本發(fā)明涉及一種包括含有活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑及其制備方法，更具體地，涉及一種包括含有活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑，其可以具有對(duì)通常外部沖擊的穩(wěn)定形狀和耐久性以及活性成分的高溶出度，以及所述復(fù)合制劑的制備方法。

背景技術(shù)：

健康的年輕男子的前列腺為約核桃的大小，并隨著年齡逐漸增長(zhǎng)。前列腺肥大為由于前列腺的嚴(yán)重?cái)U(kuò)大壓迫經(jīng)過(guò)前列腺的尿道以導(dǎo)致各種癥狀的疾病。

雖然尚未清楚地確定，但是已知前列腺肥大的原因?yàn)槿缭谄渌约膊≈械母鞣N復(fù)雜因素。目前公認(rèn)的前列腺肥大的原因?yàn)檎２G丸的衰老。前列腺為雄激素(男性性激素)依賴(lài)性器官，其需要連續(xù)供應(yīng)用于正常生長(zhǎng)和功能的雄激素。如果雄性激素由于閹割不再產(chǎn)生，前列腺可能收縮。

前列腺肥大的癥狀包括下尿路癥狀(LUTS)，其包括由膀胱儲(chǔ)存障礙引起的癥狀，例如每天八次或更多次的頻繁排尿、夜尿癥、伴有強(qiáng)烈突然的排尿感覺(jué)以及強(qiáng)烈渴望排尿的緊急排尿、緊急尿失禁和疼痛排尿(排尿困難)；和由膀胱排出障礙引起的癥狀，例如延遲排尿(其中患者必須等待排尿開(kāi)始)、中斷排尿(具有間歇尿流)、壓力排尿(其中患者必須施加壓力以開(kāi)始排尿)、弱尿流、不完全排空的感覺(jué)和尿潴留。

5-α-還原酶抑制劑為通常用于治療前列腺肥大的藥物，其可以單獨(dú)使用，并且還已知與坦索羅辛或5型磷酸二酯酶抑制劑(例如他達(dá)拉非、伐地那非、或?yàn)醯啬欠?一起使用以更有效地治療前列腺肥大。

5-α-還原酶抑制劑可以抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮以進(jìn)一步增強(qiáng)前列腺的擴(kuò)大，并因此可以阻斷前列腺的擴(kuò)大并從身體壓力中緩解尿道。

坦索羅辛為在泌尿生殖器官中選擇性地阻斷α-腎上腺素受體的藥物，并且已知通過(guò)松弛膀胱周?chē)那傲邢俸推交?lái)改善排尿率，并緩解良性前列腺肥大的癥狀。

作為5型磷酸二酯酶抑制劑的他達(dá)拉非(Cialis，Lilly ICOS)和伐地那非(Levitra，GSK)最初被開(kāi)發(fā)為用于治療陽(yáng)痿的藥物。然而，這些藥物越來(lái)越多地用于更多適應(yīng)癥，例如前列腺肥大和膀胱過(guò)動(dòng)癥(Euro Urol 2008；1236-44；J Uro 2007；1401-7)。

藥物聯(lián)用例如5-α-還原酶抑制劑和坦索羅辛的藥物聯(lián)用或5-α-還原酶抑制劑和5型磷酸二酯酶抑制劑的藥物聯(lián)用，由于聯(lián)用中施用的兩種活性成分的不同作用機(jī)制而在功效增強(qiáng)方面具有優(yōu)勢(shì)(EP 1 501 517；BJU Int.2006Apr.97Suppl 2：39-43；discussion 44-5)。

然而，在制備包括兩種或更多種活性成分(例如上述藥物聯(lián)用)的復(fù)合制劑時(shí)，由于兩種或更多種不同活性成分之間的相互作用，可能出現(xiàn)與活性成分的穩(wěn)定性有關(guān)的問(wèn)題。為了確保這種復(fù)合制劑的穩(wěn)定性，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種復(fù)合制劑，其包括含有活性成分的芯和含有另一種活性成分的膜包衣層，其中兩種活性成分分離為不同的層(EP 1 830 820；US 6,682,759)。

在這種包括含有活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑中，如果膜包衣層具有不足的拉伸強(qiáng)度，則在產(chǎn)品的儲(chǔ)存期間通常的沖擊可能使膜包衣層分離或破裂，由于外觀和其它性質(zhì)的變化，使得可能難以確保復(fù)合制劑的足夠功效以及保持可商售產(chǎn)品的質(zhì)量，最終導(dǎo)致不能將制劑作為產(chǎn)品商業(yè)化。對(duì)于口服的該復(fù)合制劑，為了確保足夠的生物利用度和快速功效，需要膜包衣層中含有的活性成分的高溶出度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

技術(shù)問(wèn)題

本發(fā)明提供了一種復(fù)合制劑，其包括含有活性成分的膜包衣層，其可以具有對(duì)通常外部沖擊的穩(wěn)定形狀和耐久性以及活性成分的高溶出度。

本發(fā)明提供了一種制備包括含有活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑的方法。技術(shù)方案

根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了一種復(fù)合制劑，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣層，其中所述膜包衣層包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備上述復(fù)合制劑的方法，所述方法包括：制備含有第一活性成分的芯；制備含有第二活性成分的包衣溶液，其中將所述第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇溶解在溶劑中；和用所述含有第二活性成分的包衣溶液包覆所述芯。

有利效果

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式，復(fù)合制劑可以包括含有活性成分的膜包衣層，其具有對(duì)通常的外部沖擊的強(qiáng)拉伸強(qiáng)度耐受性，并且確保該膜包衣層中含有的活性成分的高溶出度。因此，復(fù)合制劑因?yàn)樵谕獠繘_擊的情況下不發(fā)生外觀和性質(zhì)的變化，因此可具有高的可銷(xiāo)售產(chǎn)品質(zhì)量，并且可以確保足夠的生物利用度和快速作用而不喪失功效。含有兩種或更多種不同活性成分的復(fù)合制劑可用作具有良好的可銷(xiāo)售產(chǎn)品質(zhì)量的有效復(fù)合制劑，并且可以改善患者對(duì)于藥物的聯(lián)合給藥的依從性。此外，由于復(fù)合制劑中包括膜包衣層，復(fù)合制劑可以具有顯著減小的體積，并因此與通過(guò)簡(jiǎn)單地組合各自單一制劑的組合物制備的復(fù)合制劑相比，可以為顯著減小尺寸的片劑或膠囊的形式，增加了患者服給藥物時(shí)的方便性。

附圖說(shuō)明

圖1為表示包括在含有第一活性成分的片劑芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑(a)和包括在含有第一活性成分的硬膠囊芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑(b)的示意圖；

圖2為復(fù)合制劑的照片圖像，其中一個(gè)評(píng)價(jià)為可接受的產(chǎn)品(a)，而且另一個(gè)評(píng)價(jià)為有缺陷的產(chǎn)品(b)；

圖3為表示比較例1至8的復(fù)合制劑在打開(kāi)其PTP包裝時(shí)評(píng)價(jià)的缺陷率的圖；

圖4為表示實(shí)施例1至10的復(fù)合制劑在打開(kāi)其PTP包裝時(shí)評(píng)價(jià)的缺陷率的圖；

圖5為表示關(guān)于比較例1至4的復(fù)合制劑的包衣材料在約60℃和相對(duì)濕度(RH)0％下保存1周后打開(kāi)其PTP包裝時(shí)評(píng)價(jià)的缺陷率的圖；

圖6為表示從比較例1至4的復(fù)合制劑中非那雄胺的溶出度的圖；

圖7為表示從實(shí)施例2至5的復(fù)合制劑中非那雄胺的溶出度的圖；和

圖8為表示實(shí)施例3、11和12的復(fù)合制劑關(guān)于不同芯型在打開(kāi)其PTP包裝時(shí)評(píng)價(jià)的缺陷率的圖。

具體實(shí)施方式

除非另有定義，本文使用的所有術(shù)語(yǔ)(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ))具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然本文中列出了示例性方法或材料，但是其它類(lèi)似或等同物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文中作為參考文獻(xiàn)公開(kāi)的所有出版物通過(guò)引用整體并入本文。

作為對(duì)包括含有活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑所用的包衣材料進(jìn)行深入研究的結(jié)果，所述包衣材料確保含有活性成分的膜包衣層的足夠拉伸強(qiáng)度，以及膜包衣層中含有的活性成分的高溶出度，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合作為含有活性成分的膜包衣層的材料時(shí)，與使用其它膜包衣材料時(shí)相比，含有活性成分的膜包衣層可以具有足夠強(qiáng)的拉伸強(qiáng)度，以致在儲(chǔ)存期間不會(huì)因常規(guī)沖擊而分離或破裂，以及膜包衣層中含有的活性成分的高溶出度。

本發(fā)明的一方面提供了一種復(fù)合制劑，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣層，其中所述膜包衣層包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。

含有第一活性成分的芯可以為通常用于藥物領(lǐng)域的任何藥物制劑。例如，芯可以為片劑、硬膠囊或軟膠囊的形式。然而，實(shí)施方式不限于此。硬膠囊或軟膠囊的填充劑部分可以為通常用于藥物領(lǐng)域的任何藥物制劑形式，例如顆粒、丸劑、粉劑、片劑、液劑或其任意組合。

芯可以為復(fù)合制劑總重量的約20wt％至99.5wt％。

含有第二活性成分的膜包衣層可以在芯的表面上。所述膜包衣層可以包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的組合作為包衣材料。

本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)用包括第二活性成分和不同包衣材料的膜包衣層包覆含有第一活性成分的片劑或膠囊芯而制備使用各種包衣材料的復(fù)合制劑，并對(duì)不同的包衣材料進(jìn)行檢測(cè)測(cè)試和第二活性成分隨時(shí)間的溶出試驗(yàn)。結(jié)果當(dāng)單獨(dú)使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚維酮或羥丙甲纖維素作為包衣材料時(shí)，由于如從芯分離或斷裂的因素引起的復(fù)合制劑的膜包衣層的缺陷率高達(dá)20至40％，僅在使用聚乙烯醇時(shí)小于2％(參見(jiàn)試驗(yàn)例1和3)。然而，當(dāng)使用聚乙烯醇作為包衣材料時(shí)，使用韓國(guó)藥典的一般試驗(yàn)的溶出試驗(yàn)評(píng)價(jià)，復(fù)合制劑在15分鐘內(nèi)具有小于75％的第二活性成分的低溶出度(參見(jiàn)試驗(yàn)例4)。因此，難以獲得確保高拉伸強(qiáng)度和足夠高的溶出度的膜包衣層。另一方面，當(dāng)使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合時(shí)，由于例如與芯分離或斷裂的因素引起的膜包衣層的缺陷率顯著降低至小于10％(參見(jiàn)試驗(yàn)例2和6)，并且第二活性成分在15分鐘內(nèi)具有約75％或更高的足夠高的溶出度(參見(jiàn)試驗(yàn)例5)，表明顯著的結(jié)果顯示出實(shí)現(xiàn)了低的膜包衣缺陷率和高溶出度。

在一些實(shí)施方式中，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇可以以約8:2至約4:6的重量比，并在一些實(shí)施方式中，以約7:3至約4:6的重量比，并在一些其它實(shí)施方式中，以約6:4使用。

聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15至35％的聚乙二醇單元組成，可以含有約0.01％至約0.5％的膠體二氧化硅，并且可以具有約35,000道爾頓至約55,000道爾頓的重均分子量。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可商購(gòu)獲得，例如作為IR(可得自BASF)，其由約75％的聚乙烯醇單元和約25％的聚乙二醇單元組成，含有約0.3％的膠體二氧化硅，并具有約45,000道爾頓的重均分子量。

作為水溶性聚合物的聚乙烯醇可以具有約20,000道爾頓至約200,000道爾頓的分子量，其中分子量變得越大，則粘度可能變得越高。

膜包衣層相對(duì)于100重量份的芯，可以為約0.5重量份至約80重量份。

在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以包括約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15％至約35％的聚乙二醇單元，可以含有約0.01wt％至約0.5wt％的膠體二氧化硅，并且可以具有約35,000道爾頓至約55,000道爾頓的重均分子量；聚乙烯醇可具有約20,000道爾頓至約200,000道爾頓的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的重量比可以為約7:3至約4:6。

圖1為表示根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合制劑的示意圖。

在圖1中，(a)為表示在包括第一活性成分的片劑芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑的示意圖；且(b)為表示在含有第一活性成分的硬膠囊芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣層的復(fù)合制劑的示意圖。

在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑還可以包括內(nèi)包衣層，其將芯和膜包衣層彼此分離以更有效地防止活性成分之間的相互作用。相對(duì)于100重量份的芯，內(nèi)包衣層可以為約0.01重量份至約60重量份。例如，可用于內(nèi)包衣層的成膜材料(成膜劑和/或包覆劑)可以為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦或其混合物。然而，實(shí)施方式不限于此?？梢允褂迷谒幬镱I(lǐng)域中通常用于形成用于口服或腸胃外施用的固體制劑的任何成膜材料。

在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑還可以包括圍繞含有活性成分的膜包衣層的外包衣層，以進(jìn)一步保護(hù)復(fù)合制劑免受外部環(huán)境的影響。外包衣層可以為不顯著影響含有活性成分的膜包衣層的高拉伸強(qiáng)度和第二活性成分的高溶出度的任何包衣層，這是復(fù)合制劑的預(yù)期目的。這種外包衣層可以通過(guò)防潮包衣或拋光包衣獲得。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)包衣的類(lèi)型基于本領(lǐng)域中已知的知識(shí)選擇合適的材料。

相對(duì)于100重量份的芯，外包衣層可以為約0.01重量份至約60重量份。

在一些實(shí)施方式中，除了上述成分之外，復(fù)合制劑可以在芯和含有活性成分的膜包衣層中還包括藥學(xué)上可接受的添加劑。添加劑可以選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑及其任意組合。

稀釋劑可以選自微晶纖維素、乳糖、Rudy press、甘露醇、磷酸二氫鈣、淀粉、低取代羥丙基纖維素及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。

崩解劑可以選自交聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、藻酸、藻酸鈉及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。

粘合劑可以選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硅酸鹽衍生物(例如合成硅酸鋁、硅酸鈣和偏硅酸鋁酸鎂)、磷酸鹽(例如磷酸氫鈣)、碳酸鹽(例如碳酸鈣)及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。

穩(wěn)定劑可以選自碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。

潤(rùn)滑劑可以選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)、滑石、膠體二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物油、高熔點(diǎn)蠟、甘油脂肪酸酯、甘油二山萮酸酯及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。

本文中所用的術(shù)語(yǔ)“活性成分”不僅指用于治療目的的任何藥理學(xué)活性劑，而且還指為了診斷或預(yù)防目的可以施用到人體中的任何試劑或任何醫(yī)學(xué)試劑。在廣義上，“活性成分”可以為其加工形式的任何材料、成分或健康功能性食品，其可以用于保健目的，以進(jìn)行影響身體結(jié)構(gòu)和功能的營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)功能或生理功能。

本文中所用的術(shù)語(yǔ)“第一活性成分”和“第二活性成分”用于將復(fù)合制劑的至少兩種活性成分彼此區(qū)分，其中為了便于描述，將在復(fù)合制劑的芯中含有的活性成分稱(chēng)為第一活性成分，并且將在膜包衣層中含有的活性成分稱(chēng)為第二活性成分。

第一活性成分和第二活性成分可以為需要聯(lián)合給藥的任何藥物，例如二甲雙胍和羅蘇伐他汀、非諾貝酸和羅蘇伐他汀、ω-3和羅蘇伐他汀、氨氯地平和氯沙坦、氯吡格雷和阿司匹林、二甲雙胍和格列本脲、納洛酮和羥考酮、非索非那定和孟魯司特、布林佐胺和噻嗎洛爾、樂(lè)卡地平和依那普利、坦索羅辛和5-α-還原酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑和5-α-還原酶抑制劑、萘普生和埃索美拉唑、或二甲雙胍和格列本脲。如果需要，第一活性成分和第二活性成分中的每種可以包括單一成分或多種成分。

在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑可以為口服劑型。

在一些實(shí)施方式中，第二活性成分可以為5-α-還原酶抑制劑，并且第一活性成分可以為需要與5-α-還原酶抑制劑聯(lián)合給藥的任何活性成分。例如，第一活性成分可以包括坦索羅辛或5型磷酸二酯酶抑制劑(例如他達(dá)拉非、伐地那非、烏地那非、或西地那非)。

也已知5-α-還原酶抑制劑和坦索羅辛的組合以及5-α-還原酶抑制劑和5型磷酸二酯酶抑制劑的組合在治療前列腺肥大上有效，并且也已知在功效提高方面是有利的，這是由于各個(gè)活性成分的不同機(jī)制(EP 1 501 517；BJU Int.2006Apr 97Suppl 2：39-43；Discussion 44-5)。因此，當(dāng)包括坦索羅辛或5型磷酸二酯酶抑制劑作為第一活性成分并且包括5-α-還原酶抑制劑作為第二活性成分時(shí)，根據(jù)任一實(shí)施方式的復(fù)合制劑可以用作有效的前列腺治療制劑。

在一些實(shí)施方式中，第一活性成分可以為坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且第二活性成分可以為5-α-還原酶抑制劑。

5-α-還原酶抑制劑可以選自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇(alfatradiol)及其任意組合。使用根據(jù)韓國(guó)藥典的一般試驗(yàn)的溶出試驗(yàn)評(píng)價(jià)時(shí)，復(fù)合制劑中5-α-還原酶抑制劑的15分鐘內(nèi)的溶出度可以為約75％或更高。

在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約0.1mg至約0.8mg，并在一些其它實(shí)施方式中，約0.2mg至約0.6mg的坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約1mg至約10mg的非那雄胺作為第二活性成分。

在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約0.1mg至約0.8mg，并在一些其它實(shí)施方式中，約0.2mg至約0.6mg的坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約0.2mg至約0.6mg的度他雄胺作為第二活性成分。

在一些實(shí)施方式中，第一活性成分可以為5型磷酸二酯酶抑制劑，并且第二活性成分可以為5-α-還原酶抑制劑。5型磷酸二酯酶抑制劑可以為他達(dá)拉非、伐地那非、烏地那非、西地那非、或其任意組合。例如，5型磷酸二酯酶抑制劑可以為他達(dá)拉非。他達(dá)拉非可以作為他達(dá)拉非游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽例如氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽或葡糖酸鹽使用。例如，他達(dá)拉非可以為他達(dá)拉非游離堿。然而，實(shí)施方式不限于此。

5-α-還原酶抑制劑可以選自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇及其任意組合。使用根據(jù)韓國(guó)藥典的一般試驗(yàn)的溶出試驗(yàn)評(píng)價(jià)時(shí)，復(fù)合制劑的5-α-還原酶抑制劑的15min內(nèi)的溶出度可以為約75％或更大。

在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約5mg至約20mg，并在一些其它實(shí)施方式中，約5mg至約10mg的他達(dá)拉非或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約1mg至約10mg的非那雄胺作為第二活性成分。

在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約5mg至約20mg，并在一些其它實(shí)施方式中，約5mg至約10mg的他達(dá)拉非或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約0.2mg至約0.6mg的度他雄胺作為第二活性成分。

在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑可以包括坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，和5-α-還原酶抑制劑作為第二活性成分；膜包衣層的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15％至約35％的聚乙二醇單元組成，可包括約0.01wt％至約0.5wt％的膠體二氧化硅，并且可具有約35,000道爾頓至約55,000道爾頓的重均分子量；并且膜包衣層的聚乙烯醇可具有約20,000道爾頓至約200,000道爾頓的分子量，并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的重量比可以為約7:3至約4:6。

根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合制劑，其包括坦索羅辛、其藥學(xué)上可接受的鹽、或5型磷酸二酯酶抑制劑作為第一活性成分以及5-α-還原酶抑制劑作為第二活性成分，可以由于膜包衣層增強(qiáng)的拉伸強(qiáng)度而具有改善的形狀和耐久性，并且確保5-α-還原酶抑制劑的快速釋放。此外，由于在單一制劑中含有以不同機(jī)制有效治療前列腺肥大的兩種活性成分，因此復(fù)合制劑可以在治療和緩解前列腺肥大中提供協(xié)同效應(yīng)，并且還可增加患者給藥依從性。

本發(fā)明的一個(gè)方面提供了制備根據(jù)任一上述實(shí)施方式的復(fù)合制劑的方法，所述方法包括：制備含有第一活性成分的芯；制備含有第二活性成分的包衣溶液，其中將所述第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇溶解在溶劑中；和用包衣溶液包覆芯。

根據(jù)上述所有方面的復(fù)合制劑的上述細(xì)節(jié)可以應(yīng)用于根據(jù)實(shí)施方式的其制備方法。

在芯的制備中，芯可以為能夠用作藥物領(lǐng)域中的芯的任何芯，例如片劑、硬膠囊或軟膠囊的形式。然而，實(shí)施方式不限于此。在芯的制備中，可以使用可以用作芯的任何市售制劑，或者可以直接制備用于本發(fā)明的芯。芯可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)芯的類(lèi)型選擇的藥物領(lǐng)域中的已知技術(shù)制備。

在制備含有第二活性成分的包衣溶液中，溶劑可以為任何可溶解第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的藥學(xué)上可用的溶劑。例如，溶劑可以為水、乙醇、甲醇、氯仿、二甲基亞砜(DMSO)或其任意組合溶液。在一些實(shí)施方式中，溶劑可以為水、乙醇或其任意組合溶液。然而，實(shí)施方式不限于此。

芯的包覆可以使用藥物領(lǐng)域中可用的任何膜包覆法進(jìn)行，例如鍋包衣法、流化床包衣法或壓制包衣法。然而，實(shí)施方式不限于此。

當(dāng)5-α-還原酶抑制劑(尤其是非那雄胺已知是致畸的)用作第二活性成分時(shí)，制藥公司需要單獨(dú)的獨(dú)立生產(chǎn)線以防止在制備含非那雄胺的制劑期間非那雄胺與其它醫(yī)藥產(chǎn)品混合。例如，在制備含有非那雄胺的固體制劑中，所有工藝，包括混合、制粒、壓片和包衣，必須在分離和專(zhuān)屬的區(qū)域中進(jìn)行。然而，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合制劑的制備方法包括將非那雄胺與含有非那雄胺的包衣溶液一起施用，使得可以?xún)H通過(guò)附加引入含有非那雄胺的包衣的專(zhuān)用包衣設(shè)備來(lái)使用現(xiàn)有的藥物制備設(shè)備，并因此制備非那雄胺制劑可以相對(duì)方便。因此，當(dāng)使用根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合制劑的制備方法時(shí)，含有5-α-還原酶抑制劑的復(fù)合制劑可以更經(jīng)濟(jì)地制備。

實(shí)施例

現(xiàn)在將參考以下實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式。然而，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明的目的，并且不旨在限制本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的范圍。

實(shí)施例1-10：包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛鹽酸鹽膠囊的復(fù)合制劑的制備(1)

通過(guò)將表1中所示的具有不同組成的包衣材料(實(shí)施例1-10)與乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合以制備包衣溶液，然后通過(guò)使用鍋包衣機(jī)(SFC-30，可從Sejong Co.,Ltd.獲得)包覆在含有坦索羅辛鹽酸鹽的膠囊(可從韓國(guó)的Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd.獲得)上。將制備的膠囊在約35℃下干燥約30分鐘，從而制備包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛膠囊芯的復(fù)合制劑。

比較例1至8：包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛鹽酸鹽膠囊的復(fù)合制劑的制備(2)

以與實(shí)施例1至10相同的方式制備比較例1至8的包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛膠囊芯的復(fù)合制劑，不同之處在于根據(jù)表1中所示的比較例1至8的組成制備包衣溶液。

[表1]

-IR(BASF)

-聚乙烯醇(KURARAY CO.LTD.)

-羥丙甲纖維素2910P603(SHIN ETSU CHEMICA CO.LTD.)

-聚維酮K-30(BASF)

實(shí)施例11和12：包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛OD片劑芯的復(fù)合制劑的制備

通過(guò)將表2中所示的具有不同組成的包衣材料(實(shí)施例11和12)與乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合來(lái)制備包衣溶液，然后通過(guò)使用鍋包衣機(jī)(SFC-30，可由Sejong Co.,Ltd.獲得)在含有坦索羅辛鹽酸鹽的OD片劑(可從韓國(guó)的Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd.獲得)上包覆。將制備的復(fù)合片劑在約35℃下干燥約30分鐘，從而制備包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的OD片劑芯的復(fù)合制劑。

[表2]

試驗(yàn)例1：關(guān)于不同包衣材料的缺陷試驗(yàn)

進(jìn)行比較例1至8的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)復(fù)合制劑的膜拉伸強(qiáng)度和缺陷率。

使用PTP包裝機(jī)(Lab-Blister machine，OMAR FANTASY PLUS)包裝每種復(fù)合制劑，其中用鋁膜密封包含每種復(fù)合制劑的鋁模具。隨機(jī)選擇10個(gè)普通人并要求打破100個(gè)PTP包裝，以便打開(kāi)每個(gè)復(fù)合制劑的包裝，其中，如圖2中所示，復(fù)合制劑在其膜包衣層與其芯分離或破裂時(shí)被計(jì)為缺陷產(chǎn)品，或當(dāng)膜包衣層與包裝前保持相同時(shí)作為可接受的產(chǎn)品，并且計(jì)算缺陷產(chǎn)品的百分比(以下稱(chēng)為缺陷率)。計(jì)數(shù)為可接受產(chǎn)品(a)和缺陷產(chǎn)品(b)的復(fù)合制劑的實(shí)例的照片圖像示于圖2中。

將復(fù)合制劑的所得缺陷率示于表3和圖3中。

表3

考表3和圖3，僅使用IR、聚維酮或羥丙甲纖維素作為包衣材料的比較例1、3、4、5、7和8的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有約20％至約40％的高缺陷率的膜包衣層損傷，而僅使用聚乙烯醇作為包衣材料的比較例2和比較例6的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有約2％或更低的缺陷率。

試驗(yàn)例2：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)

在與試驗(yàn)例1中相同的條件下以相同的方式進(jìn)行實(shí)施例1至10的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)。將結(jié)果示于表4和圖4中。

[表4]

參考表3和4，與僅使用IR作為包衣材料的比較例1和5的復(fù)合制劑相比，使用IR與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的實(shí)施例1-10的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有顯著降低的缺陷率。

特別地，與使用比例為約8:2的IR與聚乙烯醇的實(shí)施例1和6的復(fù)合制劑相比，使用比例為約7:3至約4:6的IR與聚乙烯醇的實(shí)施例2至5和實(shí)施例7至10的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有降低的缺陷率。

試驗(yàn)例3：在應(yīng)力條件下關(guān)于不同包衣材料的缺陷試驗(yàn)

在約60℃和相對(duì)濕度(RH)為0％的恒溫室中保存1周后，以與試驗(yàn)例1相同的方式進(jìn)行比較例1至4的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)每種復(fù)合制劑相對(duì)于儲(chǔ)存時(shí)間的穩(wěn)定性。將試驗(yàn)結(jié)果示于表5和圖5中。

[表5]

參考表5和圖5，單獨(dú)使用IR、聚維酮或羥丙甲纖維素作為包衣材料的比較例1、3和4的復(fù)合制劑都被發(fā)現(xiàn)具有約80％或更高的高缺陷率。然而，發(fā)現(xiàn)使用聚乙烯醇作為包衣材料的比較例2的復(fù)合制劑具有約17.4％的缺陷率，與比較例1、比較例3和比較例4的復(fù)合制劑相比顯示出改善的形狀和穩(wěn)定性。

試驗(yàn)例4：關(guān)于不同包衣材料的溶解試驗(yàn)

如下進(jìn)行溶解試驗(yàn)以評(píng)價(jià)比較例1至4的復(fù)合制劑每個(gè)中的非那雄胺的溶出度。

使用根據(jù)韓國(guó)藥典(第10版)的一般試驗(yàn)的溶出方法II(槳法)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。根據(jù)韓國(guó)藥典(第10版)，使用900mL蒸餾水(DW)作為試驗(yàn)溶液，并且根據(jù)一般釋放制劑的操作方法以約50rpm的速度進(jìn)行溶解試驗(yàn)。在試驗(yàn)開(kāi)始后0分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘取出測(cè)試溶液，并根據(jù)韓國(guó)藥典(第10版)的一般試驗(yàn)通過(guò)液相色譜分析，由此通過(guò)與預(yù)先制備的標(biāo)準(zhǔn)溶液的比較獲得每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度。將結(jié)果示于表6和圖6中。

[表6]

參考表6和圖6，與使用聚乙烯醇的比較例2的復(fù)合制劑相比，單獨(dú)使用IR、聚維酮或羥丙甲纖維素的比較例1、3和4的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有相對(duì)高的溶出度。

非那雄胺為需要高溶出度以實(shí)現(xiàn)高生物利用度的藥物。因此，與比較例1、3和4的復(fù)合制劑相比，使用聚乙烯醇的比較例2的復(fù)合制劑具有較低的生物利用度。

試驗(yàn)例5：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的復(fù)合制劑的溶解試驗(yàn)

在與試驗(yàn)例4相同的條件下進(jìn)行實(shí)施例2至5的復(fù)合制劑的溶解試驗(yàn)。將結(jié)果示于表7和圖7中。

[表7]

參考表7和圖7，發(fā)現(xiàn)使用重量比為約7:3至約4:6的IR和聚乙烯醇的實(shí)施例2至5的復(fù)合制劑在15min內(nèi)具有約75％或更大的溶出度。

試驗(yàn)例6：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的復(fù)合制劑的關(guān)于芯型的缺陷試驗(yàn)。

以與試驗(yàn)例1相同的方式和相同的條件下進(jìn)行實(shí)施例3、11和12的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)。將結(jié)果示于表8和圖8中。

[表8]

作為缺陷試驗(yàn)的結(jié)果，使用坦索羅辛片劑芯和與實(shí)施例3(使用坦索羅辛膠囊芯)的復(fù)合制劑相同的包衣材料的實(shí)施例11和12的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有改善的包衣形狀以及高溶出度和穩(wěn)定性，也發(fā)現(xiàn)具有約1％或更低的低缺陷率。因此，發(fā)現(xiàn)根據(jù)任一實(shí)施方式的復(fù)合制劑的含有第二活性成分的膜包衣層適用于各種芯型，不僅適用于硬膠囊芯。