且同樣導(dǎo)致公認(rèn)的副作用。

患者停止用強(qiáng)力霉素的治療，隨后開(kāi)始用每天兩片的藏紅花組合物的治療，所述藏紅花組合物含有：

藏紅花 10mg

姜黃素 50mg

患者立即注意到與復(fù)發(fā)性角膜糜爛相關(guān)的癥狀的消失。

考慮到組合物的耐受性，繼續(xù)用藏紅花的治療，并且現(xiàn)在，在開(kāi)始治療后約兩年，患者不再經(jīng)受任何癥狀。

實(shí)施例2

用每天兩片的藏紅花組合物治療患者，所述患者患有上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良且具有與實(shí)施例1中所描述的相同的臨床病史，所述藏紅花組合物含有：

藏紅花 15mg

櫟精 50mg

白藜蘆醇 50mg

患者立即注意到與復(fù)發(fā)性角膜糜爛相關(guān)的癥狀的消失。

繼續(xù)用藏紅花的治療，并且現(xiàn)在，在開(kāi)始治療后約兩個(gè)月，患者不再經(jīng)受任何癥狀。

因此已經(jīng)證明，向患有上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良的患者施用包含有效劑量的藏紅花、櫟精和白藜蘆醇的組合物對(duì)于這種疾病的治療是有效的。

實(shí)施例3

用每天兩片的藏紅花組合物治療患者，所述患者患有上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良且具有與實(shí)施例1中所描述的相同的臨床病史，所述藏紅花組合物含有：

藏紅花 10mg

患者立即注意到與復(fù)發(fā)性角膜糜爛相關(guān)的癥狀的消失。

在用藏紅花的治療期間，患者停止服用類(lèi)固醇和強(qiáng)力霉素，并且僅偶爾使用淚液替代物。

現(xiàn)在，在開(kāi)始治療后約兩年，患者不再經(jīng)受任何癥狀。

實(shí)施例4

(在手術(shù)引起的角膜損傷的鼠模型中，口服施用藏紅花溶液對(duì)角膜傷口愈合過(guò)程的作用的評(píng)價(jià))

對(duì)于該實(shí)驗(yàn)，使用40只MUS MUSCULUS種動(dòng)物(小鼠)，均為雄性，健康的且為三月齡。

所使用的藏紅花具有總計(jì)16.9％的量的反-藏紅花素-4-龍膽二糖-龍膽二糖，和總計(jì)8％的量的反-藏紅花素-3-龍膽二糖-葡萄糖。

使每只小鼠的雙眼經(jīng)受PRK(光性屈光性角膜切削術(shù))，所述PRK包括使用準(zhǔn)分子激光，具有2mm消融區(qū)域，45微米的深度(到達(dá)上皮)的在中央角膜處的手術(shù)。

在手術(shù)后立即和之后的第1、2、3和7天，使用立體顯微鏡監(jiān)測(cè)角膜傷口愈合過(guò)程。用使用熒光素(Alcon Cusí,巴塞羅那,西班牙)的比色測(cè)試，評(píng)價(jià)對(duì)角膜上皮的損傷程度。這是因?yàn)闊晒馑卦谏掀p傷的區(qū)域聚集；隨著傷口愈合的進(jìn)展，被標(biāo)記的(有色的)面積減少。根據(jù)Fante等人(1990)的方法，評(píng)價(jià)角膜的不透明的水平，所述方法涉及從0至4的四個(gè)不透明水平，其中0＝完全透明的角膜，4＝嚴(yán)重不透明。所有臨床評(píng)價(jià)均由兩名操作者分別進(jìn)行。

將動(dòng)物分為四個(gè)實(shí)驗(yàn)組：

A組：有角膜損傷的小鼠，未用藏紅花處理(僅飲水)；

B組：有角膜損傷的小鼠，用藏紅花水溶液處理；

C和D用于顯示用作內(nèi)部對(duì)照的動(dòng)物組，其分別用富含PRGF和Cacicol生長(zhǎng)因子(CACICOL-RGTA 20；西婭實(shí)驗(yàn)室(Thea Laboratoires))的血漿處理?？诜┯?在飲食中)藏紅花處理物，而在兩個(gè)對(duì)照組中，局部施用處理物。

在施用處理物之前，每日通過(guò)顯微鏡分析研究眼內(nèi)特征。在四個(gè)時(shí)間：處理的第1、2、3和7天分析每個(gè)組。選擇這些時(shí)間點(diǎn)是因?yàn)樗鼈儼藗谟线^(guò)程中的重要事件。

在下表I中總結(jié)了實(shí)驗(yàn)進(jìn)度表：

表I

*“處死時(shí)間”是指從手術(shù)至動(dòng)物被處死的時(shí)間的天數(shù)。

以5mg/kg/天的劑量通過(guò)注射器每天施用藏紅花水溶液。施用的溶液的體積為300μl/天。全部處理物(藏紅花、PRGF和Cacicol)均開(kāi)始于手術(shù)前七天，并結(jié)束于手術(shù)后七天(動(dòng)物死亡)。

通過(guò)顯微鏡分析每天評(píng)價(jià)眼內(nèi)特征。在處死后，將眼睛摘出并適當(dāng)處理，用于免疫組織學(xué)分析。

結(jié)果示于圖1和2中，其中以手術(shù)后七天內(nèi)受損的表面積(mm²)和不透明程度為單位分別表示數(shù)據(jù)。

對(duì)于圖1，在手術(shù)后第1天，更大的上皮再生功效對(duì)應(yīng)于用根據(jù)本發(fā)明的藏紅花溶液的處理-B組(0.22±0.02mm)。該值低于用Cacicol獲得的值-D組(0.43±0.06mm)，盡管兩組之間的差異不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。在未處理的對(duì)照組(A；0.65±0.11mm)與藏紅花組(B)之間觀察到顯著的差異，而用Cacicol的處理(D組)與僅飲水的小鼠(A組)沒(méi)有顯示出顯著的差異。用PRGF的處理(C組)在減小損傷面積方面是最低效的(1.19±0.15mm)，相對(duì)于其他組具有顯著的差異。在第二天，在組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異，盡管觀察到的最小的平均損傷面積是根據(jù)本發(fā)明的藏紅花組(即B組)的面積(0.02±0.01mm)。在第三天，在組之間也沒(méi)有觀察到顯著的差異。手術(shù)后7天，大多數(shù)眼睛已在上皮水平完全修復(fù)，而用飲水處理的組(A)12.5％的病例出現(xiàn)上皮潰瘍，并且PRGF組(C)10％的病例出現(xiàn)上皮潰瘍。在用Cacicol(D組)和用藏紅花(B組)處理的動(dòng)物中，觀察到100％的成功率。

對(duì)于圖2，在角膜手術(shù)后，由于炎癥過(guò)程和水腫，在最初的24小時(shí)內(nèi)組織變得非常不透明。在手術(shù)后一天觀察到的所有組顯示了根據(jù)Fantes量表大于或等于3的角膜不透明度程度。

在處理后兩天，除了未處理的組(A組)之外，在所有組中不透明程度略微降低至3級(jí)，盡管可以觀察到組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。在分析的第三天，在組間存在明顯的差異。用Cacicol(D組)、PRGF(C組)和藏紅花(B組)的處理顯著改善了角膜透明度質(zhì)量。Cacicol和PRGF處理顯示出低于2級(jí)的不透明水平，而藏紅花組顯示出(2.15±0.12)的平均不透明值。在第三天，觀察到藏紅花組與Cacicol/PRGF組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。手術(shù)后第七天是特別令人關(guān)注的，因?yàn)槟菚r(shí)陽(yáng)性對(duì)照(Cacicol和PRGF)顯示出最佳的角膜透明程度。七天后，根據(jù)本發(fā)明的藏紅花組(B組)顯示出角膜不透明度的顯著降低，其平均值為(1.77±0.14)。

在上皮愈合的速度方面，用藏紅花水溶液持續(xù)14天的處理(手術(shù)前7天和手術(shù)后7天)與Cacicol(其被認(rèn)為是愈合過(guò)程中的最佳處理)一樣有效，并且其顯著優(yōu)于用PRGF的處理。相比于未處理的小鼠(僅飲水)，藏紅花還顯著降低不透明水平，盡管其比其它物質(zhì)如Cacicol或PRGF的有效性低。關(guān)于這一點(diǎn)，重要的是注意到每種物質(zhì)的施用途徑是不同的：Cacicol和PRGF被直接應(yīng)用于角膜，而藏紅花溶液被全身施用。不能相對(duì)于局部處理(滴劑)確定通過(guò)口服途徑施用的在角膜愈合過(guò)程中發(fā)揮作用的活性成分的濃度，但是這顯示，盡管被全身施用，藏紅花可以降低不透明水平。

因此，已經(jīng)證明根據(jù)本發(fā)明的用藏紅花的口服治療可用作角膜的上皮再生。