專利名稱：：薄膜包衣制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及薄膜包衣制劑。
背景技術：
：眾所周知，在醫(yī)藥品中有很多給服用者帶來不快感、具有異P未的藥劑，而含該藥劑的制劑不僅使服用者難以接受，還影響其商品價值。在已知技術中，例如可制成糖衣片來掩蓋異味，但糖衣片有片劑大、不易服用的缺點。另外，還公開有，使用混合了羥丙基甲基纖維素的薄膜層所包衣的薄膜包衣片，可掩蓋藥劑的令人不快異味的技術(曰本專利特開2003-300883號公才艮)，但其抑制異p未的效果并不充分。專利文獻1:日本專利特開2003-300883號乂>報
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明以提供能夠減少藥劑異味的薄膜包衣制劑為目的。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進行深刻的研究之后發(fā)現(xiàn)通過用混合了羧曱基纖維素鈉的薄膜層進行包衣而能夠降低處方的異味，進而完成了本發(fā)明。即、本發(fā)明可以提供，(1)在處方中含具有異味的藥劑，薄膜層中含有羧曱基纖維素鈉的薄膜包衣制劑；(2)在處方中含有奧美沙坦酯，薄膜層中含有羧曱基纖維素鈉的薄膜包衣制劑；(3)在處方中同時含有奧美沙坦酯和其它藥劑，薄膜層中含有羧曱基纖維素鈉的薄膜包衣制劑；(4)在處方中含有2-氨基-5-異丁基-4-(2-[5-(N,N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃)噻唑(2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N，N'-bis((S)-l-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]-furanyl}thiazole)，薄膜層中含有羧曱基纖維素鈉的薄膜包衣制劑；(5)如上述(1)~(4)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，在薄膜層中還含有包衣基質(zhì)或賦形劑的包衣組合物；(6)如上述(5)所述的薄膜包衣制劑，所述包衣基質(zhì)或賦形劑是選自羥曱丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、糊精、麥芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、異丁烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨烷酯共聚物和丙烯酸乙酯.曱基丙烯酸曱酯共聚物中的l種或2種以上的化合物；(7)如上述(5)所述的薄膜包衣制劑，所述包衣基質(zhì)或賦形劑(8)如上述(1)~(7)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，在薄膜層中還含有增塑劑；(9)如(8)所述的薄膜包衣制劑，所述增塑劑是選自聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇及山梨^f唐醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二曱酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯中的l種或者2種以上的化合物；(10)如(8)所述的薄膜包衣制劑，增塑劑為右旋糖；(11)如(8)所述的薄膜包衣制劑，增塑劑為三醋精；U2)如(1)~(11)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，所述制劑為片劑；(13)如上述(1)~(12)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層對于處方重量為1%(w/w)以上；U4)如上述(1)~(12)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層對于處方重量為3%(w/w)以上；(15)如上述(1)~(12)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層對于處方重量為6%(w/w)以上；(16)如上述(1)~(12)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在l(am以上；(17)如上述(1)~(12)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在5(im以上；(18)如上述(1)~(12)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在10pm以上；U9)如上述(1)~(12)中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在20(im以上。根據(jù)本發(fā)明，可提供真正的無異味、具有優(yōu)良商品性能的薄"莫包衣制劑。具體實施例方式本發(fā)明的薄膜包衣制劑，在薄膜層中含有羧曱基纖維素4內(nèi)(CMC-Na)。因此，獲得能有效降低藥劑所擁有的異味，并且長時間穩(wěn)定的薄膜包衣制劑。在薄膜層中的羧曱基纖維素鈉的含量，只要是能夠有效地降低藥劑異味的量就對其沒有特殊限制，通常下限為20°/。(w/w)以上、優(yōu)選30%(w/w)以上、更優(yōu)選40%(w/w)以上，上限為90%(w/w)以下、優(yōu)選80%(w/w)以下、更優(yōu)選70%(w/w)以下。在薄膜層中，可根據(jù)需要混合其它包衣基質(zhì)或賦形劑。對包衣基質(zhì)或賦形劑的種類無特別限制，所屬
技術領域：
的技術人員可適當選4奪使用。此類包衣基質(zhì)或賦形劑例如有，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、糊精、麥芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙火希醇聚合物、異丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物以及丙烯l吏乙酯曱基丙烯酸曱酯共聚物等。并且根據(jù)需要，在包衣組合物中，可含有一般使用量的增塑劑、賦形劑、潤滑劑、掩蔽劑、著色劑以及防腐劑等中的1個或1個以上的添力口劑。對本發(fā)明中能夠使用的增塑劑的種類無特殊限制，所述技術4頁i或的技術人員可適當選擇使用。此類增塑劑例如有，聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇及山梨糖醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二曱酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯等。本發(fā)明可使用的賦形劑例如有乳糖、甘露醇、晶體纖維素、右旋糖、麥芽糊精等。本發(fā)明可使用的潤滑劑例如有滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸等。本發(fā)明可使用的掩蔽劑例如有氧化鈦等。本發(fā)明可使用的著色劑例如有氧化鈦、氧化鐵、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黃色5號鋁色淀滑石粉等。本發(fā)明可使用的防腐劑例如有對羥基苯曱酸酯(paraben)等。在本發(fā)明中，作為被薄膜包衣制劑所包含的有效成分，只要是具有異味的藥物，就對其構造、程度等沒有限制。優(yōu)選為奧美沙坦酯或者2-氨基-5-異丁基-4-(2-[5-(N,N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，更優(yōu)選為奧美沙坦酯。奧美沙坦酯對高血壓病或者因高血壓病引發(fā)的疾病(具體為高血壓??；心臟疾病[心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭或心肥大];腎臟疾病[糖尿病性腎病、腎小球腎炎或腎硬化癥]或腦血管性疾病[腦梗塞或腦出血])的預防和治療有效，能夠容易地根據(jù)日本特許第2082519號公報(美國專利第5,616，599號公報)等所記載的方法制造。另外，2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N,N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃)噻唑，對糖尿病、高血糖、糖耐量低減、肥胖病、糖尿病合并癥等的預防或治療有效(優(yōu)選糖尿病的預防或治療)，能夠容易地根據(jù)國際公開第01/47935號手冊等所記載的方法制造。另外，本發(fā)明的薄膜包衣制劑，還可以根據(jù)需要含有其它的有效成分。該有效成分例如有，三氯p塞喚(Trichloromethiazide)、氳氯p塞漆(Hydrochlorothiazide)、節(jié)氛氣口塞口秦(Benzylhydrochlorothiazide)等利尿劑；阿折地平(Azelnidipine)、氨氯地平(Amlodipine)、貝尼地平(Benidipine)、尼群地平(Nitrendipine)、馬尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)、西尼地平(Cilnidipine)、依福地平(Efonidipine)、巴尼地平(Barnidipine)、非洛地平(Felodipine)等4丐拮抗劑；吡格列酮(Pioglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、MCC-555、NN陽2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、TAK-559等胰島素增敏劑；普伐他汀(Pravastatin),辛伐他汀(Simvastatin)、阿4乇4戈4也汀(Atorvastatin)、瑞名亍4戈寸也汀(Rosuvastatin)、西立^f戈J也汀鈉(Cerivastatin)、匹^M也汀(Pitavastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)等HMG-CoA還原酶抑制劑；SMP-797、帕替麥布(Pactimibe)等ACAT抑制劑等，但并不局限于這些成分。對這些有效成分的量沒有特別限制，只要使用一般制劑所用的量即可。本發(fā)明的薄膜包衣制劑例如有片劑、膠嚢劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑等，優(yōu)選為片劑。本發(fā)明的薄膜包衣制劑的制造方法，如果使用PowderTechnologyandPharmaceuticalProcesses(D.Chulia等,ElsevierSciencePubCo(December1，1993))等刊物所記載的一般方法進行制造即可，并無特別限制。通過將作為包衣基質(zhì)含有羧曱基纖維素鈉的薄膜包衣液，向片劑、原藥等適合被包的對象物進行噴霧，而能夠獲得用本方法制備的薄膜包衣制劑。對該適合被包的對象物也可以根據(jù)需要進4亍底層包衣。在水中懸浮溶解羧曱基纖維素鈉以及根據(jù)需要混合上述添加劑而獲得該薄膜包衣液。薄膜包衣液的噴霧可以使用市售薄膜包衣機等已知技術而進行實施。這些制造條件采用一般薄膜包衣制劑的制造條件即可。薄膜包衣的量只要能有效降低藥劑所具有的異味即可，對其無特別限制，但通常以下限對于處方重量為1%(w/w)以上、優(yōu)選3%(w/w)以上、更優(yōu)選6%(w/w)以上；上限對于處方重量為50%(w/w)以下、優(yōu)選20%(w/w)以下、更優(yōu)選10%(w/w)以下的程度而進行實施。薄膜層的膜厚度，只要能有效降低藥劑所具有的異味即可，對其無特別限制，但通常下限為l[im以上、優(yōu)選5jim以上、更優(yōu)選10pm以上、最優(yōu)選20|im以上，上限為1000pm以下、優(yōu)選500|im以下、更優(yōu)選200|im以下、最優(yōu)選lOO)im以下?？梢杂贸疃炔噬?D形狀測量顯微鏡VK-9500((林)軒一工>7)來測量薄膜層的膜厚度。所獲取的本發(fā)明的薄膜包衣制劑，與一般制劑一樣進行給藥。下面根據(jù)實施例對本發(fā)明進行詳細的說明，但本發(fā)明并不局卩艮于此。實施例1在高速攪拌造粒機(VG-IO、^々k少夕)中混合300g奧美沙ia酉旨、1850g乳糖、60g羥丙基曱基纖維素、175g交聯(lián)羧曱基纖維素鈉后，再添加500g蒸餾水進行造粒，在流動層干燥箱(戸々k7夕)中進4亍了干燥。在整粒機(3—《A、戶々k7夕)中對造粒物進行整灃立，與15g硬脂酸鎂一同在混合機(V型混合機，德壽制作所)中進行了混合。將所得混合物用旋轉式壓片機(菊水制作所)的直徑7mm的臼、曲率半徑8mm的R面杵制成每片重量為160mg，得到了片芯。對所獲得的1000g片芯，使用在l卯0g蒸餾水中溶解了100g羧曱基纖維素鈉的包衣液，用包衣機(K卩7n—夕一DRC-300、戶々k夕)，以對于片芯重量為6%(w/w)的程度進行包衣，獲得了薄膜包衣片(A)。比4交例1對實施例1所獲取的1000g片芯，使用將140g羥丙基曱基纖維素、30g滑石粉、30g氧化鈦懸浮于1800g蒸餾水中的包衣液，用包衣機(卜、、y7〕一夕一DRC-300、乂《々k少夕)以對于片芯重量為6%(w/w)的程度進行包衣，獲得了薄膜包衣片(B)。試驗例1在玻璃瓶中放入實施例1所制造的片芯及薄膜包衣片(A)、比較例l所制造的薄膜包衣片(B)各為30片，在40。C保存了3小時。打開該玻璃瓶，讓被試驗者5人，以下述評價標準對其異p木進行了感官試驗。其結果如表1所示。感官評價標準<評分〉,容>0:無異味1:稍微有異味2:有異味3:有非常大的異味表1片劑異味的評價<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2對實施例1所獲耳又的片芯1000g，使用將30g右旋糖、70g羧曱基纖維素鈉溶解于l卯Og蒸餾水中的包衣液，用包衣才幾(卜'卩73—夕—DRC-300、戶々k'7夕)以對于片芯重量為6%(w/w)的程度進行包衣，獲得了薄膜包衣片(C)。比較例2對實施例1所獲取的片芯1000g，使用將140g羥丙基曱基纖維素、30g滑石粉、30g氧化鈥懸浮于1800g蒸餾水中的包衣液，用包衣機(卜、、卩7-—夕一DRC-300、7《々k'_y夕)以對于片芯重量為6%(w/w)的程度進行包衣，獲得了薄膜包衣片(D)。試驗例2在玻璃瓶中放入實施例1所制造的片芯、實施例2所制造的薄膜包衣片(C)、比較例2所制造的薄膜包衣片(D)各30片，在4(TC保存了3小時。打開該玻璃瓶，讓被試驗者5人，以下述評價標準對其異味進行了感官試驗。其結果如表2所示。感官評〗介標準<評分>咱容〉0:無異味1:稍微有異味2:有異味3:有非常大的異味表2片劑異味的評價<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上的利用價值根據(jù)本發(fā)明可提供真正的無異味、具有優(yōu)良商品性能的薄膜包衣制劑。權利要求1、一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，薄膜層中含有羧甲基纖維素鈉。2、一種薄膜包衣制劑，其在處方中同時含有奧美沙坦酯和其它藥劑，薄膜層中含有羧曱基纖維素鈉。3、一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有2-氨基-5-異丁基-4-U-[S-(N，N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，薄膜層中含有羧曱基纖維素鈉。4、如權利要求1至3中任意一項所述的薄膜包衣制劑，在薄膜層中還含有包衣基質(zhì)或賦形劑的包衣組合物。5、如權利要求4所述的薄膜包衣制劑，其包衣基質(zhì)或賦形劑是，選自羥曱丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、曱基纖維素、乙基纖維素、糊精、麥芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、異丁烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨烷酯共聚物及丙烯酸乙酯曱基丙烯酸曱酯共聚物中的l種或2種以上的化合物。6、如權利要求5所述的薄膜包衣制劑，包衣基質(zhì)或賦形劑為麥芽糊精或糊精。7、如權利要求1至6中任意一項所述的薄膜包衣制劑，在薄膜層中還含有增塑劑。8、如權利要求7所述的薄膜包衣制劑，其增塑劑是，選自聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇及山梨糖醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二曱酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯中的l種或者2種以上的化合物。9、如權利要求7所述的薄膜包衣制劑，增塑劑為右旋糖。10、如權利要求8所述的薄膜包衣制劑，增塑劑為三醋精。11、如權利要求1至10中任意一項所述的薄膜包衣制劑，所述制劑為片劑。12、如權利要求1至11中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層對于處方重量為1%(w/w)以上。13、如權利要求1至11中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層對于處方重量為3%(w/w)以上。14、如權利要求1至11中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在lfim以上。15、如權利要求1至11中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在20|im以上。全文摘要本發(fā)明可以提供在處方中含具有異味的藥劑、薄膜層中含有羧甲基纖維素鈉的薄膜包衣制劑。文檔編號A61K31/4178GK101171006SQ20068001572公開日2008年4月30日申請日期2006年5月19日優(yōu)先權日2005年5月20日發(fā)明者濱浦健司,長谷川晉申請人:第一三共株式會社