專利名稱：由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障礙的治療中的質(zhì)子泵抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療由無癥狀性(silent)胃-食管返流引起的睡眠障 礙的新方法。尤其是，本發(fā)明涉及特定取代的苯并咪唑化合物在所述治 療中的用途，其具有作為H+、 ^??？酶抑制劑的藥理學(xué)活性。
背景及發(fā)明詳述
已經(jīng)證實，復(fù)發(fā)癥狀性返流發(fā)作對睡眠質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。同時患 有直立和仰臥返流的病人(日間和夜間)比直立(日間)返流患者具有 更廣泛的食道粘膜損傷。在睡眠期間唾液分泌減少、吞咽次數(shù)減少和食 道清空時間延遲都會促使食道粘膜更廣泛的損傷?；加形?食管返流疾 病(GERD)的病人中大約50-60%的睡眠都受到影響。這些病人由于 它們的癥狀/睡眠障礙，可能在白天也會是機能減弱的。
眾所周知，酸的灌注即使在非GERD對象中也會導(dǎo)致覺醒(Orr等 人，Gastroenterology，86, 814-819, 1984)。病人可能因此而就醫(yī)，其具有 睡眠障礙但沒有GERD癥狀。大約10-15%的美國人口患有慢性睡眠障 礙，據(jù)估計這些人中的50%可能已經(jīng)在忍受破壞其睡眠的酸返流。睡 眠問題可能錯誤地導(dǎo)致開出安眠藥處方。由于安眠藥抑制覺醒，所以安 眠藥實際上可能增加了酸的接觸時間，因為已經(jīng)證明酸的清除是逐步地 并且在較深的睡眠水平期間會被大大地延長(Orr, 1984)。這可能最終增 力口 了發(fā)展成食道炎(Johnson, DeMeester, American Journal of Digestive Diseases, 23(6)， 498-509, 1978),食管潰瘍，巴雷特食管(Barrett's esophagus)以及類似癥狀的風(fēng)險。
目標(biāo)患者人群也包括那些由于頻繁覺醒而具有分裂睡眠的人。睡眠 導(dǎo)致部分性健忘，這意味著即使病人想不起曾經(jīng)發(fā)生返流，返流的發(fā)作 也仍然可能是破壞/分裂睡眠的原因。
相似的機制可以在返流性喉炎或酸哮喘的病人中發(fā)現(xiàn)，在它們之中
小于50%的人實際上經(jīng)歷過心痛。
安眠藥的副作用是確定的(即，成癮、降低生活質(zhì)量和生產(chǎn)力)， 因此需要其它根除睡眠障礙的治療方法。
本發(fā)明涉及由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障礙，這應(yīng)當(dāng)和夜
間GERD/心痛相關(guān)的睡眠障礙清楚地區(qū)別開來，因為這些病人是被排 除在外的。
質(zhì)子泵抑制劑在治療由夜間心痛或反胃所引起的睡眠障礙中的用 途以前有過描述。這些患有GERD的病人出現(xiàn)內(nèi)窺鏡病征即食管粘膜 中粘膜破裂，或者出現(xiàn)GERD的典型癥狀，例如心痛或反胃。但是，
GERD相聯(lián)系。本發(fā)明涉及這些病人和在食管中胃內(nèi)容物的無癥狀性返 流導(dǎo)致作為唯一癥狀的睡眠障礙之間新確立的聯(lián)系。根據(jù)對GERD目 前的定義，這些病人不被看作是GERD病人。因此，他們相反具有"無 癥狀性胃-食管返流"， 一種單獨的實體和疾病。
本發(fā)明因此涉及對患有由無癥狀性胃-食管返流引起睡眠障礙的病 人的治療，這是通過給予治療有效量的特定取代苯并咪唑化合物即質(zhì)子 泵抑制劑(PPI)而進行的。
換句話說，本發(fā)明涉及治療由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障 礙，即病人沒有產(chǎn)生心痛癥狀或其它典型的或傳統(tǒng)的返流癥狀，例如反 胃。病人在響應(yīng)返流情況時可能醒來，或者使睡眠水平改變(覺醒)。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，即使返流的發(fā)作不是與心痛、返流或酸味道有關(guān)， 酸物質(zhì)返流到食管中也會導(dǎo)致覺醒/醒來。這會導(dǎo)致降低睡眠質(zhì)量的睡 眠障礙，而睡眠質(zhì)量的降低會導(dǎo)致生活質(zhì)量和生產(chǎn)力的降低。
因此，本發(fā)明提供獨特的特征i)改善睡眠ii)減少發(fā)生食道炎的 風(fēng)險iii)預(yù)防發(fā)生巴雷特食管/腺癌和iv)最終減少在這類病人中安眠 藥。
本發(fā)明首先公開了內(nèi)源性酸分泌物與睡眠障礙和/或覺醒之間的關(guān) 系，并建立了覺醒與病人的EEG、 EOG、 EMG和/或EKG之間的時間聯(lián)系。
本發(fā)明的第 一 方面是質(zhì)子泵抑制劑在治療由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障礙中的用途。所述質(zhì)子泵抑制劑可以是奧美拉唑、艾美拉 唑、蘭索拉唑、雷貝4立唑、泮托拉哇、帕利拉唑、替那拉唑、艾普拉喳、 和來明拉唑中的任意 一種或其混合物。
為了本申請的目的，術(shù)語"質(zhì)子泵抑制劑"(PPI)意指具有作為 H+、 &+-八丁？酶抑制劑的藥理學(xué)活性的任何取代苯并咪唑化合物，包括 但不限于，中性形式或鹽形式的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝 拉唑、艾美拉唑、帕利拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、和來明拉唑，其單 一對映體或異構(gòu)體，或者其它衍生物像其對映體的堿性鹽。
PPI的適當(dāng)鹽形式的例子是堿性鹽，例如Mg"+、 Ca2+、 Na+、 K+或 Li+鹽。
進一步地， 一個給定的化學(xué)式或名稱將包括所有立體和光學(xué)異構(gòu)體 和它的外消旋體以及不同比例的單獨異構(gòu)體的混合物(如果存在這種異 構(gòu)體和對映體)，及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物例如水合物。以 上所列化合物也可以以它們的互變異構(gòu)形式使用。具有所列化合物生物 學(xué)功能的以上所列化合物的衍生物，例如前藥，也包括在本發(fā)明之內(nèi)。 適當(dāng)?shù)那八幍睦邮?br> 因此本發(fā)明的一方面是給予患有由無癥狀性胃-食管返流《1起的睡 眠障礙的患者治療上有效量的質(zhì)子泵抑制劑。
本發(fā)明在進一步的方面涉及PPI在治療患有由無癥狀性胃-食管返
流引起的睡眠障礙的患者中的用途D
本發(fā)明進 一 步涉及由無癥狀性W -食管返流引起的睡眠障礙的治療 方法，其在于給予需要這樣治療的病人有效量的PPl。
本發(fā)明進一步涉及在制備用于治療由無癥狀性胃-食管返流引 起的睡眠障礙的藥物t的用途。
本發(fā)明進一步涉及用于治療由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障 礙的藥物制劑，其含有至少 一種PPI作為活性化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該藥物制劑旨在給出速釋譜。 在本發(fā)明的另一個實施方案中，該藥物制劑旨在給出調(diào)釋譜。 本發(fā)明進一步涉及一種含有PPI作為活性化合物的即可使用的藥 物，其包含對這一事實的參考，此即可使用的藥物可以用于治療由無癥 狀性胃-食管返流引起的睡眠障礙。
/y型4'艱在，翔務(wù)秀參潔#參#才法和承'/^^'#和/4秀#潔#參 ^發(fā)秀i法，逸在^量l^f^f卓。 速釋配制物
根據(jù)本發(fā)明的 一 個實施方案，提供 一 種用于治療由無癥狀性胃-食
管返流引起的睡眠障礙的速釋藥物配制物，其包含(a)活性成分(選 自以上任意的所列化合物)，或任意這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽； 和(b)藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，該配制物以下被稱為"本發(fā)明 的速釋配制物"。
藥物釋放和/或吸收的發(fā)作和/或速率不被醫(yī)學(xué)處理所明顯地或故意地延 遲的配制物。在此情況下，速釋可以通過適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的稀釋劑 或載體的方式而提供，所述的稀釋劑或載體不會將藥物釋放/吸收的發(fā) 作和/或速率延長到可感知的程度。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員術(shù)語將會理 解該術(shù)語排除了適于提供藥物"調(diào)"釋或"控"釋，包括"持續(xù)"、"延 長"、"擴展"或"延遲"釋放的配制物。
在此上下文中，術(shù)語"釋放"可以理解為包括藥物從配制物到胃腸 道、到身體組織和/或進入體循環(huán)的供應(yīng)(或引入)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，速^^配制物可以包括奧美拉唑或任意 其它PPI,例如蘭索拉唑在藥學(xué)上可接受的載體中的水溶液/懸浮液，所 述載體包括IA族金屬的碳酸氫鹽。為了所述的目的，組合物包括奧美 拉唑或其它取代苯并咪唑的溶液和/或懸浮液?；钚猿煞趾退帉W(xué)上可接 受的稀釋劑或載體的合適的量描述于US 6,489,346中，其引入作為參 考。
根據(jù)本發(fā)明，提供了 一種用于治療由無癥狀性胃-食管返流引起的
睡眠障礙的藥物組合物，其包括奧美拉唑或任意其它PPI例如蘭索拉唑
在藥學(xué)上可接受的載體中的水溶液/懸浮液，所述載體包括IA族金屬的
碳酸氬鹽，優(yōu)選碳酸氬鈉。
在本發(fā)明的一個實施方案中，速釋配制物是Zegerid?；旧系韧?于Zegerid,但用另一種PPI代替奧美拉唑作為活性成分，的速釋配制 物也包括在本發(fā)明中。
調(diào)釋
根據(jù)本發(fā)明，提供了 一種用于治療由無癥狀性胃-食管返流引起的 睡眠障礙的調(diào)釋藥物配制物，其包括活性成分，或活性成分的藥學(xué)上可 接受的鹽，該配制物以下被稱為"本發(fā)明的調(diào)釋配制物"。
藥物釋放的發(fā)作和/或速率被醫(yī)學(xué)處理改變的任意調(diào)釋配制物，并且因 此包括了美國藥典(USPXXn)在序文/序言部分第xliii和xliv頁所才是
在此情況下，調(diào)釋可以通過適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體和/或其它 途徑的方式而提供，所述載體或途徑(視情況而定)引起活性成分釋放 發(fā)作和/或速率的改變。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解該術(shù)語包括適 于(例如這里所描述的)提供藥物"持續(xù)"、"延長"或"擴展"釋放 的調(diào)釋配制物(其中，藥物以足夠的延遲速率釋放以產(chǎn)生所需時間周期 的治療響應(yīng)，任選地包括在給藥后的預(yù)定時間內(nèi)獲得初始量的藥物供應(yīng) 以產(chǎn)生初始要求的治療響應(yīng))；包括提供藥物"延遲，，釋放的調(diào)釋配制 物(其中延遲藥物的釋放直到達到胃腸道的指定區(qū)域，之后的藥物釋放 可以是脈沖的或者如上所述進一步修飾的)；以及包括所謂的"重復(fù)作 用"配制物(其中一藥物在給藥后立即或間隔一定時間釋放，而另一些 藥物在隨后的時間內(nèi)釋放)。
我們優(yōu)選本發(fā)明提供的調(diào)釋配制物基本上與商購可獲得的PPI (除 Zegerid之外)中所使用的那些類似。適當(dāng)商購可獲得的PPI的離子是 以下專利產(chǎn)品Nexium, Priolosec， Losec， Losec MUPS, Protonix， Prevacid, Aciphex, Omeprazole Eon， Omeprazole Impax Labs， Omeprazole Kremers Urban Dev, Omeprazole Lek Pharms, Omeprazole Mylan， Omeprazole Torpharm。為了避免引起爭議，我們的"治療，，包括對癥狀的治療以及預(yù)防。 本發(fā)明的一個方面是在就寢時間給予藥學(xué)上活性量的活性成分。 本發(fā)明的一個方面是給予藥學(xué)上活性量的活性成分每日兩次。 本發(fā)明的一個方面是以脈沖方式給予藥學(xué)上活性量的活性成分藥物。
本發(fā)明的優(yōu)點包括但不限于，限制了治療睡眠障礙的安眠藥的使 用，限制了胃排泄的液體的量，減少了病人之間的內(nèi)部可變性
(intervariability ),比具有此效果的治療劑量的其它藥物更加有效的酸 分泌抑制。 實施例
以下實施例僅是用來作為例子，而不應(yīng)當(dāng)被視為是對本發(fā)明的限定。
實施例1
符合入選條件的受試者將進行病史和身體檢查。所有受試者將經(jīng)過 標(biāo)準(zhǔn)的藥物篩選試驗。受試者將完成匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index)、睡眠調(diào)查表函K結(jié)果(Functional Outcomes of Sleep Questionnaire )、 貝克4中省卩"i周查(Beck Depression Inventory )和用 于評價生活質(zhì)量的SF-36。所有的受試者將完成長達兩周的日常睡眠。 在此"運作"期間的末尾，將會對受干擾的夜間或者具有不清醒睡眠的 早晨進行評價。在資格確認(rèn)以后，所有的受試者將進行一個完全的多導(dǎo) 睡眠圖(polysomnography) ( PSG )以包括食道pH的監(jiān)測。所有的受
試者將在就寢前和早晨醒來之后完成調(diào)查表。它們是用來評定睡眠研究 之前當(dāng)天的活動和精神狀態(tài)，以及早晨的精神狀態(tài)和在睡眠研究期間所 經(jīng)歷的醒來及心痛癥狀的主觀報告。
然后將受試者隨機分為兩組， 一組將得到活性化合物而一組將得到 安慰劑。
PSG研究
PSG研究由監(jiān)測EEG、 EOG、 EMG和EKG組成。通過鼻口傳感 器測定呼吸。使用標(biāo)準(zhǔn)的國際接受的準(zhǔn)則測定以下參數(shù) 總睡眠時間(TST) 睡眠發(fā)作潛伏期(SOL)
睡眠效率(睡著的時間/上床的時間)
睡眠發(fā)作后的醒來(WASO)
覺醒響應(yīng)(覺醒響應(yīng)是由當(dāng)前的AASM"t喿作指南準(zhǔn)則所定義的) REM睡眠的百分比時間 3期和4期的百分比 食道pH研究
將具有雙傳感器的標(biāo)準(zhǔn)pH探針置于超過用壓力計測定的下食道括 約肌(LES )近端邊緣以上5 cm處。第二 pH傳感器接近遠端傳感器約 5 cm。這將在每次PSG研究之前的大約下午4:00完成。測定以下pH 參數(shù)
在遠端和近端pH傳感器上發(fā)生返流情況的次數(shù) 與返流情況有關(guān)的覺醒響應(yīng)(覺醒響應(yīng)被定義為在pH低于4.0之 后的5分鐘內(nèi)發(fā)生的) 平均清除時間/情況 酸4妻觸時間的百分比 超過5分鐘持續(xù)時間的情況 數(shù)據(jù)分析
數(shù)據(jù)分析由對比兩個隨機組所組成， 一個組給藥， 一個組給安慰劑。 比較以上所討論的測試結(jié)果，即匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、睡眠調(diào)查表函數(shù) 結(jié)果、貝克抑郁調(diào)查、用于評價生活質(zhì)量的SF-36、多導(dǎo)睡眠圖(PSG)、 返流和消化不良患者的生活質(zhì)量(QOLRAD)和食道pH。
實施例2
包括了 104個具有確診證明的睡眠抱怨的病人，每周至少三個夜 晚。如果病人具有GERD病史，其將被排除。在兩星期的重新安排睡 眠日程的運作之后，隨機選取病人。81個病人完成了兩次包括間隔10-21 天的遠端食道pH的多導(dǎo)睡眠圖的睡眠評價。在81個研究的受試者中， 26%在至少一個夜晚具有返流(pIK4.0超過30sec)。在患有返流的參 與者中，21 %具有超過4%的酸接觸時間(ACT) , 25%具有至少一次 持續(xù)超過五分鐘的情況，平均ACT為28。/。。每次返流情況的平均持續(xù) 時間為34.4分鐘。幾乎所有(94% )記錄到的返流情況都與覺醒或醒
來有關(guān)。伴有睡眠抱怨的癥狀性GERD病人的歷史比較具有僅12%的 平均ACT( p<0.05 )，參見Orr等人，Am Journal of Gastroenterology 2005; 100 (Suppl9) :S50-51, Abs82，此處引入作為參考。 實施例3
十六位受試者被招募到研究中，八位潛在返流受試者和八位基于卡 爾森調(diào)查表(Carlsson questionnaire)的對照者。排除具有藥物治療史 的病人，或者排除診斷患有例如多動腿綜合征、周期性肢體運動、阿爾 茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、睡眠呼吸暫?；蛞阎奈?食 管疾病史的病人。在返流組中卡爾森調(diào)查表的平均得分是13.75 (范圍 在10-17 ):對照組得分為0。共有10個男人和6個女人(年齡22-62 歲；平均41.4歲)。體重指數(shù)是25.7±1.2 (平均值土S.E.)。六個(75 % )卡爾森得分高的受試者和五個(62,5% )卡爾森得分低的受試者被 發(fā)現(xiàn)在睡眠期間具有返流情況。評估11個發(fā)生返流的受試者(六個男 人和五個女人年齡22-62歲；平均41.2歲)?？偣舶l(fā)生53次返流情 況，其與41次醒來和128次覺醒相關(guān)。所有的返流情況都與覺醒或醒 來相關(guān)或者與二者同時相關(guān)。對返流的受試者進行分析(用奧美拉唑預(yù) 處理和后處理)。返流情況之后的醒來次數(shù)(平均值fS.E.)由3.7±0.9 減少到1.3±0.5 (PO.05)。返流情況之后的覺醒次數(shù)由11.6±3.8減少 到1.5±0.8 (PO.01 )?？倳r間(pH<4)由38.7士13.7減少到5.3士1.6min
(PO.05)。進一步分析在用奧美拉唑之前睡眠效率<80%的六個受試 者。分析數(shù)據(jù)(用奧美拉唑預(yù)處理和后處理)?？倳r間(pH<4 )由59.2±13.7 減少到使用奧美拉唑的4.0士1.6min (PO.05)。睡眠效率從70.2%提高 到81.6% (PO.05)。總睡眠時間(平均值士S.E.)由294.0+15.Y增到 345.6+55.6 min( PO.05 ),總醒來時間由99.1±17.9減少到46.U15.3 min
(PO.05 )且迅速的眼晴運動睡眠時間從55.0±4.5改善到94.5±18.9 min
(PO.05)。在這六個睡眠削弱的受試者中，醒來的次數(shù)從8.7±2.0減 少到3.2±0.7 (PO.01),而覺醒的次數(shù)從3.3 f 1.2減小到1.5 k 0.6
(PO.05),參見DiMarina等人Aliment Pharmacol Ther 2005: 22: 325-329，在此引入作為參考。
在整個說明書中使用如下術(shù)語，除非另有說明。 返流情況一食管pH減少到低于約4.0。
覺醒一EEG(除紡錘體)上突然的頻率增加或者失眠，持續(xù)至少約3 s 但小于約15 s。
醒來——段有記錄的失眠時間，持續(xù)至少約15s。
睡眠效率_總睡眠時間與花費在床上的時間之比，以百分?jǐn)?shù)表示。
睡眠效率~ 80 %被認(rèn)為是反常的。
總的蘇醒時間一在記錄期間花費在蘇醒上的時間累積量。 呼吸暫停一鼻和口氣流停止至少約10 s。
權(quán)利要求
1.PPI在治療由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障礙中的用途。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中PPI選自中性的奧美拉唑、蘭索 拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、和來明 拉唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽形式和/或單一對映體。
3. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中PPI是
4. 一種治療由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障礙的方法，其 在于向需要這樣的治療的病人給予有效量的PPI。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中PPI選自中性的奧美拉唑、蘭 索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、和來 明拉唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽形式和/或單一對映體。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中PPI是 <formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、來明拉唑以及奧美拉唑衍生物在治療由無癥狀性胃-食管返流引起的睡眠障礙中的用途。
文檔編號A61K31/4439GK101171008SQ200680015425
公開日2008年4月30日 申請日期2006年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月4日
發(fā)明者G·哈塞爾格倫, P·弗恩斯特龍 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司