專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)gaba-b調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有正向變構(gòu)GABAB受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的新 型化合物、所述化合物的制備方法以及它們抑制一過(guò)性食道下端 括約肌松弛、治療胃食管返流病、以及治療功能性胃腸道紊亂及 腸易激綜合征(IBS)的用途。
背景技術(shù)：
食道下端括約肌(LES)易于間歇性松馳。因此胃部的流體 可進(jìn)入食道，因?yàn)榇藭r(shí)的機(jī)械屏障暫時(shí)消失，這一現(xiàn)象在下文中 稱(chēng)為"返流"。
胃食管返流病(GERD)是最普遍的上消化道疾病?，F(xiàn)有的 藥物療法針對(duì)減少胃酸分泌，或中和食道內(nèi)的酸。返流的主要機(jī) 制被認(rèn)為是取決于低張食道下端括約肌。然而，最近的研究f例
""表明絕大多數(shù)的返流發(fā)作發(fā)生在暫時(shí)的食管下端括約肌松馳 (TLESR)期間，例如非吞咽引起的松馳。研究也顯示患有 GERD的病人胃酸分泌正常。
因此，我們需要可以降低TLESR發(fā)病率并從而防止返流的療法。
WO 98/11885 Al中公開(kāi)的GABAb-受體拮抗刑已顯示可抑制 TLESR。
GABAb-受體拮抗刑
GABA(4-氨基丁酸)是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)遞 質(zhì)。GABA的受體傳統(tǒng)上被分為GABAA和GABAB受體亞型。 GABA受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族(GPCRs)。
凈皮最為廣泛研究的于CH 449046中^>開(kāi)的GABAB受體拮抗 劑巴氯芬(4-氨基-3-(對(duì)-氯苯基)丁酸)可用作解痙藥。EP 356128 A2描述了 GABAb受體拮抗剤(3-氨基丙基)曱基膦酸在 治療中，尤其是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途。
:fep 463969 Al和FR 2722192 Al公開(kāi)了 丁基鏈的3-碳上具有 不同雜環(huán)取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 Al公開(kāi)了對(duì) GABAb受體位點(diǎn)具有高度親和性的經(jīng)取代的3-氨基丙基次磷 酸。EP 399949 Al公開(kāi)了 (3-氨基丙基)甲基次磷酸的衍生物， 其被描述為強(qiáng)效GABAb受侔激動(dòng)劑。WO 01M1743 Al和WO 01/42252還分別公開(kāi)了其他(3-氨基丙基)曱基次磷酸和(3-氨 基丙基)次磷酸。 一些次磷酸類(lèi)似物對(duì)GABAB受體親合力構(gòu)效 關(guān)系的研究見(jiàn)J (799》，3& 3297-33"。次磷酸類(lèi)似物
和它們的GABAB受體活性的描述見(jiàn)所owg. & C/ ew. Z^仗
(7卯》，& 30外-30似。對(duì)于GABAB配體更綜合性的綜述見(jiàn)CWk
GABAB受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)
2,6-二-叔-丁基-4- (3-羥基-2,2-二曱基丙基)酚(CGP7930)和 3- ( 3，5-二-叔-丁基-4-羥苯基)4，2-二曱基丙醛(公開(kāi)于US 5,304,685 )被描述為對(duì)天然和重組GABAB受體活性具有正向變 構(gòu)調(diào)節(jié)作用(5b"'砂々r iVewmsc/e"ce, j(/1 ^4朋" / Me幼'"g, iVew Ofe(ms (# W ^半i會(huì)議，新奧爾良市)，Za， iVov.各5>， 2^0:
爿criv/(K^"義,祐々重i ^#法'/4^^￡/^賞游源^),
N，N-二環(huán)戊基-2-甲基硫烷l-5-硝基-嘧啶-4,6-二胺被描述為對(duì) GABAB受體具有正向變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003)， 322-330)。'
關(guān)于變構(gòu)調(diào)節(jié)的近期綜述可見(jiàn)(9p/". 7T^k尸a&""
f2呵仏7卿-7亂 發(fā)明概述
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物
(I)
其中
W表示NR4115、 d-C6烷基、C廣Cn)烷氧基或C廣do硫代烷氧 基；任選被一個(gè)或多個(gè)d-do烷氧基、C3-do環(huán)烷基、d-Cn)硫代 烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或
W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Crdo烷基、 C2-Ci。歸基、C2,C0快>^、 C3-C10環(huán)坑基、C廣Cio坑氧基、C廣Cio 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代， 其中定義R1中用到的任何芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)鹵素、C廣C,o烷基、Q-C,o烷氧基或C廣Qo硫代烷氧基取代，其 中所述CrC1()烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取 代；
議2表示Crdo烷氧基，4壬選被一個(gè)或多個(gè)d-Cu^危代烷氧 基、C3-do環(huán)烷基、酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或
R2表示d-do烷基；C2-C1()烯基；C2-C1()炔基；或C3-C10環(huán) 烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)CrCn)烷氧基、d-do石危代烷氧 基、C3-do環(huán)烷基、酮、囟素、羥基、疏基、羧酸、CONR6R7、
NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或
W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Q-d。烷基、 C2-C10歸基、C2-Ci?？旎?、C3-C10環(huán)坑基、C廣Cio坑氣基、C廣Cio 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或
R2表示氨基，任選被CrC10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基 或C3-CK)環(huán)烷基單取代或雙取代；
R3表不C廣Cio坑基;C2-C10歸基;C2-C10快基;Ci-Cio統(tǒng)氧 基；或Crdo環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C,-Cu)烷氧基、C3-do環(huán)烷基、C,-Cn)硫代烷氧基、卣素、鋒基、巰基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取 代；或
W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)CVCu)烷基、 C2-C10蹄基、C2-Ci?？旎?、C3-Ci。環(huán)坑基、C廣Cio坑氧基、Cj-Cio 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 S02R1Q、腈或者一個(gè) 或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或 雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、Crdo烷基、Crdo烷氧
Y表示
基或d-do硫代烷氧基取代，其中所述CrC1Q烷基可進(jìn)一步被一 個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；
R4各自獨(dú)立表示氫、C廣Cu)烷基；C2-Cu)烯基；(:2-(:1()炔基； 或C3-do環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧基、CrC10 環(huán)烷基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或
R"各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)d-Cio坑基、C2-C10歸基、C2-C10快基、C3-Ci0環(huán)貌>^、 C廣Cio fe氧 基、Q-d。硫代烷氧基、閨素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；
R5各自獨(dú)立表示氫、C廣do烷基；QrCu)烯基；C2-d。炔基； 或C3-do環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧基、C3-C10 環(huán)烷基、d-do疏代烷氧基、卣素、輕基、巰基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或
Rs各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣 C10坑基、C2-C10歸基、C2-C10丈夬基、C3-C10多不》克基、C廣do坑氧 基、C廣do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈.或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；
或者W與R5—起形成由3到7個(gè)選自C、 N和0的原子組 成的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C廣Cw烷基、C2-Cu)烯 基、C2曙do炔基、Crdo環(huán)烷基、C廣do烷氧基、C廣Cw硫代烷氧 基、鹵素、羥基、巰基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；
RS各自獨(dú)立表示氫、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CrCu)烷基、C廣 Qo烷氧基或C,-do硫代烷氧基取代；
W各自獨(dú)立表示氫、Crd。烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、Crdo烷基、cv Qo烷氧基或d-Qo硫代烷氧基取代；
RS各自獨(dú)立表示d-Cu)烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其 中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、CrC1()烷 基、Crdo烷氧基或Q-do硫代垸氧基取代；
W表示d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基 可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、Crdo烷基、C廣Cn)烷氧基或 CrC10碌i/(、烷氧基取代；
Rw表示C廣Qo烷基；
乂1表示3、 O或N;
X2表示S、 O或N;
條件為Xi和X^表示不同的原子，且進(jìn)一步條件為當(dāng)乂2為0 時(shí)X'不為S及當(dāng)乂2為S時(shí)^不為O;
其中各烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)被 取代為0、 N或S的碳原子；其中0、 N或S均不與任何其它的 O、 N或S相鄰；
其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè) 或多個(gè)被氟取代的碳原子；
以及其在藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和所述式I化合物 及其鹽的對(duì)映異構(gòu)體；
以下例夕h
5-瘞唑曱酸，4-[(4-曱基苯曱?；?氨基]-2-苯基-，l，l-二曱基乙
酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2,6-二氟苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-， 乙酯；
4-噻唑曱酸,5-[(l-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙酯；
4- 噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯曱?；?氨基]羰基]氨基]-2-乙基-， 乙酯；
5- 噁唑曱酸，2-(l，l-二曱基乙基)-4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基] 氨基]-，曱酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-曱基-， 乙酯；
4-p塞唑曱酸,2-苯曱基-5-己酰氨基-，乙酯鹽酸鹽； 4-嚼唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-甲氧基苯曱?；?氨基]羰基]氨基]-2-曱基-,乙酯；
4-噁唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-，曱酯；
4- 噁唑曱酸，5-[[[(2,6-二氟苯申?；?氨基]羰基]氨基]-2-乙基-， 乙酯；
5- 噻唑曱酸，4-[(2，4-二氯苯曱?；?氛基]-2-苯基-,1,1-二曱基乙
酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-溴苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-曱基-,乙
酯；
4-噻唑曱酸，2-(l,l-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]
氨基]-,甲酯；
4- 噁唑曱酸，5-(苯曱?；被?-2_苯基-,乙酯；
嗯唑輸，4-苯曱?；?3-丁基-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙酰基)氨
基]醫(yī)； t
噁唑輸，4-(2-溴苯甲?；?-3-丁^-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙酰基)
氨基]-;
噁唑輸,4-苯曱?；?3-丁基-2-苯基-5-[(三氟乙?；?絲]-;
5- 噻唑甲酸，4-[(4-曱基苯曱?；?氨基]-2-苯基-,1,1-二曱基乙
酯；
5-噻唑曱酸,4-[(2,4-二氯苯曱?；?氨基]-2-苯基-,1,1-二曱基乙
酯；
5-噻唑曱酸，4-[[(2-曱基苯基辨?；鵠氨基]-2，苯基-,l，l-二甲基 乙酯；
4-哌啶甲酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，>1-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-曱基-5-瘞 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-苯基-5』塞 峻基]-l-(l-曱基乙基)誦；
4-哌啶曱酰胺，^44-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-(1-甲基乙 基)-5-噻唑基]-l-(l -曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-丙基-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，>1-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-乙基-5-瘞 哇基]-l-(l-曱基乙基)匿；
4-哌啶曱酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)M]羰基]-2-(3，4-二氟苯 基)-5-噻唑基]-l-(l-甲基乙基)-;
4-噻唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基] 氨基]-,甲基酯；
4-噁唑曱酸，2-(l，l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-,甲基酯；
5國(guó)噁唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-，曱基酯；
4-噁唑曱酰胺,5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3,5-二氯苯基)-; 4-噻唑曱酰胺，5-(乙?；被?-2-曱基-;
4-噁唑曱酸，5-[[[(2，6-二氟苯曱?；?氨基]羰基]氨基]-2-曱基-， 乙酯；
4-嗯唑曱酸，5-[[[(2-溴苯曱?；?氨基]羰基]氨基]-2-曱基-，乙
酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-曱氧基苯曱?；?氨基]羰基]氨基]-2-曱基-，乙酯；
4-嚼唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯曱?；?gt;^]羰基]氨基]-2-乙基-, 乙酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2,6-二氟苯曱?；?氨基]羰基]氨基]-2-乙基-， 乙酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯曱?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-, 乙酯；
4-嚼唑甲酰胺，5-(乙?；被?-N，N，2-三曱基-;
4-噁唑曱酸，5-(苯曱酰基氨基)-2-苯基-，乙酯；
4-嚼唑曱酰胺，5-(苯曱?；被?-2-苯基-;
乙酰胺，N-(5-苯曱?；?2-笨基-4-噻唑基)-;
乙酰胺，N-[5-苯曱?；?2-(4-曱氧基苯基)-4-噻唑基]-;
苯曱酰胺,N-(5-苯曱酰基-2-苯基-4-噻唑基)-;
苯曱酰胺，N-[5-苯曱?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-噻唑基]-;
苯甲酰胺，N-[5-苯曱?；?2-[4-(二曱基氨基)苯基]-4，噻唑基]-
4-嚼唑甲酰胺，N-苯曱?；?5-(苯曱?；z)「2-苯基-; 4-輕唑甲酰胺,5-(苯曱酰基氨基)-2-苯基-; 4-嚼唑曱酰胺，N-(4-曱基苯甲?；?-5-[(4-曱基苯曱?；?gt;^]-2-(4-曱基苯基)-;
4-噁唑曱酰胺，5-乙酰氨基-2-甲基-; 4-嚼唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N-乙?；?2-曱基-; 4-嚼唑曱酰胺，5-乙酰氨基-N,2-二曱基-; 4-嚼唑曱酰胺，5-(乙酰基氨基)Jsr，N，2-三曱基-; 4-瘞唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N,2-二甲基-;
4-噻唑甲酰胺，5-(乙?；被?-2-甲基-; 4-瘞唑甲酰胺，5-乙酰M-N,2-二曱基-;
4- 噻唑曱酰胺，5-乙酰M-N,N,2-三甲基-;
5- 瘞哇M曱酸，4-氨基曱酰基-2-曱基-,乙酯； 4-噻唑曱酰胺，5-(乙?；被?-2-曱基-; 4-噻唑曱酸,2-苯曱基-5-己酰*-,乙酯鹽酸鹽； 4-噻唑曱酸，5-[(l-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙基酯； 乙酰胺，2-氨基-N-[5-苯曱?；?2-(4-氯苯基)-4,塞唑基]-;
氨基曱酸，[4-[(曱基氨基)羰基]-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基〗-, 乙酯；
氨基曱酸，[4-[[(苯基曱基)氨基]羰基]-2-[(苯基曱基)硫基]-5-噻 唑基]-，乙酯；
4-噻唑曱酸，5-[(乙氧基羰基)氨基]-2-[(苯基曱基)硫基]-，乙
酯；
苯曱酰胺，N-[5-(2-羥基苯甲?；?-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-噻 喳基]-;
4-噻唑甲酰胺,2-(乙基硫基)-5-[苯基乙?；?氨基]-; 氨基曱酸，[4-(氨基羰基)-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-,乙
酯；
氨基甲酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(l-哌啶基)-4^搴唑基]氨基]-2-氧 代乙基]-，苯基曱基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(4-嗎啉基)-4-嚷唑基]氨基]-2-氧 代乙基]-，苯基曱基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱?；?2-(二曱基氨基)斗噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-,苯基甲基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-l-甲基-2-氧代乙基]-，苯基曱基酯；；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(二甲基氨基)斗噻唑基]氨基]-2-
氧代-l-(苯基甲基)乙基]-，苯基曱基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱?；?2-(4-氯苯基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧 代乙基]-，苯基甲基酯；
2h-異吲哚-2-乙酰胺，n-[5-苯甲?；?2-(4-嗎啉基)-4-噻唑基〗-1，3-二氫-1,3-二氧代-;
4-嗨唑甲酸，5-乙酰氨基-2-(l-萘氨基)-,乙酯；以及
4-噻唑甲酰胺，2-(苯基甲基)-5-[2-(革基-l-硫代乙基)氨基]-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Y表示
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，Rt表示CVC5烷基。 在本發(fā)明的又進(jìn)一步實(shí)施方案中，j^表示c廣C4烷基。 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，議2表示Ct-C4烷氧基，任選被 一個(gè)或多個(gè)d-do硫代烷氧基、CVCu)環(huán)烷基、酮、鹵素、羥 基、巰基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、腈或者一個(gè)或
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中Y表示
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，Y表示
兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，RZ表示C廣C4烷氧基。
才艮據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方案，W表示乙氧基。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，議2表示C!-Cn)烷基，任選被 一個(gè)或多個(gè)CVCu)硫代烷氧基、C3-Qo環(huán)烷基、酮、卣素、羥 基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或 兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
根據(jù)本發(fā)明的又進(jìn)一步實(shí)施方案，1^表示C廣Qo烷基，任選 被一個(gè)或多個(gè)C3-Cu)環(huán)烷基、酮、卣素、羥基、C02R8、腈或者 一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W表示Q-C7烷基、C2-C7烯 基、C2-C 炔基或CrC7環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧 基、C3-do環(huán)烷基、Q-Qo硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧 酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜 芳基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、C廣do烷基、CpCH)烷氧基或C廣Ch)硫代 烷氧基取代，其中所述CrQo烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或 雜芳基基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，W表示Ci-Ct烷基，任選被 一個(gè)或多個(gè)Crdo烷氧基或^L一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基閎取 代，其中定義R3中用到的所迷芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè) 或多個(gè)鹵素、C廣CK)烷基或Q-Cu)烷氧基取代。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，W表示C廣C4烷基，被一個(gè) 或多個(gè)C廣Ck)烷氧基或被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的又進(jìn)一步實(shí)施方案，W表示d-C4烷基，被一個(gè) 或多個(gè)d-Cu)烷氧基和被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，R3表示芳基或雜芳基，任選
被一個(gè)或多個(gè)CVdo烷基、C2-do烯基、C2-do炔基、C3-do環(huán)烷
基、C廣Cu)烷氧基、C廣do硫代烷氧基、閨素、輕基、巰基、硝
基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、 so2r9、腈或者一個(gè)或 兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義r3中用到的所述芳基或雜 芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、C廣do烷基或C廣do烷氧 基取代。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，R"表示d—4烷基。 才艮據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，R"表示曱基。 根據(jù)本發(fā)明的又進(jìn)一步實(shí)施方案，R5表示cm烷基。 根據(jù)本發(fā)明的又進(jìn)一步實(shí)施方奉，RS表示甲基。 根據(jù)本發(fā)明的又進(jìn)一步實(shí)施方案，114和R5形成由5或6個(gè) 選自c、 o和n的原子組成的環(huán)。 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
W表示d-c6烷基，任選被Crdo烷氧基取代；或W表示芳
基；
Y表示
<formula>formula see original document page 39</formula>
113表示C廣do烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧基，或一 個(gè)或兩個(gè)芳基取代；或R"表示芳基或雜芳基，備自任選被一個(gè)或 多個(gè)d-do烷基、卣素、C02r8、 S02R"或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜 芳基基團(tuán)取代，其中定義r3中用到的所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、C廣do烷基、C廣Cu)烷氧基或C廣Ch)硫代 烷氧基取代，其中所述d-do烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或 雜芳基基團(tuán)取代；
R8表示C廣do烷基；xi表示S或0;
其中各烷基的一個(gè)或多個(gè)-灰原子被取代為O，其中所有O均 不與其它任何O相鄰；
其中各烷基基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)被氟取代的碳原子。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
!^表示d-C5烷基，任選被C廣Cj烷氧基取代；或W表示芳
基；
R2表示Q-C4烷氧基； Y表示<formula>formula see original document page 40</formula>
RS表示CrC6烷基，任選^f皮一個(gè)或多個(gè)CrC4烷氧基，或一個(gè) 或兩個(gè)芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多 個(gè)CrCn)烷基、鹵素、C02R8、 S02R1Q或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳 基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一 步被一個(gè)或多個(gè)卣素、C廣do烷基、C廣do烷氧基或CVdo硫代烷
氧基取代，其中所述C廣C!Q烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜
芳基基團(tuán)取代；
Rs表示d-C6烷基； RW表示(VC6烷基； Xj示S或0; 乂2表示N;
其中各烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被取代為0，其中所有的O 均不與其它任何O相鄰；
其中各烷基基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)被氟取代的碳原子。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述發(fā)明涉及選自以下的化
合物
5-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-l,3-噻
唑-4-甲酸乙酯；
2_異丙基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1 ，3-瘞唑-4-甲酸乙酯； 2-環(huán)戊基-5-[(2，3-二氫-l,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-l,3-噻
唑-4-曱酸乙酯；
2-環(huán)戊基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1 ，3-漆峻-4-曱酸乙酯； 5-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-l，3-嗨
唑-4-曱酸乙酯；
2-異丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-l ,3-噁唑-4-曱酸乙酯； 5-[(4-炎-丁基苯曱?；?氨基]-2-異丙基-1，3-噁唑-4-曱酸乙酯； 2-苯基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1 ，3-嚼唑-4-甲酸乙酯； 2-環(huán)戊基-5-[(2，3-二氫-l，4-苯并二嗯英-2-基羰基)氨基]-l,3-嗨
唑_4-曱酸乙酯；
5-[(2，3-二氫-1,4-苯并二嗨英-2-基羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1，3-嗯唑-4-甲酸乙酯；
2-乙基-5-[(3-苯基丙?；?氨基]-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯； 2-乙基-5-[(3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙?；?氨基H，3-嗯唑-4-甲酸乙酯；
5-[(2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-噁唑-4-甲 酸乙酯；
5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙 基-l，3-噁唑-4-曱酸乙酯；
2-乙基_5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1，3-瞎唑-4-甲酸乙酯；
5-[(2，4-二氯苯曱?；?氨基]-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯； 5-({[3-氯-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-乙基-1,3-
p塞唑-4-甲酸乙酯；
5-[(二苯基乙?；?氨基]-2-乙基-l，3-噻唑-4-曱酸乙酯； 2-乙基-5-[(3，3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙?；?氨基]-1，3-噻唑-
4-曱酸乙酯；
5-[(2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-噻唑-4-甲 酸乙酯；
5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙 基-l，3-噻唑-4-曱酸乙酯；
2-乙基-5-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-曱酸乙 酯；以及
2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}，1，3-"塞唑-4-甲酸乙酯。
本發(fā)明也涉及具通式(I)的化合物
<formula>formula see original document page 42</formula>
(I)
其中 '
Rt表示NR4115、 d-Q烷基、Crdo烷氧基或d-do硫代烷氧 基；任選^皮一個(gè)或多個(gè)C廣Cn^克氧基、C3-Qo環(huán)烷基、C廣do硫代 烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或
W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)d-Cu)烷基、 C2-Ci。蜂基、C2-C10塊基、C3-C10環(huán)坑基、Ci-Cio坑氧基、C廣Co 疏代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代， 其中定義R1中用到的任何芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多
個(gè)卣素、d-do烷基、d-Cu)烷氧基或CrC,。硫代烷氧基取代，其 中所述d-C!o烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取 代；
W表示C,-Cu)烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)Q-do硫代烷氧 基、CrCu)環(huán)烷基、酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或
R2表示d-do烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán) 烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)CrQo烷氧基、Crd。^琉代烷氧 基、C3-do環(huán)烷基、酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或
W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷基、
C2-Ci。婦基、C2-C!?？旎3-Ciq環(huán)坑基、C廣Cio坑孰基、C廣Cio
硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；
或
R2表示氨基，任選被C廣d。烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基 或C3-do環(huán)烷基單取代或雙取代；
R3表示C廣do烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；d國(guó)do烷氧 基；或C3-Cu)環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧基、Cr
Y表示
Cu)環(huán)烷基、Crd。硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或
W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Q-do烷基、 C2""Ci0歸基、C2-C10快基、C3-Cio環(huán)坑基、C廠Cio坑氣基、C廣Cjo 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 SO2R1、腈或者一個(gè) 或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或 雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步^^皮一個(gè)或多個(gè)鹵素、Crdo烷基、CVdo烷氧 基或C,-Q。硫代烷氧基取代，其中所述Q-d。烷基可進(jìn)一步被一 個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取^R;
W各自獨(dú)立表示氫、C廣Cu)烷基；CVCH)烯基；C2-do炔基； 或C3-do環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣Qo烷氧基、CrC10 環(huán)烷基、C「do疏代烷氧基、囟素、羥基、巰基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或
R"各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)d-Cio貌基、C2-C10歸^&、 C2-C10快基、C3-C10環(huán)貌>^、 Ci-C0坑衣 基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；
Rs各自獨(dú)立表示氫、d陽(yáng)do烷基；C2國(guó)do烯基；C2-do炔基； 或C3-do環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)CrCw烷氧基、CrC10 環(huán)烷基、CrCu)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、 CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或
RS各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Cr
Cio坑^>、 C2-C10歸基、C2-C10缺基、C3-Cio環(huán)坑^>、 C廣Cio坑氧 基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；
或者W和115—起形成由3到7個(gè)選自C、 N和O的原于組 成的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C廣Q()烷基、C2-Cjo烯 基、C2誦Cu)炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣do烷氧基、C廣C!o硫代烷氧 基、卣素、羥基、巰基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；
W各自獨(dú)立表示氬、C,-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CrC,o烷基、C廣 C!o烷氧基或Cpd。硫代烷氧基取代；
W各自獨(dú)立表示氫、Crdo烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C廣Cu)烷基、C廣 Cw烷氧基或C廣C,o硫代烷氧基取代；
RS各自獨(dú)立表示Q-d。烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其 中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、d-Cn)烷 基、CrCn)烷氧基或d-CK)硫代烷氧基取代；
W表示d-Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基 可任選進(jìn)一步^f皮一個(gè)或多個(gè)鹵素、C廣do烷基、C廠Cu)烷氧基或 d-d。硫代烷氧基取代；
Rw表示d-do烷基；
《表示S、 O或N;
X2表示S、 O或N;
條件為^和xz表示不同的原子，且進(jìn)一步條件為當(dāng)乂2為O 時(shí)^不為S及當(dāng)乂2為S時(shí)^不為O;
其中各烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)被 取代為O、 N或S的碳原子；其中O、 N或S均不與任何其它的
O、 N或S相鄰；
其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè) 或多個(gè)被氟取代的碳原子；
以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和所述式I化合物及 其鹽的對(duì)映異構(gòu)體；
以下例夕卜
5-噻唑甲酸，4-[(4-曱基苯甲?；?氨基]-2-苯基-，1,1-二曱基乙
酯；
5一噻唑曱酸,4-[(2，4-二氯苯曱?；?氨基]-2-苯基-，l，l-二甲基乙
酯；
5_噻唑曱酸，4-[[(2-曱基苯基)磺酰基]氨基]_2-苯基-，1,1-二甲基 乙酯；
4-哌啶甲酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)畫(huà)；
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-甲基-5-噻 峻基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-苯基-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，>^-[4-[[(5-氯-2-吡11定基)氨基]羰基]-2-(1-曱基乙 基)-5-噻唑基]-1 -(1 -曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-丙基-5-噻 哇基〗-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，化[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-乙基-5-瘞 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-(3,4-二氟苯 基)-5-噻唑基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-噻唑甲酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基〗
氨基]-,曱酯； '
4- 嗯唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基] 氨基]-，曱酯；
5- 嗶唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-,曱酯；
4-噁唑甲酰胺,5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3,5-二氯苯基)-;
苯曱酰胺，N-[5-(2-羥基苯曱酰基)-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-噻 峻基]-;以及
甲酰胺，2-(乙基硫基)-5-[苯基乙?；?氨基]-;
以及用于治療的其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和所述式I 化合物及其鹽的對(duì)映異構(gòu)體；
上述式(I)化合物可用作正向變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑和激 動(dòng)劑。
上述式(I)化合物的分子量一般在300 g/mo1至700 g/mo1的 范圍之間。
可以理解的是，本發(fā)明還涉及式(I)化合物任何以及全部的 互變異構(gòu)形式。
式(I)定義中用到的普通術(shù)語(yǔ)具有下述意義
C,-Cu)烷基為直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，具有1至10個(gè)碳原子， 例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、異戊基、己基或庚基。烷基基團(tuán)可含有一個(gè)或多 個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子，例如一個(gè)或多個(gè)石灰原子^皮取代為這 種雜原子。這些基團(tuán)的實(shí)例為甲基-乙基醚、曱基-乙基胺和甲基-硫基曱基。烷基基團(tuán)可形成環(huán)的一部分。烷基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè) 氫原子可被取代為氟原子。
C廣C6烷基為直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，具有1至6個(gè)碳原子，例 如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、異戊基或己基。烷基基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)選自 O、 N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可被取代為(substituted
for)這種雜原子。這些基團(tuán)的實(shí)例為曱基-乙基醚、曱基-乙基胺和 曱基-硫基曱基。烷基基團(tuán)可形成環(huán)的一部分。烷基基團(tuán)的一個(gè)或 多個(gè)氫原子可被取代為氟原子。
CrQ烷基為直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，具有1至5個(gè)碳原子，例 如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基或異戊基。烷基基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N和 S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可^皮取代為這種雜原子。這些 基團(tuán)的實(shí)例為曱基-乙基醚、曱基-.乙基胺和曱基-硫基曱基。烷基 基團(tuán)可形成環(huán)的一部分。烷基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子可被取代 為氟原子。
d-C4烷基為直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，具有1至4個(gè)碳原子，例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔 丁基。烷基基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子，即 一個(gè)或多個(gè)碳原子可被取代為這種雜原子。這些基團(tuán)的實(shí)例為曱 基-乙基醚、曱基-乙基胺和曱基-疏基曱基。烷基基團(tuán)可形成環(huán)的 一部分。烷基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子可被取代為氟原子。
Qrdo烯基為直鏈或支鏈烯基基團(tuán)，含有2至10個(gè)碳原子， 例如乙烯基、異丙烯基和l-丁烯基。烯基基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè) 選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可被取代為這種 雜原子。烯基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子可被取代為氟原子。
C2-d。炔基為直鏈或支鏈炔基基團(tuán)，含有2至10個(gè)碳原子， 例如乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè) 選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)》友原子可纟皮取代為這種 雜原子。炔基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子可被取代為氟原子。
C3-Cu)環(huán)烷基為環(huán)狀烷基，含有3至10個(gè)碳原子，例如環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基也可為不飽和的。環(huán)烷基 基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè) 碳原子可被取代為這種雜原子。環(huán)烷基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子
可被取代為氟原子。
C廣do烷氧基為烷氧基基團(tuán)，含有1至IO個(gè)碳原子，例如曱 氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或正庚基基團(tuán)。烷氧基可為 環(huán)狀、部分不飽和或不飽和，例如丙烯氧基或環(huán)戊氧基。烷氧基 可為芳香族，例如苯曱基氧基或苯氧基。
C廣C4烷氧基為烷氧基基團(tuán)，含有1至4個(gè)碳原子，例如甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁 氧基或叔丁氧基。垸氧基可為環(huán)狀、部分不飽和或不飽和，例如 丙烯氧基或環(huán)戊氧基。烷氧基可為芳香族，例如苯曱基氧基或苯 氧基。
d-do硫代烷氧基為硫代烷氧基基團(tuán)，含有1至10個(gè)碳原 子，例如硫代曱氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代正丁氧 基、硫代異丙氧基、硫代異丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代叔丁氧 基、硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代正庚基基團(tuán)。硫代烷氧基可 為不飽和的，例如硫代丙烯氧基；或?yàn)榉枷阕澹缌虼郊谆?氧基或硫代苯氧基。
術(shù)語(yǔ)"芳基"此處定義為芳族環(huán)，具有6至14個(gè)碳原子，包括 單環(huán)和多環(huán)化合物，例如苯基、苯曱基或萘基。多環(huán)為飽和、部 分不飽和或飽和。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基"此處定義為芳族i不，含有3至14個(gè)碳原子，包 括單環(huán)和多環(huán)化合物，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為氧、氮或硫，例
如呋喃基、"塞吩基或咪唑并吡，定。多環(huán)為飽和、部分不飽和或飽 和。
此處用到的卣素選自氯、氟、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)"酮"此處定義為以雙鍵與碳原子相連的二價(jià)氧原子。碳 原子與二價(jià)氧原子連接的碳原子相鄰。
當(dāng)式(I)化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，它們可以多種立體化學(xué)形式存在。本發(fā)明包括異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的立 體異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一步包括幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、對(duì)映異 構(gòu)體、外消旋化合物和非對(duì)映體。
在可適用時(shí)，式(I)化合物可以中性形式使用，例如以羧酸 或以鹽的形式，優(yōu)選藥學(xué)可接受的鹽，例如所討論化合物的鈉、 鉀、銨、鈣或鎂鹽。
式I化合物可用作正向變構(gòu)GBR (GABAB受體)調(diào)節(jié)劑。 GABAB受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑定義為通過(guò)與GABAb受體蛋白上 不同于內(nèi)源性配基結(jié)合位點(diǎn)的部位相結(jié)合，使GABAB受體對(duì) GABA和GABAB受體激動(dòng)劑更加敏感的化合物。正向變構(gòu)GBR 調(diào)節(jié)劑與激動(dòng)劑起協(xié)同作用，并提高GABAB受體激動(dòng)劑的效價(jià) 和/或內(nèi)在效力。還有研究表明作用于GABAB受體的正向變構(gòu)調(diào) 節(jié)劑可產(chǎn)生激動(dòng)作用。因此，式('I)化合物可用作全部或部分激 動(dòng)劑。
本發(fā)明另一方面為式I化合物的治療用途。
在給予正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑后，GABAB受體對(duì)GABAB受體激動(dòng) 劑更加敏感，結(jié)果觀察到GABAB激動(dòng)劑對(duì)一過(guò)性食管下端括約 肌松馳(TLESR)的抑制增強(qiáng)。因此，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的正 向變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑，任選與GABAj3受體激動(dòng)劑組合，以 制備用于抑制一過(guò)性食管下端括約肌松馳(TLESRs)的藥物。
本發(fā)明另一方面為式(I)化合物的用途，任選與GABAb受 體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于防止返流的藥物。
此外，本發(fā)明另一方面為式(I)化合物的用途，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療胃食管返流疾病(GERD) 的藥物。
對(duì)嬰兒反胃的有效控制是防止并治愈因吸入返流胃內(nèi)容物引 起的肺病，以及控制因攝入營(yíng)養(yǎng)的大査損失導(dǎo)致的發(fā)育停滯。因 此，本發(fā)明另一方面為式I化合物的用途，任逸與GABAb受體激
動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療肺病的藥物。
本發(fā)明的另一方面為式(I)化合物的用途，任選與GABAb 受體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于控制發(fā)育停滯的藥物。
本發(fā)明的另一方面為式(I)化合物的用途，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療或防止哮喘的藥物，例如返流 相關(guān)哞喘。
本發(fā)明另一方面為式(I)化合物的用途，任選與GABAb受 體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療或防止喉頭炎或慢性喉頭炎的藥 物。
本發(fā)明另 一 方面為用于抑制 一 過(guò)性食管下端括約肌松馳 (TLESRs)的方法，其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有 效量的(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，。
本發(fā)明的另一方面為用于防止返流的方法，其中給予需要此 類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的(I)化合物，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合。
此外，本發(fā)明另一方面為治療胃食管返流疾病(GERD)的方 法，其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的(I)化 合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明另一方面為用于治療或防止反胃的方法，其中給予需 要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I)化合物，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的又一方面為用于治療或防止嬰兒反胃的方法，其中 給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥.理學(xué)有效量的式(I)化合物， 任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
此外，本發(fā)明另一方面為用于治療、防止或抑制肺病的方 法，其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。所治療肺病是因吸入 返流胃內(nèi)容物引起的。
此外，本發(fā)明另一方面為用于控制發(fā)育停滯的方法，其中給 予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I)化合物，任
選與GABAe受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明另 一方面為用于治療或防止哞喘的方法，例如返流相 關(guān)哮喘，其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式 (I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明另 一 方面為用于治療或防止喉頭炎或慢性喉頭炎的方 法，其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I)
化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
進(jìn)一步實(shí)施方案為式(I)化合物的用途，任選與GABAb受 體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療功能性胃腸道病征(FGD)的藥物。 本發(fā)明的另一方面為用于治療功能性胃腸道病征的方法，其中給 予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I)化合物，任 選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
進(jìn)一步實(shí)施方案為式(I)化合物的用途，任逸與GABAb受體激 動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療功能性消化不良的藥物。本發(fā)明的另 一方面為用于治療功能性消化不良的方法，其中給予需要此類(lèi)治 療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I)化合物，任選與GABAb 受體激動(dòng)劑組合。
功能性消化不良是指集中于上腹部的疼痛或不適。不適可有 如下特征或者可伴有上腹脹痛、早飽癥狀、胃脹氣或惡心。在病
因?qū)W上，患有功能性消化不良的患者可分為兩類(lèi)；
1- 患有可辨識(shí)的未確定臨床關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)或微生 物學(xué)異常的患者(例如幽門(mén)螺旋桿菌胃炎、組織十二指腸 炎、膽結(jié)石、內(nèi)臟過(guò)敏反應(yīng)、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)障礙)。
2- 患有無(wú)法明確解釋的癥狀的患考。 功能性消化不良的診斷依據(jù)如下
至少12周(在過(guò)去的12個(gè)月中不必連續(xù))的
1 -持續(xù)性或再發(fā)性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不 適)以及
2- 沒(méi)有可解釋癥狀的器質(zhì)性疾病證據(jù)(包括上部?jī)?nèi)窺鏡 4企查)以及
3- 沒(méi)有證據(jù)表明消it不良可唯一由排便緩解，或者伴 隨發(fā)生糞便頻率或形狀的變化。
基于不同的癥狀模式，功能性消化不良可分為各種亞型，例 如潰瘍狀消化不良、運(yùn)動(dòng)障礙狀消化不良以及未明確的(無(wú)特征的) 消化不良。
目前存在的針對(duì)功能性消不良的療法主要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并直接 緩解突出癥狀。最常用的療法仍包括抗抑郁藥。
本發(fā)明另一方面為式(I)化合物的用途，任選與GABAb受 體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療或防止腸易激綜合征(IBS)的藥 物，所述IBS例如便秘型IBS,腹瀉型IBS或腸交替運(yùn)動(dòng)型 IBS。
本發(fā)明另 一方面為用于治療或防止腸易激綜合征(IBS)的方 法，其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I) 化合物，任選與GABAe受體激動(dòng)劑組合。
IBS此處定義為伴有如下具體癥狀的慢性功能性紊亂，包括 連續(xù)性或復(fù)發(fā)性腹痛、伴有腸功能改變的不適、經(jīng)常性腹部脹氣 和腹脹。根據(jù)占優(yōu)型(predominant)的腸模式，可分為3種亞型
1- 便秘型
2- 腹渴型
3- 腸交替運(yùn)動(dòng)型。
腹部疼痛或不適為IBS的標(biāo)志，可表現(xiàn)為三種亞型。
根據(jù)Rome標(biāo)準(zhǔn)和隨后修訂的Rome II標(biāo)準(zhǔn)已對(duì)IBS癥狀進(jìn)
行了分類(lèi)。這一描述IBS癥狀的一致性有助于在涉及與評(píng)估IBS
臨床研究中達(dá)成一致意見(jiàn)。
Rome II診斷標(biāo)準(zhǔn)為
1- 在過(guò)去一年的至少12周(不必連續(xù))中患有腹部疼 痛或不適
2- 兩個(gè)或更多的如下癥狀
a) 排便可緩解
b) 伴有排便頻率改變的發(fā)作
c) 伴有糞便硬度改變的發(fā)作 本發(fā)明另一方面為式(I)化合物的用途，任選與GABAb受
體激動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療或防止焦慮等CNS紊亂的藥物。
本發(fā)明另一方面為用于治療或防止焦慮等CNS紊亂的方法， 其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I)化合 物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明另一方面為式I化合物的用途，任選與GABAb受體激 動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療或防止抑郁癥的藥物。
本發(fā)明另一方面為用于治療或防止抑郁癥的方法，其中給予 需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I)化合物，任選 與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明另一方面為的用途式I化合物，任選與GABAb受體激 動(dòng)劑組合，以生產(chǎn)用于治療或防止酒精或煙堿依賴(lài)性等依賴(lài)性的 藥物。
本發(fā)明另一方面為用于治療或防止酒精依賴(lài)性等依賴(lài)性的方 法，其中給予需要此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"應(yīng)理解為包括完全激動(dòng)劑 以及部分激動(dòng)劑，其中"部分激動(dòng)劑，，應(yīng)理解為能部分但不完全激 活GABAb受體的化合物。
術(shù)語(yǔ)"TLESR"， 一過(guò)性食道下端括約肌松弛，此處定義與下 歹寸文獻(xiàn)一至丈，^/V^/"a/, i .AT.， T/o〃owa乂兄i/"尸e"ag/m',及.，jB/acb/zmv,
卩一逸/嫂道7"端擬 在、雄Ga欲畫(huà)fera/ogy層,柳-,。
術(shù)語(yǔ)"返流"定義為由于物理屏障的暫時(shí)消失使來(lái)自胃部的液 體能進(jìn)入食管。
術(shù)語(yǔ)"GERD"，胃食管返流病，定義與下列文獻(xiàn)一致，vaw
廣J^《悉4^ ,錄J . 5&〃/^^k C7/". Gos/roewfero/. 7《p; . 759-774. 功能性胃腸道紊亂，例如功能性消化不良，定義與下列文獻(xiàn) 一致,T7z。附/wo"『G丄o"g欣"/z (7《Z)/msmof" Z)j， //eato"
Fw"c"o加/ ^Z^o仿/rtflf/尸Af/w ("^處'/^應(yīng)斧^和^然'/Jtl^i , 。 ZPraw膨"ZH 7Mey 7T;o附戸o"『G附te/zeac/ ,， Corazz'am.五,
浙，病理4理夢(mèng)及治# J #二焱。McLeaw, W: Degwo" J^oc/afes,
^游遂,應(yīng)道斧《W馬/^遂一X伴入GW "(S^; /.", ///-腸易激綜合征(IBS)的定義與下列文獻(xiàn)一致T7zom;wow附3
l"^^嫂濕,沈和^處遂篪虞,。Dmwm"" W"
Mome//.' #凝#^^道斧沈,夢(mèng)錄，^^^i理夢(mèng)"及治^V # :應(yīng)。.儀.Z)egwow AsoczVztes, /"c.,' 20卯357-432朋d
Goy ro/w^s""a/ D&orafera ^處'/^/f/^道斧-乙^^廚鍵
一'勝義伴> .Gw"5f5^p/.力，
根據(jù)本發(fā)明，"組合(combination)"可表現(xiàn)為"固定組合(fix combination)，，或"多部分藥盒組合(kit of parts combination)"。
"固定組合"定義為一種組合，其中(i)式I化合物和(ii)GABAs 受體激動(dòng)劑在一個(gè)單位中。"固定組合"的 一個(gè)實(shí)例為 一種藥用組 合物，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑以混合物形式存 在。"固定組合"的另一實(shí)例為一種藥用組合物，其中(i)式I化合物 和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑在一個(gè)單位中而不是混合物形式。
"多部分藥盒組合"定義為一種組合，其中(i)式I化合物和 (ii)GABAB受體激動(dòng)劑在不止一個(gè)單位中。"多部分藥盒組合"的一 個(gè)實(shí)例為一種組合物，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑 相分離。"多部分藥盒組合"的組分可同時(shí)、連續(xù)或分別給藥，即 分別或一起。
術(shù)語(yǔ)"正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"定義為通過(guò)與受體蛋白上不同于內(nèi)源 性配基結(jié)合位點(diǎn)的部位相結(jié)合，使受體對(duì)受體激動(dòng)劑更加敏感的 化合物。
除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"療法"和術(shù)語(yǔ)"治療"也包括"預(yù)防"和/或 防止。術(shù)語(yǔ)"治療的"和"在治療上"也有同樣的解釋。 藥物制劑
式(I)化合物可單獨(dú)或與GABAB受體激動(dòng)劑聯(lián)合配制。 就臨床用途而言，式(I)化合物(任選與GABAB受體激動(dòng) 劑組合)可根據(jù)本發(fā)明適當(dāng)配制成用于口服給藥的藥物制劑。對(duì) 于藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員而言也可以考慮經(jīng)直腸、腸道外或其 他給藥途徑。因此式(I)化合物(任選與GABAB受體激動(dòng)劑組 合)可與藥學(xué)或藥理上可接受的載體或佐劑一起配制。該載體可
為固體、半固體或液體稀釋劑的形式。
在根據(jù)本發(fā)明的口服藥物制劑的制備過(guò)程中，式(I)化合物
(任選與待配制的GABAB受體激動(dòng)劑組合)與固體、粉末成份 例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍 生物、凝膠或其他適當(dāng)?shù)某煞?，還有崩解劑和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉和聚乙二醇蠟混合。然后將該 混合物加工成顆?；驂褐瞥伤幤?。
可將含有式(I)化合物(任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合) 與植物油、脂肪或其他軟凝膠月交嚢適用的載體一起制備軟凝膠膠 嚢。硬凝膠膠嚢可包括式(I)化合物(任選與GABAB受體激動(dòng) 劑組合)與固體粉末成份例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土 豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或凝膠。
直腸給藥的劑量單位可制備成(i)含有與中性脂基質(zhì)混合的活 性物質(zhì)的栓劑形式；(ii)含有式(I)化合物(任選與GABAB受體 激動(dòng)劑組合)與植物油、液體石蠟或其他凝膠直腸膠嚢適用的賦 形劑的混合物的凝膠直腸膠嚢形式；(iii)預(yù)制微灌腸劑形式；或(iv) 在給藥前可被重新溶解于適當(dāng)溶劑的干燥微灌腸劑制劑。
口服給藥的液體制劑可制備成含有式(I)化合物(任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合)的糖漿或混懸劑的形式，例如溶液或 混懸劑，制劑的剩余部分由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇 和聚乙二醇的混合物。如果需要的話(huà)，該液體制劑可含有著色 劑、芳香劑、糖和羧曱基纖維素或其他增稠劑。用于口服的液體 制劑也可制備成在使用之前重新溶解于適當(dāng)溶劑的干粉形式。
用于腸道外給藥的溶液可制備成式(I)化合物(任選與
GABAB受體激動(dòng)劑組合)的藥學(xué)可接受溶劑的溶液。這些溶液 也可含有穩(wěn)定成份和/或緩沖成份并調(diào)配成安剖或管形瓶形式的單
位劑量。用于腸道外給藥的溶液也可制備成在使用前可重新溶于 適當(dāng)溶劑中的干燥制劑。
在本發(fā)明的一方面，可將式(I)化合物(任選與GABAB受 體激動(dòng)劑組合)每天給藥一次或兩次，取決于病人病癥的嚴(yán)重程 度。式(I)化合物典型的每日劑量為0.1-100mg/被治療受試著的 公斤體重。但是這將取決于各種因素例如給藥途徑、年齡和病人 的體重還有病人病癥的嚴(yán)重程度。
制備方法
當(dāng)Y= -NH-Z-RS并且其中X1、 X2、 R1、 112和113如上定義，Z 為-S02-、 -C(S)-或-C(O)-時(shí)，根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物可由以下 一般方法制備。
<formula>formula see original document page 58</formula>
X-反應(yīng)性官能團(tuán)(如Cl)
方案1
<formula>formula see original document page 58</formula>
其中氨基雜芳基(II)可被有效轉(zhuǎn)化為(Ia),可使用親電子試劑 例如?；?、磺酰氯、氨基甲酰氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯(通 常為1.0-2.0當(dāng)量)的有機(jī)溶劑例如THF及類(lèi)似溶劑的溶液?？?在堿例如三乙胺存在下于25 - 50。C或在多聚體支持的二異丙基乙 胺(PS-DIPEA; 1.5-3當(dāng)量)存在下于環(huán)境溫度-50。C并攪拌4-18小 時(shí)的條件下進(jìn)行反應(yīng)。在親核陰離子交換樹(shù)脂Isolute-NH2上過(guò)濾 反應(yīng)混合物，用THF洗脫并在真空中蒸發(fā)，得到所需要的產(chǎn)物， 為油狀物或無(wú)定形固體。
對(duì)于才艮據(jù)本發(fā)明式(I)的化合物，當(dāng)Y = 根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。
方案(I)中的氨基雜芳基(II)(其中X2為N)可通過(guò)加熱中 間體(III)與Lawesson試劑(Xi為S)或鹽酸的二瞎烷(X1為O)溶液 從中間體(m)制備。如方案2所示，將肟(V)還原，然后將由此 形成的氨基腈(IV)乙酰化得到中間體(III)(文獻(xiàn)Tetrahedron 1985， 41， 5989 - 5994; Synthesis 2004， 7， 1021-1028)。將(V)可購(gòu)買(mǎi)得 到(例如Aldrich的(羥基亞氣基)氛基乙酸乙酯)或由已知的合 成方法制備(例力口 Journal of Heterocyclic Chemistry 2005, 42， 141 -145)。
<formula>formula see original document page 59</formula>
方案2
如方案3所示中間體(II)(其中R2為OMe, OEt)可被進(jìn)一 步修飾?？蓮聂人狨ヅc伯胺或仲胺的反應(yīng)或從相應(yīng)的羧酸(在回 流的氫氧化鈉的曱醇溶液中水解脂產(chǎn)生)與各種胺的反應(yīng)形成酰 胺鍵。在有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熱知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，各種方法和 偶聯(lián)試劑均可用于完成這些轉(zhuǎn)化，包括堿例如叔-丁醇鹽或偶聯(lián)試 劑例如EDCI、 DIC、 BOP和HATU。<formula>formula see original document page 60</formula>方案3
當(dāng)Y= -NH-Z-R3且其中X1 = N, X2、 R1、 112和R3如上定 義，Z為-S02-、 -C(S)-或-C(O)-時(shí)可由如方案4描述的本領(lǐng)域技術(shù) 人員熟知的方法制備根據(jù)本發(fā)明式(I)的化合物。因此，可通過(guò) 本領(lǐng)域才支術(shù)人員熟悉的方法(compare Liebigs Annalen der Chemiel986, 4, 780或Chemische Berichte 1983， 116， 1547)將N-氰 基二硫代亞氨代(imino)碳酸二曱基酉旨(Vm)(可從Aldrich購(gòu)買(mǎi)) 有效轉(zhuǎn)化為(II)。中間體(II)然后被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物(Ia)，如方案1所 述。
<formula>formula see original document page 60</formula>實(shí)施例1
5-[(2,3-二氫-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-l，3-噻 唑-4-甲酸乙酯的合成<formula>formula see original document page 61</formula>
將5-氨基-2-異丙基-1，3-噻唑-4-曱酸乙酯(0.16 mmol)和Et3N (0.2 mmol)溶解于二氯甲烷(DCM) (10 mL)中并加入2，3-二氫-l,4-苯 并二嗨英-2-碳酰氯(0.2 mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，然后用 K2C03(aq)(l M， 25 mL)淬滅，用DCM萃取。收集有機(jī)相，用 MgS04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用制備型HPLC純化粗品得到純品，為 白色粉末。產(chǎn)率41%。
麗R (400 MHz, CDC13) 5 1.33-1.44 (m， 9H), 3.25-3.36 (m, 1H), 4.29-4.58 (m， 3H), 4.89-4.96 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H)， 7.11-7.17 (m， 1H), 11.70 (s, 1H). MS m/z 377.44 (M+H)十
成方案得到該產(chǎn)品。將5-氨基-2-異丙基-1,3-噻唑-4-曱酸乙酯(0.16 mmol)溶解于DCM (4 mL)中并加入多聚體結(jié)合DIEA (二異丙 胺，多聚體結(jié)合)(82.4 mg, 0.32 mmol)。加入酰氯并于室溫下將 反應(yīng)物振搖過(guò)夜。加入1M NaHC03 (2 mL)和l mL DCM。在分相 器中將各相分離。去除溶劑。直接在使用€8-柱和0%至100% CH3CN:NH40Ac-緩沖梯度的制備型HPLC上純化混合物。產(chǎn)率: 35%。
實(shí)施例2
5-氨基-2-異丙基-l,3-噻唑4-曱酸乙酯(用作中間體)的合成<formula>formula see original document page 61</formula>將N-異丙基-3-次氨基丙氨酸乙酯(100 mg)和Lawesson試劑 (180 mg)溶解于曱苯中(5 mL)。將該溶液在N2中回流過(guò)夜。將甲
苯蒸發(fā)。將蒸發(fā)后殘留(evaporate)溶解于THF中并用SCX-2離于 交換樹(shù)脂(5 g)過(guò)濾，然后用THF和MeOH洗滌該柱(colon)。將 溶液蒸發(fā)得到產(chǎn)品，為黃色油狀物(粗品)。
MHz, CDCI3) 5 5.87(s(寬),1H)， 4.36 (q, 2H), 3.22-3.15 (m， 1H), 1.37 (t, 3H), 1.28 (d, 6H); 13CNMR(400MHz，CDCl3) 5164.9， 159.9, 159.2, 120,5， 60.6, 33.6, 23.2， 14.9; MS m々214.97 (M+H)+
實(shí)施例3
5-氨基-2-異丙基-l，3-嗯唑-4-甲酸乙酯(用作中間體)的合成<formula>formula see original document page 62</formula>
將N-異丙基-3-次氨基丙氨酸乙酯(468 mg)溶解于HC1飽和 的1，4-二嗨烷(25 mL)中。將該溶液攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)。蒸發(fā) 殘留溶于K2C03(aq)(l M, 50 mL)中并用二乙醚萃取。收集有機(jī) 相，用MgS04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)以得到粗品。
實(shí)施例4
N-異丁?；?3-次氨基丙氨酸乙酯(用作中間體)的合成
將異丁酰氯(100 mg)加入3-次氨基丙氨酸乙酯(123 nL)和 Et3N(217nL)的DCM(5mL)溶液中。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后 加入K2C03(aq)(l M, 25 mL)。然后用DCM萃取該混合物。收集 有機(jī)相，用MgS04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品不需純化即可用于下 一步合成中。 ' 'H NMR (400
MHz, CDC13) S 6.81 (s,寬)，5.48 (d, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 2.54-2.42 (m， 1H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.18-1.11 (m, 6H)
13C NMR (400 iVIHz, CDC13) 5 177.0, 163.8, 114.5,64.3,43.3， 35.3, 19.34, 14.1, 實(shí)施例5
3-次氨基丙氨酸乙酯(用作中間體)的合成
NH2「。
將(羥基亞氨基)氰基乙酸乙酯(5.0 g;購(gòu)自Aldrich)在N2氣流中 溶解于EtOH (99.5 %, 25 mL)。加入鉑(IV)氧化物以形成混懸液。 然后在4.0bar下氫化過(guò)夜。用石圭藻土過(guò)濾該溶液得到純凈產(chǎn)品，為 4.099 g 91 %的黃色油狀物。
'HNMR
(DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.19 (t, 3H)， 2.8-3.8 (s， 2H), 4.15 (q, 2H), 4.75 (s, 1H); 13C (DMSO-d6, 125 MHz) 5 14.5, 47.1, 62.7， 119.3，' 167.9.
根據(jù)上述步驟制備以下化合物。 實(shí)施例6
N-苯曱?；?3-次M丙氨酸乙酯(用作中間體)<formula>formula see original document page 63</formula>
實(shí)施例7:
AH環(huán)戊基羰基)-3-次M丙氨酸乙酯(用作中間體)<formula>formula see original document page 63</formula>
實(shí)施例8:
AK曱氧乙跣基)-;次氨基丙氨酸乙酯(用作中間體)
<formula>formula see original document page 64</formula>實(shí)施例9:
3-氨基-叢丙酰丙氨酸乙酉旨(用作中間體)
<formula>formula see original document page 64</formula>
實(shí)施例10:
5-M-2-環(huán)戊基-l，3-噻唑-4-曱酸乙酯(用作中間體) ,s、
<formula>formula see original document page 64</formula>
實(shí)施例11:
5一氨基_2_乙基_1,3』塞哇-4-甲酸乙酯(用作中間體)
<formula>formula see original document page 64</formula>
實(shí)施例12:
5-氨基-2-苯基-l,3-噁唑-4-曱酸乙酯(用作中間體)
實(shí)施例13:
5-#^-2-環(huán)戊基-1,3-噁唑-4-甲酸'乙酯(用作中間體)
實(shí)施例14:
5-氨基-2-(甲氧基曱基)-1 ，3-嗨唑-4-曱酸乙酯(用作中間體)
o〃 L 產(chǎn)率8.6%.
'H畫(huà)R (400 MHz, CDC13) 5 0.91 (t， 3H), 1.30-1.39 (m, 9H), 1,84-1.89 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H)， 3.23-3.32 (m, 1H), 3.50 (t, 1H), 4.37 (q, 2H)， 7.23-7.35 (m, 5H)， 10.77 (s, 1H). MS m/z 361.49 (M+H)十
實(shí)施例17:
2-環(huán)戊基-5-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-l，3-噻 唑一4-曱酸乙酯
實(shí)施例15:
5-氨基-2-乙基-l，3-嗨唑-4-曱酸乙酯(用作中間體)
實(shí)施例16:
2-異丙基5-[(苯基丁?；?氨基]-1 ，3-瘞哇-4-曱酸乙酯
產(chǎn)率7.2%.
'H麗R(400MHz,CDCl3)S 1.41 (t, 3H), 1.60-2.24 (m, 8H), 3.36-3.47 (m， 1H), 4.29-4.57 (m, 4H), 4.89-4.94 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 7.12-7.16 (m, 1H), 11.70 (s， 1H). MS m/z 403.48 (M+H)+
實(shí)施例18:
2-環(huán)戊基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1,3-漆哇-4-曱酸乙酯
產(chǎn)率42%.
'H NMR (400 MHz, CDC13) S0.90 (t, 3H)， 1.35 (t, 1H), 1.58-2.29 (m， 10H): 3.31-3,42 (m, 1H)， 3.49 (t， 1H), 4.36 (q, 2H), 7.22-7.35 (m， 5H), 10.76 (s, 1H), MS m/z 387.52 (M+H)+
實(shí)施例19:
5-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-l,3-嗨 唑-4-甲酸乙酯<formula>formula see original document page 66</formula>
產(chǎn)率14%.
'HNMR(400MHz，CDCl3)S 1.33-1.41 (m, 9H), 3.07-3.14 (m, 1H),4.29-4.57 (m, 4H), 4.82-4.87 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 1H), 10.17 (s, 1H). MS m/z 361.37 (M+H)+
實(shí)施例20:
2-異丙基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-l ,3-噁唑-4-曱酸乙酯
<formula>formula see original document page 67</formula>
產(chǎn)率:15%.
'HNMR (400 MHz, CDC13) S 0.88 (q, 3H), 1.24-1.33 (m, 6H), 1.79-1.92 (m: 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 4.25 (q, 2H), 7.20-7.38 (m, 5H), 9.04 (s, 1H). MS m/z 345.42 (M+H)+
實(shí)施例21:
5-[(4-炎-丁基苯曱?；?氨基]-2-異丙基-l，3-嚼唑-4-曱酸乙酯
<formula>formula see original document page 67</formula>
產(chǎn)率4.1 %.
'HNMR(400 MHz, CDC13) S 1.33 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 9H), 3.10-3.18 (m: 1H), 4.40 (q, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)， 10.08 (s, 1H). MS m/z 359.45 (M+H)+
實(shí)施例22:
2-笨基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1,3-嚼唑-4-甲酸乙酯
產(chǎn)率5.0%.
'H NMR (400 MHz, CDC13)S 0.93 (t，3H), 1.33(t,3H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 1H)， 3.51 (t， 1H), 4.33 (q, 2H)， 7.26-7.42 (m, 8H), 8.02-8.06 (m, 2H), 9.20 (s, 1H). MS m/z 379.44 (M+H)+
實(shí)施例23:
2-環(huán)戊基-5-[(2，3-二氫-l,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-l,3-噁 唑-4-甲酸乙酯
產(chǎn)率14%.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5 1.36 (t, 3H), 1.52-2.11 (m, 8H)， 3.15-3.25 (1H), 4.23-4.56 (m, 4H), 4.81-4.86 (m, 1H)， 6.76-7.12 (m, 4H)， 10.16 (s, 1H). MS m/z 387.41 (M+H)+
實(shí)施例24:
5-[(2,3-二氫-1，4-苯并二嗯英-2-基羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1,3-嗯唑-4-曱酸乙酯<formula>formula see original document page 69</formula>
產(chǎn)率4.7%.
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 1.29 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.18-4.44 , 4.78-4.78 (m, 1H), 6.72-7.02 (m, 4H). MS m/z 363.35 (M+H)+
實(shí)施例25:
2-乙基-5-[(3-苯基丙?；?氨基]-l ，3-噁唑-4-曱酸乙酯<formula>formula see original document page 69</formula>
產(chǎn)率10.3%.
'H NMR (300 MHz, CDC13) S 1.27-1.47 (m, 6H), 2.73-3.13 (m, 6H), 4.37 (q, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H), 9.03 (s, 1H). MS m/z 317.0 (M+H)十
實(shí)施例26:
2-乙基-5-[(3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙?；?氨基]-l ，3-嗯唑-4-曱酸乙酯<formula>formula see original document page 69</formula>
產(chǎn)率13°/。. MS m/z 400.9 (M+H)+ 實(shí)施例27:
5-[(2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-嗨唑-4-甲
酸乙酯
O
產(chǎn)率13.3%.
'H麗R (300 MHz, CDC13) 5 1.28-1.47 (m, 6H), 2.81 (q, 2H), 3.48-3.77 (m， 2H), 4.40 (q， 2H)， 5.28 (dd， 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 2H), 10.25 (s, 1H). MS m/z 330.9 (M+H)+
實(shí)施例28:
5誦({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑4-基;|羰基}氨基)-2畫(huà)乙 基-l，3-嚼唑-4-曱酸乙酯
MS m/z 456.9 (M+H)+ 實(shí)施例29:
2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1界吡唑-4-基)羰基]絲}-1，3-嚼唑-4-曱酸乙酯
MS m/z 397.2 (M+H) 實(shí)施例30:
5-[(2,4-二氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
產(chǎn)率4.9%. MS m/z 372.9 (M+H)+ 實(shí)施例31:
5-({[3-氯-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-乙基-1，3-瘞唑-4-曱酸乙酯
MS m/z 450.8 (M+H)+ 實(shí)施例32:
5-[(二苯乙?；?氨基]-2-乙基-1,3-瘞唑-4-甲酸乙酯
o」
MS m/z 395.0 (M+H)十 實(shí)施例33:
2-乙基_5_[(3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙?；?氨基]-1，3-噻唑-4-曱酸乙酯
<formula>formula see original document page 72</formula>實(shí)施例34:
5-[(2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-噻唑-4-曱
酸乙酯
MS m/z 346.9 (M+H)+ 實(shí)施例35:
5-(([l-(4-氯苯基)-5-(三i 基-l，3-漆唑-4-甲酸乙酯
,甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙
<formula>formula see original document page 72</formula>
MS m/z 472.9 (M+H)+ 實(shí)施例36:
2-乙基-5-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-曱酸乙
酯
MS m/z 413.0 (M+H)+ 分析
使用Micromass 8探針MUX-LTC ESP+系統(tǒng)進(jìn)行LC-MS分 析，由單一波長(zhǎng)(254nm)UV檢測(cè)確定純度。在XterraTM MS C8 3.5um， 4.6 x30 mm柱上進(jìn)行色譜分析，8根柱子平行進(jìn)行。 15ml/min的流速被8根柱子分流成1.9ml/min。 10分鐘的色鐠梯 度如下所示
流動(dòng)相A: 95% ACN + 5% O，OIO M NH4OAc
流動(dòng)相B:5%ACN + 95%0，010MNH4OAc
10min O，Omin 0%A
8，Omin 100% A
9，0min 100% A 9，1 min 0%A
在400MHz進(jìn)行NMR分析。 生物學(xué)評(píng)價(jià)
在功能性體內(nèi)檢測(cè)中正向變構(gòu)GABAi受體調(diào)節(jié)劑的作用 在存在或不存在正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的條件下研究GABA和巴氯
<formula>formula see original document page 73</formula>實(shí)施例37:
2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1,3-瘞唑-4-甲酸乙酯
芬對(duì)表達(dá)GABAB受體雜二聚體的CHO細(xì)胞的胞內(nèi)鉀釋放的作 用。根據(jù)本發(fā)明的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)GABA的功效和有效 性。
化合物的功效，即化合物降低GABA EC5Q的能力可由將 GABA EQoP爭(zhēng)低50%所需要的濃度表示。這些功效與Urwyler等 報(bào)導(dǎo)的CGP7930 (可購(gòu)自 Tocris， Ndrthpoint， Fourth Way, Avonmouth， Bristol, BS11 8TA, UK)的功效相似。CGP7930提高了 GABA的功效，將其EC5o從約170-189nM減少到約35-50nM。
試驗(yàn)步驟
材料
Nut mix F-12 (Ham)細(xì)胞培養(yǎng)基、OPTI-MEM I減少血清的培 養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)、青霉素/鏈霉素溶液(PEST)、遺傳霉素、 HEPES (4-(2羥乙基)-l-哌嗪乙磺酸(緩沖液)、Hank's平衡鹽溶液 和零霉素(zeocin)購(gòu)自Life technologies (Paisley, Scotland);聚乙烯 亞胺、丙磺舒、巴氯芬、產(chǎn)氨基丁酸(GABA)購(gòu)自Sigma (St Louis, USA);氟誦3AM購(gòu)自Molecular Probes (Oregon, USA)。 4-氨基畫(huà)正-[2,3-3H] 丁酸([3H]GABA)購(gòu)自 Amersham Pharmacia Biotech (Uppsala, Sweden)。
表達(dá)GL4^R4b受體細(xì)胞系的產(chǎn)生
GABABRla和GABABR2克隆自人腦cDNA并分別亞克隆至 pCI-Neo (Promega)和pALTER-1 (Promega)。 使用 pCI-Neo-GABABRla cDNA質(zhì)粒和pLECl-Gaqi5 (Molecular Devices, CA)構(gòu) 建GABABRla-Gaqi5融合蛋白。為使Gaqi5百日咳毒素不敏感，使 用 標(biāo) 準(zhǔn) PCR 4支 術(shù) 和 引 物 5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3'(正向)和 5'-GCGGCCG CTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'(反向)將Cys356 突變成Gly。將Gaqi5mut cDNA連接至pcDNA3.0 (Invitrogen)的 Bamffl和Notl位點(diǎn)。通過(guò)PCR技術(shù)從pCI-Neo-GABABRla使用 引物5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(正向)和5'國(guó) GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3'(反向)擴(kuò)增GABAB Rla編碼序列并亞克隆至pcDNA3.0-Gaqi5mut的Bamffl位點(diǎn)。
為優(yōu)化GABABR2的共有序列，使用改變位點(diǎn)突變?cè)噭┖?(Altered Sites Mutagenesis kit)才艮才居^f吏用i兌明進(jìn)4亍原^f立突變，j吏 用引物5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'。然后用Xho I + Kpn I將已優(yōu)化的GABABR2從pALTER-l上限制性?xún)?nèi)切并亞克隆至哺 乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3.1(-)/Zeo (Invitrogen)以產(chǎn)生終構(gòu)建體 pcDNA3.1 (-)/Zeo-GABABR2。
為了產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞系，在含有10% FBS、 100 U/ml青霉素 和100 pg/ml鏈霉素的Nut mix F-12 (Ham)培養(yǎng)基中于加濕的二氧 化碳培養(yǎng)箱中37° C培養(yǎng)CHO-K1細(xì)胞。用1 mM EDTA的PBS 溶液使細(xì)胞分離，在每個(gè)100mm培養(yǎng)亞中接種一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。24 小時(shí)之后用OptiMEM替代培養(yǎng)基并在二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育1小 時(shí)。為了產(chǎn)生表達(dá)GABABRla/GABABR2雜二聚體的細(xì)胞系，將 GABABRla質(zhì)粒DNA (4 |ig)、 GABABR2質(zhì)粒DNA (4 (ig)和 lipofectamine (24 iil)混合于5 ml OptiMEM中并于室溫下溫育45 分鐘。使細(xì)胞與轉(zhuǎn)染介質(zhì)接觸5小時(shí)，然后用培養(yǎng)基取代該介 質(zhì)。在加入篩選試劑(300 pg/ml潮霉素和400 jag/ml遺傳霉素)之 前將細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)10天。轉(zhuǎn)染24天之后，使用FACS Vantage SE (Becton Dickinson, Palo Alto， CA)通過(guò)流式細(xì)胞儀將單個(gè)細(xì)胞分選 至96-孔板中。擴(kuò)增之后，使用下述FLIPR分析檢測(cè)GABAb受體 功能性響應(yīng)。將具有最高功能性響應(yīng)的克隆收集、擴(kuò)增、然后通 過(guò)單細(xì)胞分選亞克隆。FLIPR中具有最高峰值響應(yīng)的克隆細(xì)胞系 用于扣研究。
為了產(chǎn)生表達(dá)GABABRla-Gaqi5融合蛋白的穩(wěn)定細(xì)胞系，將 GABABR2、 GABABRla-Gaqi5mut質(zhì)粒DNA (8 pg)、 GABABR2質(zhì) 粒DNA (8 jig)和lipofectamine (24 pl)混合于5 ml OptiMEM中并
在室溫下溫育45分鐘。使這些細(xì)胞與轉(zhuǎn)染介質(zhì)接觸5小時(shí)，然后 用培養(yǎng)基取代該介質(zhì)。48小時(shí)之后將細(xì)胞分離并接種至6-孔板中 (2000細(xì)胞/孔)并在含有遺傳霉素(400 ng/ml)和零霉素(250 pg/ml) 的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。4天后收集單集落的細(xì)胞并轉(zhuǎn)移至24-孔板中。 10天后將細(xì)胞克隆接種至T-25搖瓶中并在檢測(cè)GABAs受體介導(dǎo) 的功能性響應(yīng)前繼續(xù)培養(yǎng)16天。收集表現(xiàn)出最高峰值響應(yīng)性的細(xì) 胞克隆并通過(guò)接種細(xì)胞至6-孔板和重復(fù)上述步驟進(jìn)行亞克隆。將 在FLIPR中具有最高峰值響應(yīng)性的克隆細(xì)胞系用于4^研究。 測(cè)定F丄/尸及中胞內(nèi)鉤G/1R4b受體依賴(lài)型釋放 才艮據(jù)將Coward等^"a/. 5/oc&m. (7卯"276Z, 242-%<5描述的方 法經(jīng)過(guò)一些修改進(jìn)行熒光成像讀板儀(FLIPR)測(cè)定胞內(nèi)鈣GAR4a 受體依賴(lài)型釋放。將已轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞培養(yǎng)于含有 10%Glutamax-I并添加有10% , 100 U/ml青霉素和100 pg/ml鏈 霉素、250 jig/ml零霉素和400 pg/ml遺傳霉素的Nut Mix F-12(HAM)培養(yǎng)基中。試驗(yàn)前24小時(shí)，將細(xì)胞(35,Q00細(xì)胞/孔)接種 至盛有不含選擇物質(zhì)的培養(yǎng)基的黑孔96孔聚-D-賴(lài)氨酸包被的板 上(Becton Dickinson, Bedford UK)。將培養(yǎng)基吸出并加入100|il Fluo-3上樣液(4 pM Fluo-3、 2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes的 Nut Mix F-12 (Ham)溶液)。于37°C在5%二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1 小時(shí)，吸出染料溶液，用150 pl洗滌液(2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes的HBSS溶液)洗滌2次然后加入150 pi的洗滌液。然 后用熒光成像讀板儀(Molecular Devices Corp., CA， USA)分析細(xì) 胞。用含有20 mM H印es和5% DMSO的HBSS溶液將待測(cè)化合 物稀釋至50 fiM并加入50 nl。在加入GABA (50 |il 7.6 nM-150 pM)之前的60秒內(nèi)(化合物加入前10秒，加入后50秒)每秒取 樣(測(cè)定)熒光并在之后的120秒內(nèi)持續(xù)每六秒取樣(測(cè)定)一次。 GTPyS
于30°C在含有0.025ng/pl膜蛋白(制備自上述細(xì)胞系)、
0.01%牛血清白蛋白(無(wú)脂肪酸)、lO(xM GDP、 lOO^M DTT和 0.53nM [35S〗-GTPyS (Amersham畫(huà)Pharmacia Biotech),終體積為 200|il的膜緩沖液(100mM NaCl, 5mM, lmM EDTA， 50Mm HEPES, pH 7.4)中進(jìn)行卩SS]-GTP丫S結(jié)合檢測(cè)。在20mM GTPyS存在下測(cè)定 非特異性結(jié)合。在所需濃度的PAM存在或不存在下加入濃度為 lmM-0.1nM之間的GABA起始該反應(yīng)。加入用水預(yù)冷的洗滌緩 沖液(50mMTris-HCl、 5mMMgCl2、 50mMNaCl， pH7.4)，然后 用 Printed Filtermat ( —種4吏用 Micro 96 Harvester (Skatron Instruments)的玻璃纖維濾膜(Wallac) ( 0.05%PEI處理))真空快 速過(guò)濾終止反應(yīng)。然后將濾膜于50。C干燥30分鐘，然后將石蠟 閃爍墊溶化至濾膜，使用1450 Microbeta Trilux (Wallac)閃爍計(jì)數(shù) 器測(cè)定結(jié)合放射性。 計(jì)算
由4-參數(shù)邏輯方程y=ymax + ((y油-y腿)/l+(x/C)D)構(gòu)建待測(cè)化
合物存在或不存在下的GABA劑量-響應(yīng)曲線(xiàn)，其中C=EC5()并且 D-斜率因子。
將GABA的log EC5Q對(duì)測(cè)定中存在的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的log 濃度繪圖，計(jì)算可測(cè)定GTPyS檢測(cè)中PAM的藥效。
總體而言，式(i)化合物的藥效在30 |LiM至0.001 fxM的 ECso值之間變化。單個(gè)ECso值的實(shí)例
化合物EC鄰(pM)
5-[(4-炎-丁基笨曱酰基)氨基]-2-異丙基-1，3-嚼唑-4-曱酸乙酯(實(shí) 施例21)7.23
2-異丙基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例 16)1.96
IBS模型中(結(jié)直腸擴(kuò)張)化合物的作用 結(jié)直腸擴(kuò)張(CRD)
對(duì)于CRD，將帶有連接導(dǎo)管(自制)的3 cm聚乙烯氣嚢插 入遠(yuǎn)端結(jié)腸，氣嚢基部距肛門(mén)2cm,此時(shí)大鼠處于異氟烷輕度麻
醉(Forene, Abbott Scandinavia AB， Sweden)狀態(tài)下。導(dǎo)管通過(guò)帶子 與尾巴的基部相連。同時(shí)將靜脈內(nèi)導(dǎo)管(Neoflon , Becton Dickinson AB, Sweden)插入尾靜脈用于化合物給藥。之后將大鼠 置于Bollman鼠籠中，在進(jìn)行試驗(yàn)之前應(yīng)允許大鼠從麻醉中恢復(fù) 至少15分鐘。
在CRD步驟中，氣嚢與壓力傳感器相連(P-602， CFM-k33， 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec， Veenendal, The Netherlands)。使用定 制型恒壓器(AstraZeneca， M6lndal， Sweden)控制氣體膨脹和氣嚢內(nèi) 壓力。用在標(biāo)準(zhǔn)PC上運(yùn)行的定制型電腦軟件(PharmLab on-line 4.0.1)控制恒壓器并進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和存儲(chǔ)。通過(guò)在模擬輸出通道產(chǎn) 生脈沖模式達(dá)到由恒壓器產(chǎn)生擴(kuò)張變化表(paradigm)。 CDR變化 表由重復(fù)的相擴(kuò)張組成，80mmHgl2次，每間隔5分鐘》;K沖持續(xù) 30秒。通過(guò)記錄和定量擴(kuò)張脈沖期間氣嚢內(nèi)氣壓的相變化評(píng)價(jià) CRD響應(yīng)性。結(jié)腸內(nèi)氣嚢等壓膨脹期間的壓力擺動(dòng)反應(yīng)了與擴(kuò)張 過(guò)程相關(guān)的腹肌收縮，因此被認(rèn)為是對(duì)與內(nèi)臟器官疼痛相關(guān)的內(nèi) 臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性的有效評(píng)價(jià)。
信息釆集和分析
在50Hz采集氣嚢壓力信號(hào)，之后進(jìn)行數(shù)字過(guò)濾。使用1Hz 時(shí)的高通濾波器將收縮誘導(dǎo)的壓力變化與恒壓器產(chǎn)生的緩慢變化 的壓力區(qū)分開(kāi)來(lái)。壓力產(chǎn)生器和壓力傳感器之間的氣流阻力進(jìn)一 步增強(qiáng)了由動(dòng)物腹肌收縮誘導(dǎo)的壓力變化。此外，使用49-51 Hz 的帶阻濾波器去除線(xiàn)性頻率干擾。使用定制型的計(jì)算機(jī)軟件 (PharmLab off-line 4.0.1)定量氣嚢壓力信號(hào)的相變化。計(jì)算脈沖前 30秒(基線(xiàn)活性)和脈沖持續(xù)階段(對(duì)擴(kuò)張的VMR的測(cè)定)的 氣嚢壓力信號(hào)的平均整定(rectified)值。脈沖分析時(shí)包括每一次脈 沖的第 一秒和最后 一秒，這是由于它們反應(yīng)了在氣嚢膨脹和放氣 過(guò)程中由恒壓器產(chǎn)生的人工信號(hào)而不是來(lái)自于動(dòng)物自身的。
絲
在大鼠中由對(duì)等壓CRD的VMR檢測(cè)正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的作 用。使用在80 mmHg由12次擴(kuò)張組成的變化表?；衔锏慕o藥 劑量為l-50pmol/kg，對(duì)CRD的VMR反應(yīng)性與溶劑對(duì)照進(jìn)行對(duì) 比。
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物其中R1表示NR4R5、C1-C6烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或R1表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義R1中用到的任何芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；R2表示C1-C10烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或R2表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或R2表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或R2表示氨基，任選被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10環(huán)烷基單取代或雙取代；Y表示或R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、COR8、腈、SO2NR6R7、SO2R9、NR6SO2R7、NR6C＝ONR7或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或R3表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、SO2NR6R7、NR6SO2R7、SO2R10、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；R4各自獨(dú)立表示氫、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、酮、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或R4各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；R5各自獨(dú)立表示氫、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或R5各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或者R4與R5一起形成由3到7個(gè)選自C、N和O的原子組成的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；R6各自獨(dú)立表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R7各自獨(dú)立表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R8各自獨(dú)立表示C1-C10烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R9表示C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R10表示C1-C10烷基；X1表示S、O或N；X2表示S、O或N；條件為X1和X2表示不同的原子，且進(jìn)一步條件為當(dāng)X2為O時(shí)X1不為S及當(dāng)X2為S時(shí)X1不為O；其中各烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)被取代為O、N或S的碳原子；其中O、N或S均不與任何其它的O、N或S相鄰；其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)被氟取代的碳原子；以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和所述式I化合物及其鹽的對(duì)映異構(gòu)體；以下例外:1)5-噻唑甲酸，4-[(4-甲基苯甲?；?氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；2)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；3)4-噻唑甲酸，5-[(1-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙酯；4)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；5)5-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-4-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；6)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；7)4-噻唑甲酸，2-苯甲基-5-己酰氨基-乙酯鹽酸鹽；8)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-甲氧基苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；9)4-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；10)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；11)5-噻唑甲酸，4-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；12)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-溴苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；13)4-噻唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；14)4-噁唑甲酸，5-(苯甲?；被?-2-苯基-，乙酯；15)噁唑鎓，4-苯甲酰基-3-丁基-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙?；?氨基]-；16)噁唑鎓，4-(2-溴苯甲?；?-3-丁基-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙?；?氨基]-；17)噁唑鎓，4-苯甲?；?3-丁基-2-苯基-5-[(三氟乙?；?氨基]-；18)5-噻唑甲酸，4-[(4-甲基苯甲?；?氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；19)5-噻唑甲酸，4-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；20)5-噻唑甲酸，4-[[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；21)4-哌啶甲酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；22)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-甲基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；23)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-苯基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；24)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-(1-甲基乙基)-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；25)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-丙基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；26)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-乙基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；27)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-(3，4-二氟苯基)-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；28)4-噻唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；29)4-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；30)5-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-4-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；31)4-噁唑甲酰胺，5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3，5-二氯苯基)-；32)4-噻唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-甲基-；33)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；34)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-溴苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；35)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-甲氧基苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；36)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；37)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；38)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；39)4-噁唑甲酰胺，5-(乙?；被?-N，N，2-三甲基-；40)4-噁唑甲酸，5-(苯甲?；被?-2-苯基-，乙酯；41)4-噁唑甲酰胺，5-(苯甲?；被?-2-苯基-；42)乙酰胺，N-(5-苯甲?；?2-苯基-4-噻唑基)-；43)乙酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噻唑基]-；44)苯甲酰胺，N-(5-苯甲酰基-2-苯基-4-噻唑基)-；45)苯甲酰胺，N-[5-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-噻唑基]-；46)苯甲酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-噻唑基]-；47)4-噁唑甲酰胺，N-苯甲?；?5-(苯甲?；被?-2-苯基-；48)4-噁唑甲酰胺，5-(苯甲?；被?-2-苯基-；49)4-噁唑甲酰胺，N-(4-甲基苯甲酰基)-5-[(4-甲基苯甲?；?氨基]-2-(4-甲基苯基)-；50)4-噁唑甲酰胺，5-乙酰氨基-2-甲基-；51)4-噁唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N-乙?；?2-甲基-；52)4-噁唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，2-二甲基-；53)4-噁唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-N，N，2-三甲基-；54)4-噻唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，2-二甲基-；55)4-噻唑甲酰胺，5-(乙?；被?-2-甲基-；56)4-噻唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，2-二甲基-；57)4-噻唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，N，2-三甲基-；58)5-噻唑氨基甲酸，4-氨基甲?；?2-甲基-，乙酯；59)4-噻唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-甲基-；60)4-噻唑甲酸，2-苯甲基-5-己酰氨基-，乙酯鹽酸鹽；61)4-噻唑甲酸，5-[(1-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙酯；62)乙酰胺，2-氨基-N-[5-苯甲?；?2-(4-氯苯基)-4-噻唑基]-；63)氨基甲酸，[4-[(甲基氨基)羰基]-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-，乙酯；64)氨基甲酸，[4-[[(苯基甲基)氨基]羰基]-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-，乙酯；65)4-噻唑甲酸，5-[(乙氧基羰基)氨基]-2-[(苯基甲基)硫基]-，乙酯；66)苯甲酰胺，N-[5-(2-羥基苯甲?；?-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-噻唑基]-；67)4-噻唑甲酰胺，2-(乙基硫基)-5-[苯基乙?；?氨基]-；68)氨基甲酸，[4-(氨基羰基)-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-，乙酯；69)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲?；?2-(1-哌啶基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；70)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲?；?2-(4-嗎啉基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；71)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；72)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲?；?2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；73)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-，苯基甲基酯；74)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(4-氯苯基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；75)2H-異吲哚-2-乙酰胺，N-[5-苯甲?；?2-(4-嗎啉基)-4-噻唑基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-；76)4-噁唑甲酸，5-乙酰氨基-2-(1-萘氨基)-，乙酯；以及77)4-噻唑甲酰胺，2-(苯基甲基)-5-[2-(苯基-1-硫代乙基)氨基]-
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y表示 s<formula>formula see original document page 10</formula>
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y表示<formula>formula see original document page 10</formula>
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y表示 o<formula>formula see original document page 10</formula>
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ri表示CrC5 烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示CrC4 烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)化合物，其中W表示d-C4烷 氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)d-do硫代烷氧基、C3-Cn)環(huán)烷基、 酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中W表示d-C4烷氧基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中W表示乙氧基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中議2表示C廣 Qo烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do硫代烷氧基、C3-Cu)環(huán)烷基、 酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、 腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中議2表示C廣Cu)烷基， 任選被一個(gè)或多個(gè)C3-do環(huán)烷基、S同、鹵素、羥基、C02r8、腈 或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示C廣 C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或CrC7環(huán)烷基，任選被一個(gè)或 多個(gè)C廣Cn)烷氧基、C3-do環(huán)烷基、C廣do硫代烷氧基、卣素、羥 基、巰基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、腈或者一個(gè)或 兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義r3中用到的所述芳基或雜 芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C廣do烷基、C廣do烷氧基 或d-d。硫代烷氧基取代，其中所述C!-Cu)烷基可進(jìn)一步^皮一個(gè) 或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中議3表示C廣C4烷基，任 選被一個(gè)或多個(gè)d-do烷氧基或被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán) 取代，其中定義r3中用到的所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一 個(gè)或多個(gè)卣素、C廣Cn)烷基或d-CH)烷氧基取代。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中W表示C廣C4烷基，被 一個(gè)或多個(gè)CrCn)烷氧基或被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取 代。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中W表示C,-C4烷基，被 一個(gè)或多個(gè)CrCu)烷氧基和被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取 代。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷基、C2-do烯基、C2-Cu)炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣Cu)烷氧基、C廣do硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、 so2r9、 腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的 所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)囟素、d-do烷基 或d-d。烷氧基取代。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的合物，其中W表示Cw烷基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R"表示曱基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示Cm 烷基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R5表示曱基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R"和R5形 成由5或6個(gè)選自C、 O和N的原子組成的環(huán)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中!^表示d-C6烷基；任選被一個(gè)d-Cu)烷氧基取代；或W表 示芳基；R2表示CVd。烷氧基； Y表示<formula>formula see original document page 12</formula>W表示C廣Qo烷基，任選^皮一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧基，或一 個(gè)或兩個(gè)芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或 多個(gè)d-Cn)烷基、鹵素、C02R8、 S02R"或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜 芳基基團(tuán)取代，其中定義W中用到的所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、ddo烷基、C廣C化烷氧基或C廣Cu)硫代 烷氧基取代，其中所述d-Cu)烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；R8表示C廣C。烷基； R"表示d-Q。烷基； xi表示S或0; 乂2表示N;其中各烷基的一個(gè)或多個(gè)-灰原子被取代為0,其中所有O均 不與其它任何O相鄰；其中各烷基基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)被氟取代的碳原子。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ri表示d-C5烷基，任選^皮C,-C4烷氧基取代；或W表示芳基；R2表示d-Cf烷氧基； Y表示oHRS表示CrC6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C廣C4烷氧基，或一個(gè) 或兩個(gè)芳基取代；或R"表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多 個(gè)Crdo烷基、卣素、C02R8、 S02R1G或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳 基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一 步被一個(gè)或多個(gè)囟素、C廣Cu)烷基、Q-do烷氧基或C廣Cu)硫代烷 氧基取代，其中所述Crdo烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜 芳基基團(tuán)取代；Rs表示d-C6烷基；R"表示d-Q烷基；乂1表示8或0;乂2表示N;其中各烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被取代為O，其中所有的O均不與其它任^可o相鄰；其中各烷基基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)被氟取代的碳原子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自1) 5-[(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-1，3-p塞唑-4-曱酸乙酯；2) 2-異丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1,3』塞哇-4-曱酸乙酯；3) 2-環(huán)戊基-5-[(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-1，3-p塞唑-4-曱酸乙酯；4) 2-環(huán)戊基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1 ，3』塞哇-4-甲酸乙酯；5) 5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-1,3-瞎唑-4-曱酸乙酯；6) 2-異丙基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1,3-噁唑-4-曱酸乙酯；7) 5-[(4-炎-丁基苯曱?；?氨基]-2-異丙基-l，3-瞎唑斗曱酸乙 酯；8) 2-苯基-5-[(2-苯基丁?；?氨基]-1,3-嚼唑-4-曱酸乙酯；9) 2-環(huán)戊基-5-[(2,3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-1，3-嗯唑-4-曱酸乙酯；10) 5-[(2,3-二氫-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-(曱氧基曱 基)-l，3-嗨唑-4-曱酸乙酯；11) 2-乙基-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]-1,3-嚼唑-4-曱酸乙酯；12) 2-乙基-5-[(3,3，3-三氟畫(huà)2畫(huà)曱氧基畫(huà)2畫(huà)苯基丙?；?氨基]-l,3畫(huà)瞎 唑_4-曱酸乙酯；13) 5-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]，2-乙基-1,3-嗯唑-4-曱酸乙酯；14) 5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙基-1 ，3-噁唑-4-曱酸乙酯；15) 2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1,3-嗯唑-4-甲酸乙酯； 16) 5-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-l,3-噻唑-4-甲酸乙酯；17) 5-({[3-氯-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-乙基-1,3』塞唑-4-曱酸乙酯；18) 5-[(二苯基乙?；?氨基]-2-乙基-1,3-瘞唑-4-甲酸乙酯；19) 2-乙基-5-[(3，3，3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙醉基)氨基]-l，3-噻 唑-4-曱酸乙酯；20) 5-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]，2-乙基-1，3-噻唑-4-曱酸乙酯；21) 5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙基-1,3 -瘞唑-4-曱酸乙酯；22) 2-乙基-5-([(6-苯氧基p比咬-3-基^炭基]氨基)-l,3-p塞哇-4-甲 酸乙酯；以及23) 2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1,3-瘞唑-4-曱酸乙酯。
25. —種包含根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可 接受載體或稀釋劑的藥用組合物。
26. 具有結(jié)構(gòu)式I的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>(I)其中RJ表示NR4115、 Q-C6烷基、Q-C,。烷氧基或C廣d。硫代烷氧 基；任選被一個(gè)或多個(gè)CrCn)烷氧基、C3-do環(huán)烷基、C廣do疏代 烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Crdo烷基、 C2-C10歸基、C2-C10快基、C3-C10環(huán)坑基、Ci-Cio坑氣基、Cj-Cio 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、.羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代， 其中定義R1中用到的任何芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)鹵素、d-do烷基、d-do烷氧基或d-Cui硫代烷氧基取代，其 中所述d-Cn)烷基可進(jìn)一步^1一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；W表示CVCu)烷氧基，4壬選被一個(gè)或多個(gè)C廣CH)硫代烷氧 基、C3-do環(huán)烷基、酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或R2表示C廣Cio烷基；CrC10烯基；C2-C10炔基；或CrC10環(huán) 烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧基、d-Cu)好L代烷氧 基、Q-Cu)環(huán)烷基、酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或W表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)d-do烷基、 C2-C10歸>^、 C2-Cjo快基、C3-C10環(huán)坑基、C廣Cio婉氧基、C廣Cio 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或R2表示氨基，任選被C廣do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基 或C3-d。環(huán)烷基單取代或雙取4戈； Y表示 <formula>formula see original document page 17</formula>R3表示C廣do -克基；C2-C10 '歸基；C2-C10塊基；d誦C!o *克氧 基；或C3-C!o環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣Cu)烷氧基、C3-Cn)環(huán)烷基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或RS表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)CVCn)烷基、 C2-Cn)烯基、C2國(guó)do炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣Qo烷氧基、CrC10 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 S02R1()、腈或者一個(gè) 或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或 雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)囟素、Crdo烷基、Crdo烷氧 基或d-Cu)疏代烷氧基取代，其中所述Crdo烷基可進(jìn)一步被一 個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取4戈；R4各自獨(dú)立表示氫、C廣Qo烷基；C2-do烯碁；<22-(:1()炔基； 或C3-Cu)環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)(VC^烷氧基、CrC10 環(huán)烷基、Q-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或R"各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Cr C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C!-do烷氧 基、Ci-C,o碌o代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；R5各自獨(dú)立表示氫、d-Cio烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基； 或C3-Cu)環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣Cu)烷氧基、CrC10 環(huán)烷基、d-do疏代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或R5各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Cr Cio貌基、C2-C10錄基、C2-C10快基、C3-Cio環(huán)坑基、C廣Cio坑氧 基、CrCu)硫代烷氧基、囟素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或者W和R5—起形成由3到7個(gè)選自C、 N和O的原子組 成的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C廣do烷基、C2-do烯 基、C2-Co炔基、Q-Cn)環(huán)烷基、C廣d。烷氧基、C廣Qo石充代烷氧 基、卣素、羥基、巰基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；W各自獨(dú)立表示氫、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C廣Cn)烷基、C廣 (:10烷氧基或Crdo硫代烷氧基取代；R"各自獨(dú)立表示氫、d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、Crdo烷基、C廣 do烷氧基或Q-do硫代烷氧基取代；RS各自獨(dú)立表示d-Cu)烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其 中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、CrC10烷 基、CVd。烷氧基或d-d。硫代烷氧基取代；W表示C廣Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基 可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、C廣Cu)烷基、Crdo烷氧基或 d-CK)硫代烷氧基取代； ' RW表示C廣do烷基； Xi表示S、 O或N; X2表示S、 O或N;條件為^和xz表示不同的原子，且進(jìn)一步條件為當(dāng)乂2為0 時(shí)X'不為S及當(dāng)乂2為S時(shí)乂[不為0;其中各烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)被 取代為0、 N或S的碳原子；其中O、 N或S均不與任何其它的 O、 N或S相鄰；其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè) 或多個(gè)被氟取代的碳原子；以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和所述式I化合物及 其鹽的對(duì)映異構(gòu)體；以下例外1) 5-噻唑甲酸，4-[(4-曱基苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，l，l-二甲基 乙酯；2) 5-噻唑曱酸，4-[(2,4-二氯苯甲?；?氨基]-2-苯基-，U-二曱 基乙酯；3) 5-噻唑曱酸，4-[[(2-曱基苯基)磺?；鵠氨基]-2-苯基-,1,1-二 甲基乙酯；4) 4-哌啶曱酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡P定基)M]羰基]-5-p塞峻基]-l-(l-曱基乙基)國(guó)；5) 4-哌啶曱酰胺，^[4-[[(5-氯-2-吡啶基>114]羰基]-2-甲基-5-p塞哇基〗-l-(l-曱基乙基)國(guó)；6) 4-哌吱曱酰胺，^[4-[[(5-氯-2"吡^^)氨基]羰基]-2-苯基-5-p塞哇基]-l-(l-曱基乙基)-;7) 4-哌啶曱酰胺，N-W-[[(S-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-(l-甲基 乙基)-5-噻唑基]-l-(l-甲基乙基)-;8) 4-哌咬甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-丙基-5- 噻峻基]-l-(l-曱基乙基)-;9) 4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡p絲)氨基]羰基]-2-乙基-5-p塞哇基]-l-(l-曱基乙基)-;10) 4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡P錄)氨基]羰基]-2-(3,4-二 氟苯基)-5-噻唑基]-1 -(1 -曱基乙基)-;11) 4-噻唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰 基]氨基]-，甲酯；12) 4-噁唑曱酸，2-(l，l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰 基]氨基]-,曱酯；13) 5-瞎唑曱酸，2-(l，l-二甲基乙基)-4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰 基]氨基]-,曱酯；14) 4-噁唑曱酰胺，5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3，5-二氯苯基)-;15) 苯曱酰胺，^[5-(2-羥基苯甲?；?-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-p塞唑基;i-;以及16) 4-瘞唑甲酰胺,2-(乙基硫基)-5-[苯基乙?；?氨基]-; 以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和所述式I化合物及其鹽的對(duì)映異構(gòu)體，用于治療。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1-24中4壬一項(xiàng)的用于治療的化合物。
28. 通式(I)化合物的用途<formula>formula see original document page 20</formula>(i)其中!^表示NR4r5、 d-Q烷基、d-do烷氧基或C,-do硫代烷氧 基；任選被一個(gè)或多個(gè)d-do烷氧基、CVC!o環(huán)烷基、C廣Ch)硫代 烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；或Ri表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)CVd。烷基、 C2-C10錄基、C2-C'o塊基、C3-Ciq環(huán)坑基、Ci-Cio坑氧基、C廣Cio 石克代烷氧基、卣素、羥基、疏基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代， 其中定義R1中用到的任何芳基或雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)鹵素、Crd。烷基、C廣do烷氧基或CrCu)疏代烷氧基取代，其 中所述烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取 代；W表示Q-Cu)烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)CrCuj硫代烷氧 基、C3-do環(huán)烷基、酮、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或R2表示d-do烷基；C2-C10烯基；C2-CI0炔基；或CrC10環(huán) 烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Crdo烷氧基、CVCu)硫代烷氧 基、C3-do環(huán)烷基、酮、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或R2表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)CVCu)烷基、 C2-C10蹄基、C2畫(huà)C10快基、C3-C10環(huán)坑基、Ci-Cio坑氣基、C廣Cio 石危代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或R2表示氨基，任選被C廣do烷基、C2-do烯基、C2-do炔基或C3-do環(huán)烷基單取代或雙取代； Y表示<formula>formula see original document page 22</formula>R3表tf Ci-Cio坑基;C2-C10歸基;C2-C10快基;C廣Cio坑氣 基；或C3-Cu)環(huán)烷基，各自'任選被一個(gè)或多個(gè)d-do烷氧基、Cr Cu)環(huán)烷基、CrCn)硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代； 或R"表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Crdo烷基、 C2-C10蹄基、C2-Cio快基、C3-C10環(huán)坑基、Ci-Cjo坑氣基、Cj-Cio 硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 S02R1Q、腈或者一個(gè) 或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代，其中定義R3中用到的所述芳基或 雜芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、C廣C,o烷基、CVdo烷氧 基或d-Cu)硫代烷氧基取代，其中所述CrC1Q烷基可進(jìn)一步被一 個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；R4各自獨(dú)立表示氫、d-d。烷基；CrCn)烯碁；Crd。炔基； 或C3-do環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)C廣C!o烷氧基、C3-C10 環(huán)烷基、Q-Cu)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或W各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)cv C10烷基、C2-C10烯基、CrC10炔基、C3-C10環(huán)烷基、d-do烷氧 基、CrC1()硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；Rs各自獨(dú)立表示氫、C!-do烷基；C2-Cn)烯基；C2-Cu)炔基； 或C3-do環(huán)烷基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Crdo烷氧基、C3-C10 環(huán)烷基、CrC1()硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或R5各自獨(dú)立表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)Q-Cio坑基、C2-C10彿基、C2-C10快基、C3-C10環(huán)坑基、C廣Cio坑氧基、C廣Cu)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 基團(tuán)取代；或者R"和R5—起形成由3到7個(gè)選自C、 N和O的原子組 成的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)Crdo烷基、C2-do烯 基、C2-Cu)炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣C,o烷氧基、Q-Qo硫代烷氧 基、鹵素、羥基、巰基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)取代；W各自獨(dú)立表示氫、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)閨素、CrCu)烷基、Cr Cnj烷氧基或Q-do硫代烷氡基取代；W各自獨(dú)立表示氫、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述 芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、C,-Cu)烷基、Cr Cto烷氧基或Crd。硫代烷氧基取代；RS各自獨(dú)立表示d-d。烷基,任選被芳基或雜芳基取代，其 中所述芳基或雜芳基可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CrC10烷 基、d-do烷氧基或CVd。硫代烷氧基取代；W表示Crdo烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基 可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)囟素、d-do烷基、C廣Cu)烷氧基或 d-do硫代烷氧基取代； R"表示d-do烷基； Xi表示S、 O或N; X2表示S、 O或N;條件為xt和xz表示不同的原子，且進(jìn)一步條件為當(dāng)乂2為0 時(shí)X1不為S及當(dāng)X2為S時(shí)X1不為0;其中各烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)被 取代為O、 N或S的碳原子；其中O、 N或S均不與任何其它的 O、 N或S相鄰；其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可獨(dú)立具有一個(gè) 或多個(gè)被氟取代的碳原子；以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和所述式I化合物及 其鹽的對(duì)映異構(gòu)體；用于生產(chǎn)治療胃食管返流病(GERD)的藥物，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合。
29. 權(quán)利要求1-24或26中任一項(xiàng)的化合物的用途，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于治療胃食管返流疾病 (GERD)的藥物。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28定義的化合物的用途，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于防止返流的藥物。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1-24或26中任一項(xiàng)的化合物的用途，任選 與GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于防止返流的藥物。
32. 根據(jù)權(quán)利要求28定義的化合物的用途，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于抑制一過(guò)性食管下端括約肌松馳 (TLESRs)的藥物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1-24或26中任一項(xiàng)的化合物的用途，任選 與GABAb受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于抑制一過(guò)性食管下端 括約肌々^馳(TLESRs)的藥物。
34. 沖艮據(jù)權(quán)利要求28定義的化合物的用途，任選與GABAb受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于治療功能性胃腸道紊亂的藥物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1-24或26中任一項(xiàng)的的用途，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于治療功能性胃腸道紊亂的 藥物。
36. 根據(jù)權(quán)利要求34或權(quán)利要求35的用途，其中所述功能 性胃腸道紊亂為功能性消化不良。
37. 權(quán)利要求28定義的化合物的用途，任選與GABAb受體 激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)用于治療腸易激綜合征(IBS)的藥物。
38. 權(quán)利要求1-24或26中任一項(xiàng)的合物的用途，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于生產(chǎn)治療腸易激綜合征(IBS)的藥 物。
39. 根據(jù)權(quán)利要求37或權(quán)利要求38的用途，其中所述IBS 為便秘型IBS。
40. 根據(jù)權(quán)利要求37或權(quán)利要求38的用途，其中所述IBS 為腹瀉型IBS。
41. 根據(jù)權(quán)利要求37或權(quán)利要求38的用途，其中所述IBS 為交替腸運(yùn)動(dòng)型IBS。
42. 用于治療胃食管返流疾病(GERD)的方法，其中給予需要 此類(lèi)治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-24或26 中任一項(xiàng)的式I化合物或者權(quán)利要求28定義的化合物，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合。
43. 用于治療功能性胃腸道紊亂的方法，其中給予需要此類(lèi) 治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-24或26中 任一項(xiàng)的式I化合物或者權(quán)利要求28定義的化合物，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合。
44. 用于治療腸易激綜合征(IBS)的方法，兵中給予需要此類(lèi) 治療的患者藥學(xué)和藥理學(xué)的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-24或26中 任一項(xiàng)的式I化合物或者權(quán)利要求28定義的化合物，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合。
45. 5-氨基-2-異丙基-l，3-噁唑-4-甲酸乙酯，用作合成 GABAb受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的中間體。
46. AK環(huán)戊基羰基)-3-次氨基丙氨酸乙酯，用作合成 GABAB受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的中間體。
47. 5-氨基-2-環(huán)戊基-1，3_噻唑-4-甲酸乙酯，用作合成 GABAB受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的中間體。
48. 5-氨基-2-乙基-l,3-噻唑-4-曱酸乙酯，用作合成GABAB 受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的中間體。
49. 5-氨基-2-環(huán)戊基-l,3-噁唑-4-甲酸乙酯，用作合成 GABAB受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的中間體。
50. 5-氨基-2-(曱氧基曱基)-l,3-螺哇-4-曱酸乙酯，用作合成 GABAB受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的中間體。
51. 根據(jù)權(quán)利要求45-50中任一項(xiàng)的化合物的用途，用于生產(chǎn) 根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)或沖艮據(jù)權(quán)利要求26或權(quán)利要求28的 化合物的方法中。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有正向變構(gòu)GABA_B受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的新型噻唑和噁唑衍生物、所述化合物的制備方法以及它們的用途，任選與GABA_B受體激動(dòng)劑組合，用于抑制一過(guò)性食道下端括約肌松弛、治療胃食管返流病、治療功能性胃腸道紊亂及腸易激綜合征(IBS)。化合物由通式(I)表示，其中X¹和X²選自O(shè)和N或S和N，R¹、R²和Y如說(shuō)明書(shū)中所定義。例如，R¹可為烷基、烷氧基、硫代烷氧基或芳基，R²可為烷氧基，Y可為含有芳基或雜芳基基團(tuán)的碳酰氨基連接的取代基。
文檔編號(hào)A61K31/426GK101374824SQ200680052988
公開(kāi)日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者L·古斯塔夫森, M·薩克辛, T·斯文森, U·鮑爾 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司