干包衣片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了顯示高活性成分(質(zhì)子泵抑制劑，阿司匹林)穩(wěn)定性的干包衣片，其在給藥后穩(wěn)定且快速地表達該活性成分的藥理效應(yīng)。具有內(nèi)核和外層的干包衣片，其中該內(nèi)核是含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片，且該外層包含含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒。
【專利說明】干包衣片

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及含有質(zhì)子泵抑制劑(在下文中有時稱為PPI)和乙酰水楊酸(在下文中有時稱為阿司匹林)的干包衣片。更具體地，本發(fā)明涉及具有優(yōu)越的活性成分穩(wěn)定性并在給藥后穩(wěn)定且快速地表達藥理效應(yīng)的干包衣片。
[0002]發(fā)明背景
[0003]低劑量給藥阿司匹林以在腦血管和循環(huán)系統(tǒng)疾病中抑制血栓和/或栓塞(抗血小板療法)有時會誘導(dǎo)胃潰瘍或十二指腸潰瘍。由于停止給藥阿司匹林可能導(dǎo)致血栓和/或栓塞，因此認(rèn)為繼續(xù)給藥低劑量的阿司匹林而同時抑制潰瘍發(fā)作是重要的。
[0004]雖然阿司匹林還被認(rèn)為是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，并主要用于治療疼痛、發(fā)燒和炎癥，但非留體抗炎藥可引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍。特別地，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等的治療中，停止給藥非留體抗炎藥可能是困難的，因為其顯著降低生活質(zhì)量(QOL)。因此，認(rèn)為繼續(xù)給藥非留體抗炎藥而同時抑制潰瘍發(fā)作是重要的。
[0005]另一方面，因為苯并咪唑化合物PPI (例如，蘭索拉唑，奧美拉唑等)具有強的胃酸分泌-抑制作用、胃粘膜-保護作用等，它們已被廣泛用作消化潰瘍等的治療劑。特別地，蘭索拉唑制品有關(guān)“抑制由于給藥低劑量阿司匹林引起的胃潰瘍或十二指腸潰瘍發(fā)作”和“抑制由于給藥非留體抗炎藥引起的胃潰瘍或十二指腸潰瘍發(fā)作”的功效近年來已在日本獲得了批準(zhǔn)，且抑制由給藥阿司匹林導(dǎo)致的胃潰瘍或十二指腸潰瘍發(fā)作的臨床效應(yīng)已被證實。
[0006]專利文獻l(W097/25064)公開了用于口服給藥的口服藥物劑型，其含有酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑與至少一種類型的非留體抗炎藥以及，當(dāng)需要時，藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
[0007]專利文獻2(W02007/064274)公開了包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑連同乙酰水楊酸或其衍生物作為活性成分以及任選的藥學(xué)上可接受的稀釋劑的口服藥物劑型，其特征在于該劑型為口服固定組合劑型的形式，包含一組含有酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑的單獨物理單元以及含有乙酰水楊酸或其衍生物的一個或多個其它單獨的物理單元，且其中至少該質(zhì)子泵抑制劑受到腸溶包衣層的保護。
[0008]專利文獻3 (W02005/076987)公開了一種藥物組合物，其包含:(a)治療有效量的至少一種酸不穩(wěn)定性質(zhì)子泵抑制劑；(b)至少一種緩沖劑，其量足以增加胃液pH至預(yù)防至少部分該質(zhì)子泵抑制劑在胃液中酸降解的PH的；以及(c)治療有效量的至少一種非甾體抗炎藥。
[0009]專利文獻4(W02002/098352)公開了適于口服給藥至患者的單位劑型的藥物組合物，其包含:(a)酸緩蝕劑，當(dāng)給藥一個或多個所述單位劑型時其存在量有效地升高所述患者的胃PH至至少3.5 ;(b)非甾體抗炎藥，當(dāng)給藥一個或多個所述單位劑型時其量有效地減輕或消除患者中疼痛或炎癥；且其中所述單位劑型提供所述酸緩蝕劑和隨后所述非留體抗炎藥的協(xié)調(diào)釋放。
[0010]雖然PPI例如蘭索拉唑等以及阿司匹林作為單劑已經(jīng)商業(yè)可購，但含有PPI和乙酰水楊酸二者的干包衣片是未知的。
[0011]文獻列表
[0012][專利文獻]
[0013]專利文獻l:W097/25064
[0014]專利文獻2:TO2007/064274
[0015]專利文獻3:TO2005/076987
[0016]專利文獻4:W02002/098352
[0017]發(fā)明概述
[0018]本發(fā)明解決的問題
[0019]本發(fā)明提供一種含有PPI和乙酰水楊酸兩者作為活性成分的制劑(復(fù)方制劑)，其在臨床上有用性極高。但是，與含有單一活性成分的制劑相比，含有多種活性成分的制劑的實用化并不容易。例如，由于活性成分從制劑的的溶出速度可影響給藥后的經(jīng)時藥效特性，在制劑的實用化中，需要調(diào)節(jié)制劑組成使得活性成分的溶出速度最優(yōu)化。但是，在復(fù)方制劑的情況下，需要將各活性成分的溶出速度都進行最優(yōu)化，這在制劑學(xué)上具有高困難性。另外，也必需抑制復(fù)方制劑中所包含的多種活性成分相互作用所產(chǎn)生的不良影響(保存或化學(xué)穩(wěn)定性下降例如活性成分的經(jīng)時分解、活性下降等，溶出穩(wěn)定性下降例如活性成分的經(jīng)時溶出曲線的變化等等)。
[0020]此外，隨著人口老齡化和/或生活環(huán)境的變化，希望研發(fā)一種在保持作為片劑特點的使用方便的同時，能夠容易地服用的干包衣片。
[0021]本發(fā)明人已進行了深入研究并發(fā)現(xiàn)包含含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片作為內(nèi)核以及含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒在其外層中的干包衣片顯示出高活性成分(乙酰水楊酸和PPI)穩(wěn)定性，并在給藥后穩(wěn)定且快速地表達活性成分的藥理效應(yīng)，其導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
[0022]解決問題的手段
[0023]因此，本發(fā)明提供了
[0024][I]具有內(nèi)核和外層的干包衣片，其中所述內(nèi)核是含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片，且所述外層包含含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒，
[0025][2]上述[I]的干包衣片，其為素片，
[0026][3]上述[I]的干包衣片，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑或它們的光學(xué)活性形式或它們的鹽，
[0027][4]上述[I]的干包衣片，其中乙酰水楊酸的含量為每一干包衣片70mg_120mg，
[0028][5]上述[I]的干包衣片，其中所述內(nèi)核進一步含有羧甲基纖維素，
[0029][6]上述[I]的干包衣片，其中所述外層在除所述含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒以外的部分中含有選自交聯(lián)聚維酮和硅酸鋁鎂的至少一類，
[0030][7]上述[I]的干包衣片，其中所述內(nèi)核中的腸溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，
[0031][8]上述[7]的干包衣片，其中所述甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量比例為85:15-95:5，
[0032][9]上述[I]的干包衣片，其中所述乙酰水楊酸和質(zhì)子泵抑制劑各自顯示不超過10%的耐酸率，
[0033][10]上述[I]的干包衣片，其中在內(nèi)核腸溶包衣前所述內(nèi)核和干包衣片之間的直徑差異不小于2.0mm,
[0034][11]上述[I]的干包衣片，其中所述內(nèi)核和外層的重量比為1:2_1:6，
[0035][12]生產(chǎn)干包衣片的方法，包括混合含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒與稀釋劑，制粒所述混合物，并將所獲顆粒連同含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片以及任選添加的添加劑一起制片，
[0036][13]上述[12]的生產(chǎn)方法，其中所述含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片生產(chǎn)自作為起始原料的其中不少于80重量％具有約125-約1000 μ m粒徑的乙酰水楊酸，以及
[0037][14]通過上述[12]或[13]的生產(chǎn)方法獲得的干包衣片。
[0038]發(fā)明效果
[0039]可給藥本發(fā)明干包衣片以在繼續(xù)給藥乙酰水楊酸的情況下用于治療或抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍的發(fā)作，因為其含有(I)具有強酸分泌抑制作用的PPI和(2)乙酰水楊酸，其用作腦血管或循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和/或治療劑，例如，心絞痛(慢性穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛)、心肌梗塞的血栓和/或栓塞抑制劑；缺血性腦血管疾病(暫時性腦缺血(TIA)，腦梗死)的預(yù)防和/或治療劑；冠狀動脈搭橋手術(shù)(CABG)或經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)后使用的血栓和/或栓塞抑制劑；或者川崎病(包括由于川崎病引起的心血管后遺癥)的預(yù)防和/或治療劑。
[0040]此外，因為乙酰水楊酸還可用作一種非甾體抗炎藥主要用于治療疼痛、發(fā)燒和炎癥，可給藥本發(fā)明干包衣片以在繼續(xù)給藥非留體抗炎藥的情況下用于治療或抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍的發(fā)作。
[0041]本發(fā)明干包衣片顯示高活性成分(乙酰水楊酸和PPI)穩(wěn)定性，并在給藥后穩(wěn)定且快速地表達活性成分的藥理效應(yīng)。
[0042]本發(fā)明干包衣片可容易地給藥而維持操作(handling)的便利性。
[0043]本發(fā)明干包衣片以及通過本發(fā)明生產(chǎn)方法生產(chǎn)的干包衣片具有優(yōu)越的片劑強度，活性成分(乙酰水楊酸和PPI)溶出性質(zhì)，保存穩(wěn)定性和耐酸性。
[0044]附圖簡述
[0045]圖1是顯示本發(fā)明干包衣片一個實施方案的示意圖。
[0046]圖2是顯示本發(fā)明干包衣片內(nèi)核中素片的一個實施方案的透視圖。
[0047]圖3是顯示本發(fā)明干包衣片內(nèi)核中素片的一個實施方案的平面圖。
[0048]圖4是沿著圖3中IV-1V線的箭式圖(arrow view)。
[0049]圖5是沿著圖3中V-V線的箭式圖。
[0050]圖6是顯示本發(fā)明干包衣片內(nèi)核中素片的一個實施方案的透視圖。
[0051]圖7是顯示本發(fā)明干包衣片內(nèi)核中素片的一個實施方案的透視圖。
[0052]圖8是顯示本發(fā)明干包衣片內(nèi)核中素片的一個實施方案的透視圖。
[0053]實施方案描述
[0054]以下詳細(xì)解釋本發(fā)明。
[0055]本發(fā)明干包衣片的特征在于其包含“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”的內(nèi)核，以及“含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆?！痹谄渫鈱又?。
[0056](I) “含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”(在下文中有時稱為“內(nèi)核片”)
[0057]本發(fā)明干包衣片中的“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”含有I)乙酰水楊酸，2)任選添加的添加劑以及3)腸溶包衣組分，并構(gòu)成干包衣片的內(nèi)核。
[0058]“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”的生產(chǎn)可通過混合I)乙酰水楊酸和2)任選添加的添加劑，制片該混合物以得到“含有乙酰水楊酸的素片”，并采用3)腸溶包衣組分對其包衣。
[0059]在此，“包衣”不但表示覆蓋包衣目標(biāo)(含有乙酰水楊酸的素片)的整個表面，還表示部分覆蓋、吸附和吸收。
[0060]本發(fā)明干包衣片中乙酰水楊酸的含量通常為每一干包衣片約70-約400mg。當(dāng)希望作為非甾體抗炎藥主要治療疼痛、發(fā)燒或炎癥時，本發(fā)明干包衣片中乙酰水楊酸的含量通常為每一干包衣片約250-約400mg。
[0061]另一方面，當(dāng)希望在腦血管或循環(huán)系統(tǒng)疾病(抗血小板療法)中抑制血栓和/或栓塞等時，本發(fā)明干包衣片中乙酰水楊酸的含量通常為每一干包衣片約70mg-約120mg (優(yōu)選約 10mg)。
[0062]干包衣片中乙酰水楊酸的含量通常為約10-約50重量％。
[0063]使用稀釋劑、崩解劑、流化劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑等作為上述“任選添加的添加劑”。
[0064]上述“稀釋劑”的實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸等。這些稀釋劑可單獨使用或其兩種或多種可組合使用。“稀釋劑”的含量通常為“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”的約5-約30重量％，優(yōu)選約10-約20重量％。
[0065]上述“崩解劑”的實例包括羧甲基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、低取代羥丙基纖維素等。這些可單獨使用或其兩種或多種可組合使用。特別地，從乙酰水楊酸的崩解特性以及穩(wěn)定性改善方面優(yōu)選使用羧甲基纖維素?！氨澜鈩钡暮客ǔ椤昂幸阴Ｋ畻钏岬哪c溶包衣片”的約1-約20重量％，優(yōu)選約1-約10重量％。
[0066]上述“流化劑”的實例包括輕質(zhì)無水硅酸、水合二氧化硅、滑石、硬脂酸等。這些可單獨使用或其兩種或多種可組合使用?！傲骰瘎钡暮客ǔ椤昂幸阴Ｋ畻钏岬哪c溶包衣片”的O-約10重量％。
[0067]上述“粘合劑”的實例包括羥丙基纖維素、玉米淀粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠粉末、明膠、普魯蘭、低取代羥丙基纖維素等。這些可單獨使用或其兩種或多種可組合使用?！罢澈蟿钡暮客ǔ椤昂幸阴Ｋ畻钏岬哪c溶包衣片”的O-約10重量％。
[0068]上述“表面活性劑”的實例包括月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯-聚氧丙二醇、聚山梨酯80等。這些可單獨使用或其兩種或多種可組合使用。
[0069]上述“潤滑劑”的實例包括氫化油、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、聚山梨酯80等。潤滑劑例如硬脂酸鎂等顯示與乙酰水楊酸的不良相容性，優(yōu)選在本發(fā)明干包衣片的內(nèi)核素片中不含潤滑劑例如硬脂酸鎂等。
[0070]優(yōu)選使用稀釋劑、崩解劑、粘合劑等作為上述添加劑。
[0071] 可將乙酰水楊酸粉末，或者乙酰水楊酸和稀釋劑的預(yù)混物(例如，乙酰水楊酸:玉米淀粉=90:10干式制粒產(chǎn)品)與其它添加劑均勻混合而作為乙酰水楊酸和添加劑的混合物。為避免制片困難和不良流動性，最好均勻混合具有大粒徑的乙酰水楊酸制粒產(chǎn)品與添加劑，并制片該混合物以得到含有乙酰水楊酸的素片。優(yōu)選其中不少于80重量％具有約125-約1000 μ m粒徑的乙酰水楊酸作為上述乙酰水楊酸制粒產(chǎn)品。上述粒徑和粒徑分布可通過例如使用具有孔徑為125 μ m和1000 μ m的網(wǎng)篩篩分乙酰水楊酸測定。
[0072]乙酰水楊酸和添加劑的“混合”是通過常規(guī)混合方法，例如，混合、捏合、制粒等進行的。該“混合”的進行使用裝置例如，立式制粒機VGlO (制造商POWREX CORPORAT1N)、通用捏合機(制造商 HATA IRON WORKS C0.，LTD.)、流化床制粒機 LAB-1、FD-3S、FD-WSG_60 (制造商POWREX CORPORAT1N)、V型混合機、轉(zhuǎn)鼓混合機等。
[0073]“制片”是使用單沖孔壓片機、旋轉(zhuǎn)式壓片機(制造商Kikusui Seisakusho Ltd.)等，通過在l-80kN/cm2、10-70kN/cm2、優(yōu)選15_60kN/cm2的壓力下沖壓進行的。當(dāng)使用旋轉(zhuǎn)式壓片機時，在常規(guī)旋轉(zhuǎn)，例如，3-8Omirr1,優(yōu)選3-60min-1,更優(yōu)選5-401^]^1下進行制片。
[0074]“含有乙酰水楊酸的素片”的優(yōu)選直徑為5.0-8.0mm。
[0075]“含有乙酰水楊酸的素片”的形狀對應(yīng)于內(nèi)核的希望形狀。內(nèi)核的形狀在下面提及。
[0076]用于包衣“含有乙酰水楊酸的素片”的“腸溶包衣組分”的實例包括水性腸溶性聚合物基質(zhì)例如醋酸纖維素酞酸酯(CAP(商品名；制造商Aquateric FMC))、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HP-55(商品名；制造商Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.))、醋酸輕甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(例如，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D (Eudragit L30D-55(商品名；制造商 EVONIK INDUSTRIES))、Kollicoat MAE30DP(商品名；制造商 BASF)、Polyquid PA30 (商品名；制造商Sanyo Chemical Industries Ltd.)等)、羧甲基乙基纖維素、蟲膠等；持續(xù)釋放基質(zhì)例如甲基丙烯酸酯共聚物(例如，丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitNE30D(商品名；制造商EVONIK INDUSTRIES))、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS(EudragitRL30D(商品名；制造商EVONIK INDUSTRIES))、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS(EudragitRS30D(商品名；制造商EVONIK INDUSTRIES))等)等；水溶性聚合物例如醇溶性水溶性聚合物(例如，纖維素衍生物例如羥丙基纖維素(在下文中有時描述為HPC)等、聚乙烯吡咯烷酮等)，醇不溶性水溶性聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素(在下文中有時描述為HPMC)、纖維素衍生物例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、古爾膠等)等；增塑劑例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰單酸甘油乙酯、三醋精，蓖麻油等；等等。這些可單獨使用或其兩種或多種可組合使用。
[0077]甲基丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D等優(yōu)選作為上述“水性腸溶性聚合物基質(zhì)”。“水性腸溶性聚合物基質(zhì)”的含量通常為“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”的約3-約20重量％。
[0078]甲基丙烯酸酯共聚物例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等優(yōu)選作為上述“持續(xù)釋放基質(zhì)”。“持續(xù)釋放基質(zhì)”的含量通常為“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”的約0.3-約1.0重量％?！俺掷m(xù)釋放基質(zhì)”的含量通常為每100重量份水性腸溶性聚合物基質(zhì)約5-約30重量份，優(yōu)選約5-約15重量份。
[0079]檸檬酸三乙酯等優(yōu)選作為上述“增塑劑”?！霸鏊軇钡暮客ǔ椤昂幸阴Ｋ畻钏岬哪c溶包衣片”的約0.5-約3.0重量％?！霸鏊軇钡暮績?yōu)選為每100重量份水性腸溶性聚合物基質(zhì)約10-約30重量份。
[0080]優(yōu)選使用含有水性腸溶性聚合物基質(zhì)和持續(xù)釋放基質(zhì)的包衣劑作為構(gòu)成“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”的腸溶包衣層的聚合物，以避免內(nèi)核腸溶包衣層在干式包衣制片步驟中破裂。特別理想的是使用含有給定比率的甲基丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D等，和甲基丙烯酸酯共聚物例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等的包衣溶液。
[0081]例如，甲基丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D等，和甲基丙烯酸酯共聚物例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等的優(yōu)選含量比(甲基丙烯酸共聚物(特別是甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D):甲基丙烯酸酯共聚物(特別是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸乙酯共聚物))為約85:15-約95: 5，特別優(yōu)選約9:1。
[0082]上述“腸溶包衣組分”除了上述水性腸溶性聚合物基質(zhì)、持續(xù)釋放基質(zhì)、水溶性聚合物和增塑劑以外，可含有各種添加劑例如表面活性劑、潤滑劑、PH調(diào)節(jié)劑等。
[0083]上述“表面活性劑”的實例包括聚山梨酯(例如，聚山梨酯80)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、月桂基硫酸鈉等。其中優(yōu)選聚山梨酯和月桂基硫酸鈉?！氨砻婊钚詣钡暮客ǔ槟c溶包衣組分的約1-約5重量％。
[0084]上述“潤滑劑”的實例包括滑石、單硬脂酸甘油酯等，優(yōu)先考慮單硬脂酸甘油酯。“潤滑劑”的含量通常為腸溶包衣組分的約1-約30重量％。
[0085]上述“pH調(diào)節(jié)劑”的實例包括檸檬酸酐?！皃H調(diào)節(jié)劑”的含量通常為腸溶包衣組分的O-約2重量％。
[0086]可通過已知包衣方法將“腸溶包衣組分”施用至“含有乙酰水楊酸的素片”以生產(chǎn)上述“含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片”。
[0087]雖然該包衣方法無特別限制，但是例如可通過包衣機例如薄膜包衣等將腸溶包衣組分施用至素片。
[0088]相對于該“含有乙酰水楊酸的素片”的包衣層比例可選自允許控制乙酰水楊酸耐酸性和溶出性質(zhì)的范圍。例如，其通常為每100重量份素片約3-約30重量份，優(yōu)選約5-約20重量份。
[0089]該“包衣層”可由多層以及根據(jù)需要而適當(dāng)?shù)剡x擇由各種包衣層例如基質(zhì)包衣層、腸溶包衣層等的組合所形成。
[0090]用于腸溶包衣的包衣溶液為例如腸溶包衣組分如上述水性腸溶性聚合物基質(zhì)、持續(xù)釋放基質(zhì)、水溶性聚合物、增塑劑、表面活性劑、潤滑劑、PH調(diào)節(jié)劑等的混合物。該混合物可為溶液或分散液，且其制備可使用水或有機溶劑例如乙醇等，或其混合溶液進行。聚合物例如水性腸溶性聚合物基質(zhì)、持續(xù)釋放基質(zhì)、水溶性聚合物等在混合物中的濃度通常為約0.1-約50重量％，優(yōu)選約5-約30重量％。
[0091]需要時，潤滑劑或粘合劑或者二者可施用至腸溶包衣層的外側(cè)，其增加片劑強度。施加至腸溶包衣層外側(cè)的粘合劑的實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠粉末、明膠、普魯蘭等。施加至腸溶包衣層外側(cè)的稀釋劑的實例包括乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸等?？蓪⑾♂寗┻B同粘合劑制備成溶液或混懸液并用于包衣。
[0092]以下解釋本發(fā)明干包衣片內(nèi)核(即，內(nèi)核片)的優(yōu)選形狀。
[0093]內(nèi)核外表面優(yōu)選具有凹部，該凹部具有大于包含于外層中的固體粉末組分的最小平均粒徑的開口。
[0094]由于該開口大于包含于外層中的固體粉末組分的最小平均粒徑，當(dāng)在內(nèi)核外表面形成外層時，至少一種的粉末固體組分進入該凹部并可增加干包衣片的強度。
[0095]該凹部的深度優(yōu)選大于包含于外層中的固體粉末組分的最小平均粒徑。在此情況下可進一步增加干包衣片的強度。
[0096]可在內(nèi)核外表面上以凹槽或分散的穿孔的形式形成凹部。凹部可為形成類似凹槽的字母、數(shù)字、符號等。
[0097]當(dāng)內(nèi)核具有兩個彼此面對面排列的表面時，凹部可形成在兩個表面的至少一個上。在此情況下，沿著兩個表面的相反方向加壓外層，外層的內(nèi)表面可更為確定地進入形成在兩個表面的至少一個上的凹部中。
[0098]當(dāng)內(nèi)核具有兩個彼此面對面排列的表面以及排列在這兩個表面兩邊之間的外周表面時，凹部可形成在外周表面上。
[0099]圖1是顯示本發(fā)明干包衣片一個實施方案的示意圖。
[0100]如圖1所示，外層3圍繞內(nèi)核2而形成，并具有對應(yīng)于內(nèi)核2形狀的形狀。凹槽8、9充滿外層3中包含的組分。即，外層3的內(nèi)表面3a進入凹槽8、9。外層3的表面上不形成對應(yīng)于凹槽8、9的凹槽，且外層3的表面是光滑的。
[0101]更詳細(xì)地闡明內(nèi)核形狀。圖2-8顯示了本發(fā)明干包衣片中內(nèi)核或其素片的一個實施方案。
[0102]如圖2-5所示，平面圖中內(nèi)核2中的素片4具有平面圓形。具體而言，素片4具有彼此面對面的圓形表面4a，4b,以及圓形表面4a，4b邊緣之間形成的外周表面4c，其中平面圖中圓形表面4a，4b相反方向的素片4的端點部分(end port1ns)間的距離小于素片4的直徑。各圓形表面4a，4b球狀膨脹。因此，素片4具有所謂圓形(R)的片形。平面圖中素片4的直徑為例如約5mm-約8mm。平面圖中圓形表面4a, 4b所形成的曲率半徑大于素片4的半徑，例如，約10mm。
[0103]圓形表面4a, 4b具有沿圓形表面4a, 4b直徑方向而形成的凹槽(凹部)6,7。平面圖中凹槽6，7彼此正交。雖然在平面圖中凹槽6，7不需要一直彼此正交，但優(yōu)選它們彼此正交。凹槽6，7的各橫截面形狀為V-形，且當(dāng)凹槽6，7離底部越遠(yuǎn)其寬度越增加。凹槽6，7的底部6a，7a隨著圓形表面4a，4b形成的球面而彎曲。凹槽6的兩端點部分具有端點表面6b，6b，其對應(yīng)于包含圓形表面4a圓周的平面，而凹槽7的兩端點部分具有端點表面7b，7b，其對應(yīng)于包含圓形表面4b圓周的平面。在素片4制片期間采用制片沖頭(模具)形成凹槽6，7。當(dāng)凹部例如凹槽6，7等形成時，周圍部分相對變成凸部。即，形成凹部與形成凸部是相同的。
[0104]內(nèi)核2是通過采用包衣層5包衣素片4的外表面形成的。包衣層5形成后，內(nèi)核2在平面圖中具有類似素片4的平面圓形。如圖4和圖5所示，在素片4的圓形表面4a，4b上形成包衣層5以形成內(nèi)核2的圓形表面2a，2b。在素片4的外周表面4c上形成包衣層5以形成內(nèi)核2的外周表面2c。包衣層5進入素片4的凹槽6，7中以在內(nèi)核2的圓形表面2a，2b中形成具有V-型截面的凹槽8，9。內(nèi)核2的凹槽8，9的開口寬度Wl至少大于外層3中包含的固體粉末組分的最小平均粒徑。開口寬度Wl優(yōu)選大于外層3中包含的固體粉末組分的最大平均粒徑。
[0105]內(nèi)核2的凹槽8，9的深度Dl也優(yōu)選至少大于外層3中包含的固體粉末組分的最小平均粒徑，且優(yōu)選大于外層3中包含的固體粉末組分的最大平均粒徑。
[0106]外層3中包含的各固體粉末組分的“平均粒徑”是指體積標(biāo)準(zhǔn)中值粒徑(中值粒徑:對應(yīng)于50%累積分布的粒徑)?？商峒凹す庋苌淞椒植紲y定法作為其測定方法，具體為使用激光衍射粒徑分析儀HEROS RODOS [制造商Sympatec (德國)]的方法。
[0107]圖6所示內(nèi)核2A具有沿著交叉于內(nèi)表面2a中心的十字形線的凹槽10A，10B，且類似凹槽11A，IlB也在內(nèi)表面2b上。平面圖中凹槽10A，1B以及凹槽11A，IlB可能彼此傾斜。
[0108]在圖7所示內(nèi)核2B中，在圓形表面2a上的網(wǎng)格中形成沿著彼此平行的線的多個凹槽12A，12A以及沿著垂直于各凹槽12A的線的多個凹槽12B，12B,且類似凹槽13A，13A和凹槽13B，13B也在圓形表面2b上的網(wǎng)格中。
[0109]在圖8所示內(nèi)核2C中，在各圓形表面2a，2b上沿著對應(yīng)于端點部分的圓形形成凹槽14，15。在此情況下，內(nèi)核2C的各直徑方向與凹槽14，15以相等角度相交。因此，在內(nèi)核2的各直徑方向中更一致地獲得防止內(nèi)核2和外層3之間錯位的作用。
[0110](2) “含有PPI的腸溶微顆?！?br> [0111](2)-1: PPI
[0112]在本發(fā)明中，優(yōu)選下式(I)代表的化合物[在下文中有時簡稱為化合物(I)]或其光學(xué)活性形式或其鹽作為PPI。
[0113]式(I):
[0114]

【權(quán)利要求】
1.具有內(nèi)核和外層的干包衣片，其中所述內(nèi)核是含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片，且所述外層包含含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其為素片。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑或它們的光學(xué)活性形式或它們的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其中乙酰水楊酸的含量為每一干包衣片70mg-120mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其中所述內(nèi)核進一步含有羧甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其中所述外層在除所述含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒以外的部分中含有選自交聯(lián)聚維酮和硅酸鋁鎂的至少一類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其中所述內(nèi)核中的腸溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的干包衣片，其中所述甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量比為85:15-95:5。
9.根據(jù)權(quán)利要求 1的干包衣片，其中所述乙酰水楊酸和質(zhì)子泵抑制劑各自顯示不超過10%的耐酸率。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其中在內(nèi)核腸溶包衣前所述內(nèi)核和干包衣片之間的直徑差異不小于2.0mm。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的干包衣片，其中所述內(nèi)核和外層的重量比為1:2-1:6。
12.生產(chǎn)干包衣片的方法，包括混合含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒與稀釋劑，制粒所述混合物，并將所獲顆粒連同含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片以及任選添加的添加劑一起制片。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的生產(chǎn)方法，其中所述含有乙酰水楊酸的腸溶包衣片生產(chǎn)自作為起始原料的其中不少于80重量％具有約125-約1000 μ m粒徑的乙酰水楊酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的生產(chǎn)方法獲得的干包衣片。
【文檔編號】A61K9/50GK104080446SQ201280067760
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月30日
【發(fā)明者】河野哲也, 美馬康史, 石井友美子 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社