使用mTOR抑制劑的增強的治療方案的制作方法
【專利摘要】用于產(chǎn)生增強的治療效果和更好的耐受性的治療方案的方法和藥物組合物，所述藥物組合物包含mTorC1和/或mTorC2抑制劑。一種治療有相應(yīng)需要的受試者的病癥的方法，該方法包括根據(jù)間歇性方案向所述受試者施用mTorC1/mTorC2抑制劑，該間歇性方案有效地達到等于或高于約100nM的mTorC1/mTorC2抑制劑血漿濃度且持續(xù)時間長于通過每天一次施用等效劑量的所述mTorC1/mTorC2抑制劑所達到的持續(xù)時間。所述間歇性方案在7天施用期間有效地達到高于約100nM的mTorC1/mTorC2抑制劑血漿濃度，且持續(xù)時間長于約20小時。所述間歇性方案在7天施用期間有效地達到高于約100nM的mTorC1/mTorC2抑制劑血漿濃度，且持續(xù)時間為至少約30小時。
【專利說明】使用mTOR抑制劑的增強的治療方案 相關(guān)申請的奪叉引用
[0001] 本申請要求提交于2011年11月23日的、發(fā)明名稱為"使用mTOR抑制劑的增強 的治療方案（ENHANCED TREATMENT REGMENS USING MTOR INHIBITORS)" 的臨時申請?zhí)?61/563, 516的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該臨時申請出于所有目的通過引用整體并入。 發(fā)明背景
[0002] 細胞的活性可通過刺激或抑制細胞內(nèi)事件的外部信號進行調(diào)節(jié)。將刺激性 或抑制性信號傳送至細胞內(nèi)以引起細胞內(nèi)響應(yīng)的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在過去的幾十 年里，已闡明了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件級聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)其在多種生物反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。已 發(fā)現(xiàn)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的各個組成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多種形式的癌 癥、炎癥性疾病、代謝紊亂、血管和神經(jīng)元疾?。℅aestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
[0003] 激酶代表一類重要的信號分子。激酶通?？煞诸悶榈鞍准っ负椭|(zhì)激酶以及某些 表現(xiàn)出雙特異性的激酶。蛋白激酶是使其他蛋白質(zhì)和/或其自身磷酸化（即，自磷酸化） 的酶。根據(jù)其底物利用，通?？蓪⒌鞍准っ阜譃槿齻€主要群組：酪氨酸激酶，其主要在酪氨 酸殘基上對底物（例如，erb2、TOGF受體、EGF受體、VEGF受體、src、abl)進行磷酸化；絲 氨酸/蘇氨酸激酶，其主要在絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上對底物（例如，mTorCl、mTorC2、 ATM、ATR、DNA-PK、Akt)進行磷酸化；以及雙特異性激酶，其在酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸 殘基上對底物進行磷酸化。
[0004] 脂質(zhì)激酶是催化脂質(zhì)磷酸化的酶。這些酶和所生成的磷酸化脂質(zhì)及脂質(zhì)衍生的生 物活性有機分子，在包括細胞增殖、遷移、粘附和分化在內(nèi)的許多不同的生理過程中發(fā)揮作 用。某些脂質(zhì)激酶是膜結(jié)合的，并且它們催化包含在細胞膜中或與細胞膜結(jié)合的脂質(zhì)的磷 酸化。此類酶的實例包括磷酸肌醇激酶（諸如PI3-激酶、PI4-激酶）、二酰甘油激酶和鞘 氨醇激酶。
[0005] 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)信號途徑是人類癌癥中最高度突變的系統(tǒng)之一。PI3K信 號傳導(dǎo)還是人類許多其他疾病中的關(guān)鍵因素。PI3K信號傳導(dǎo)與許多疾病狀態(tài)有關(guān)，這些疾 病狀態(tài)包括變應(yīng)性接觸性皮炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、銀 屑病、多發(fā)性硬化癥、哮喘、與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)的病癥以及心血管系統(tǒng)的炎癥性并發(fā)癥， 如急性冠脈綜合征。
[0006] PI3K是對磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3' -OH基團進行磷酸化的獨特且保守的細 胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員。PI3K家族包含15種具有不同的底物特異性、表達模式和調(diào)節(jié)模 式的激酶0^ 8〇等人，2001)。1類？131((?110&、？11013、？110(1和？11(^)通常由酪氨酸激 酶或G-蛋白偶聯(lián)受體激活以產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸（PIP3)，PIP3作用于下游效應(yīng) 物，如在Akt/roKl途徑中的那些下游效應(yīng)物，mT0R、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。通過 PI (3)P和PI (3, 4)P2的合成，II類和III類PI3-K在細胞內(nèi)運輸中起關(guān)鍵作用。PIKK為 控制細胞生長的蛋白激酶（mTORCl)或監(jiān)控基因組完整性的蛋白激酶（ATM、ATR、DNA PK和 hSmgl)〇
[0007] PIP3的產(chǎn)生啟動有效的生長和存活信號。在一些上皮癌中，PI3K途徑被直接的基 因突變所激活。由于PI3K信號途徑在細胞增殖和分化中起關(guān)鍵作用，因此在過度增生性疾 病中對該途徑的抑制被認為是有益的。
[0008] PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游介質(zhì)包括Akt和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)。Akt 擁有結(jié)合PIP3從而導(dǎo)致Akt激酶活化的血小板白細胞C激酶底物（plckstrin)同源性（PH) 結(jié)構(gòu)域。Akt磷酸化許多底物，并且是針對眾多細胞響應(yīng)的一種關(guān)鍵的PI3K下游效應(yīng)物。 Akt的完全激活通常要求活化環(huán)上的T308以及疏水性基序上的S473的磷酸化。Akt的一 個重要功能是通過TSC2的磷酸化和其他機制來提高mTOR的活性。
[0009] mTOR是與PI3K家族的脂質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR已牽涉到眾多 的生物學過程，包括細胞生長/細胞增殖、細胞運動性和存活。已經(jīng)報道了各種類型癌癥中 mTOR途徑的調(diào)節(jié)異常。mTOR是整合生長因子和營養(yǎng)信號以調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯、養(yǎng)分攝取、自 噬和線粒體功能的多功能激酶。
[0010] mTOR以兩種復(fù)合物形式存在：mTORCl和mT0RC2。mTORCl包含raptor亞單位，而 mT0RC2包含rictor。這些復(fù)合物受到不同的調(diào)控，并且具有不同的底物特異性和雷帕霉素 敏感性。例如，mTORCl使S6激酶（S6K)和4EBP1磷酸化，促進增加的翻譯和核糖體生物合 成，從而促進細胞生長和細胞周期進程。S6K也在反饋途徑中起作用以減弱PI3K/Akt的活 化。mT0RC2通常對雷帕霉素不敏感。mT0RC2被認為是通過使一些諸如Akt的AGC激酶的 C-端疏水性基序磷酸化來調(diào)節(jié)生長因子信號傳導(dǎo)。在許多細胞環(huán)境下，mT0RC2是Akt的 S473位點磷酸化所需要的。
[0011] 在過去的十年中，由于在細胞生長控制中的作用及其在人類疾病中的參與作用， mTOR已引起相當大的關(guān)注，mTor已經(jīng)牽涉到眾多的病癥,包括但不限于癌癥、糖尿病、肥胖 癥、心血管疾病和神經(jīng)障礙。已經(jīng)表明，mTOR調(diào)節(jié)許多基本的生物學過程，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、 自噬、肌動蛋白組織化和核糖體生物發(fā)生，這是通過整合細胞內(nèi)和細胞外信號如由生長因 子、養(yǎng)分、能量水平和細胞應(yīng)激介導(dǎo)的信號而實現(xiàn)的。
[0012] 因此,激酶,尤其是蛋白激酶,如mTor和Akt，以及脂質(zhì)激酶，如PI3K，是用于藥物 開發(fā)的主要靶標。
[0013] 與此同時，耐受性和副作用的發(fā)生率是構(gòu)建針對許多疾病的療程中的重要考慮因 素。例如，由于患者依從性不夠或因為無法向患者施用有效的治療劑量，需要使用會引起嚴 重不良事件的治療劑的治療可能變得無效。類似地，導(dǎo)致藥物以更高的有效濃度存在于血 流中較長時間的治療可提供更好的治療效果。本發(fā)明通過提供用于mTor抑制的方法和組 合物以及利用該方法和組合物的治療方案來滿足本領(lǐng)域的這一需要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供一種用于治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括根據(jù)間歇 性方案向所述受試者施用mT 〇rCl/mT〇rC2抑制劑，該間歇性方案有效地達到等于或高于約 IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制劑的血楽濃度，且持續(xù)時間長于通過每天一次施用等效劑量 的mT〇rCl/mT 〇rC2抑制劑所達到的持續(xù)時間。在一些實施方案中，該間歇性方案在7天施用 期間有效地達到高于約IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制劑血漿濃度，且持續(xù)時間長于約20小 時。在其他實施方案中，該間歇性方案在7天施用期間有效地達到高于約IOOnM的mTorCl/ mTorC2抑制劑血漿濃度，且持續(xù)時間為至少約30小時。
[0015] 本發(fā)明進一步提供一種用于治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括根 據(jù)間歇性方案向所述受試者施用mTorCl/mTorC2抑制劑，以使所達到的Cmax高于通過每天 一次施用等效劑量的mTorCl/mTorC2抑制劑所達到的Cmax。例如，該間歇性方案有效地達 到比通過每天一次施用等效劑量的mTorCl/mTorC2抑制劑所達到的Cmax高約10%、20%、 30%、40%、50%、100%、200%或300%的0^1。在一些實施方案中，該間歇性方案有效地 達到高于約200、250、300、350、400、450、500、550或600nM的Cmax。例如，該間歇性方案有 效地達到高于約300nM的Cmax。
[0016] 本發(fā)明的間歇性方案可達到與每天一次施用等效劑量的mTorCl/mTorC2相比相 似或者更好的途徑抑制。在一些實施方案中，該途徑抑制按照選自P4EBP1、pS6和pRAS40 的蛋白質(zhì)的磷酸化降低的百分比來測量。
[0017] 本發(fā)明的間歇性方案也可達到與每天一次施用等效劑量的mTorCl/mTorC2相比 相似或更好的治療效果。此外，本發(fā)明的間歇性方案可達到與每天一次施用等效劑量的 mTorCl/mTorC2抑制劑相比至少相同的耐受性水平。在一些實施方案中，耐受性水平按照受 試者中發(fā)生或不發(fā)生3級或更高等級的不良事件來衡量。例如，該不良事件為皮疹。
[0018] 在一些實施方案中，本發(fā)明的間歇性方案包括至少一個周期，該周期中，施用 mTorCl/mTorC2抑制劑至少1天，隨后為至少1天不施用mTorCl/mTorC2抑制劑的間歇期。 例如，連續(xù)2、3、4、5、6或7天施用mTorCl/mTorC2抑制劑，隨后為至少1天不施用mTorCl/ mTorC2抑制劑的間歇期。或者，該方案包括至少一個周期，該周期中，施用mT〇rCl/mT〇rC2 抑制劑1天，隨后為連續(xù)6天不施用mT 〇rCl/mT〇rC2抑制劑的間歇期?；蛘?，該方案包括至 少一個周期，該周期中，連續(xù)2、3、4、5、6或7天施用mTorCl/mTorC2抑制劑，隨后為至少連 續(xù)3、4或5天不施用mTorCl/mTorC2抑制劑的間歇期。在一些實施方案中，該方案包括至少 一個7天的周期，該周期中，連續(xù)3天施用mT 〇rCl/mT〇rC2抑制劑，隨后為連續(xù)4天的間歇 期。在其他實施方案中，該方案包括至少一個7天的周期，該周期中，連續(xù)5天施用mTorCl/ mTorC2抑制劑，隨后為連續(xù)2天的間歇期。在其他實施方案中，該方案包括至少一個7天的 周期，該周期中，在7天內(nèi)隔日施用mTorCl/mTorC2抑制劑至少3次。
[0019] 本文還提供了用于向受試者施用的包含mT〇rCl/mT〇rC2抑制劑的劑型，其中該劑 型配制為當施用于受試者時提供高于約200nM的Cmax。在一些實施方案中，該劑型能夠在 7天施用期間提供高于約IOOnM的所述mTorCl/mTorC2抑制劑的血漿濃度，且持續(xù)時間長于 約20小時。例如，該劑型能夠在7天施用期間提供高于IOOnM的血漿濃度，且持續(xù)時間為至 少約30小時。在一些實施方案中，該劑型包含約45、50、55、60、70、75mg或更少的mTorCl/ mTorC2抑制劑。
[0020] 本發(fā)明還提供一種用于治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括施用本 發(fā)明的劑型。
[0021] 本文進一步提供一種藥劑盒，其包含所述劑型且另外包含用于向有此需要的受試 者施用的說明。例如，該說明提供至少一個7天的周期，S卩，向受試者施用連續(xù)2、3、4或5 天，隨后分別為5、4、3或2天的間歇期。在一些實施方案中，該說明提供：連續(xù)3天向受試 者施用mTorCl/mTorC2抑制劑，隨后為連續(xù)4天的間歇期。
[0022] 本發(fā)明進一步提供一種用于治療病癥的藥物方案，該方案包括mT〇rCl/mT 〇rC2抑 制劑，其中該方案提供與通過每天一次施用mT〇rCl/mT〇rC2抑制劑所獲得的曲線下面積相 似的曲線下面積，且其中該方案產(chǎn)生與每天一次施用所述抑制劑相比更好的治療效果。
[0023] 對于本發(fā)明所提供的任何治療方法，待治療的病癥包括但不限于腫瘤狀況、自身 免疫性疾病、炎癥性疾病、纖維化疾病或腎臟疾病。例如，該病癥為腫瘤狀況，如癌癥。
[0024] 本發(fā)明還提供一種用于治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括根據(jù)間 歇性方案向所述受試者施用mTorCl/mTorC2抑制劑，與每天一次施用等效劑量的mTorCl/ mTorC2抑制劑相比，該間歇性方案有效地達到（a)更好的治療效果，（b)相似或更好的 mTorCl/mTorC2抑制劑的耐受性，和（c)相似或更小的曲線下面積。
[0025] 在本發(fā)明的任何方法、劑型或藥物方案中，mTorCl/mTorC2抑制劑可經(jīng)腸胃外、口 月艮、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、經(jīng)由通過導(dǎo)管或支架局部遞送、皮下、 脂肪內(nèi)或鞘內(nèi)施用。在一些實施方案中，mTorCl/mTorC2抑制劑經(jīng)口施用。
[0026] 在本發(fā)明的一些實施方案中，如在體外激酶試驗中所確定的，mTorCl/mTorC2抑制 劑以約IOOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。例如，如在體外激酶試驗中 所確定的，mTorCl/mTorC2抑制劑以約IOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。 在一些實施方案中，如在體外激酶試驗中所確定的，mT 〇rCl/mT〇rC2抑制劑以約IOnM或更 低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者，并且該mTOR抑制劑對一種或多種選自PI3-激酶 α、PI3_激酶β、PI3_激酶Y和PI3-激酶δ的I型PI3-激酶基本上無活性。在其他實 施方案中，如在體外激酶試驗中所確定的，mTorCl/mTorC2抑制劑以約IOOnM或更低的IC50 值抑制mTORCl和mT0RC2兩者，并且所述IC50值比其針對選自PI3-激酶α、PI3-激酶β、 ΡΙ3-激酶γ和ΡΙ3-激酶δ的所有其他I型ΡΙ3-激酶的IC50值低至少5倍。
[0027] 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制劑為式I的化合物：

【權(quán)利要求】
1. 一種治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括根據(jù)間歇性方案向所述受試 者施用mTorCl/mTorC2抑制劑，該間歇性方案有效地達到等于或高于約IOOnM的mTorCl/ mTorC2抑制劑血楽濃度，且持續(xù)時間長于通過每天一次施用等效劑量的所述mTorCl/ mTorC2抑制劑所達到的持續(xù)時間。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述間歇性方案在7天施用期間有效地達到高于約 IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制劑血漿濃度，且持續(xù)時間長于約20小時。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述間歇性方案在7天施用期間有效地達到高于約 IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制劑血漿濃度，且持續(xù)時間為至少約30小時。
4. 一種治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括根據(jù)間歇性方案向所述受試 者施用mTorCl/mTorC2抑制劑，以使所達到的Cmax高于通過每天一次施用等效劑量的所述 mTorCl/mTorC2抑制劑所達到的Cmax。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述間歇性方案有效地達到比通過每天一次施用 等效劑量的所述mTorCl/mTorC2抑制劑所達到的Cmax高約10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、 100%、200 % 或 300% 的 Cmax。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述間歇性方案有效地達到高于約200、250、300、 350、400、450、500、550 或 600nM 的 Cmax。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述間歇性方案有效地達到高于約300nM的Cmax。
8. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述間歇性方案達到與每天一次施用等效劑 量的所述mTorCl/mTorC2相比相似或更好的途徑抑制。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述途徑抑制按照選自p4EBPl、pS6和pRAS40的蛋 白質(zhì)的磷酸化降低的百分比來測量。
10. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述間歇性方案達到與每天一次施用等效 劑量的所述mTorCl/mTorC2相比相似或更好的治療效果。
11. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述間歇性方案達到與每天一次施用等效 劑量的所述mTorCl/mTorC2抑制劑相比至少相同的耐受性水平。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述耐受性水平按照所述受試者中發(fā)生或不發(fā)生 3級或更高等級的不良事件來測量。
13. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述不良事件為皮疹。
14. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述間歇性方案包括至少一個周期，該周期 中，施用所述mTorCl/mTorC2抑制劑至少1天，隨后為至少1天不施用所述mTorCl/mTorC2 抑制劑的間歇期。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中連續(xù)2、3、4、5、6或7天施用所述mTorCl/mTorC2 抑制劑，隨后為至少1天不施用所述mTorCl/mTorC2抑制劑的間歇期。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一個周期，該周期中，連續(xù)2、 3、4、5、6或7天施用所述mTorCl/mTorC2抑制劑，隨后為至少連續(xù)3、4或5天不施用所述 mTorCl/mTorC2抑制劑的間歇期。
17. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一個周期，該周期中，施用所述 mTorCl/mTorC2抑制劑1天，隨后為連續(xù)6天不施用所述mTorCl/mTorC2抑制劑的間歇期。
18. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一個7天的周期，該周期中，連 續(xù)3天施用所述mTorCl/mTorC2抑制劑，隨后為連續(xù)4天的間歇期。
19. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一個7天的周期，該周期中，連 續(xù)5天施用所述mTorCl/mTorC2抑制劑，隨后為連續(xù)2天的間歇期。
20. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一個7天的周期，該周期中，在 7天內(nèi)隔日施用所述mTorCl/mTorC2抑制劑至少3次。
21. -種用于向受試者施用的包含mT〇rCl/mT〇rC2抑制劑的劑型，其中所述劑型配制 為當施用于受試者時提供高于約200nM的Cmax。
22. 如權(quán)利要求21所述的劑型，其中所述劑型能夠在7天施用期間提供高于約IOOnM 的所述mTorCl/mTorC2抑制劑的血漿濃度，且持續(xù)時間長于約20小時。
23. 如權(quán)利要求21所述的劑型，其中所述劑型能夠在7天施用期間提供高于約IOOnM 的血漿濃度，且持續(xù)時間為至少約30小時。
24. 如權(quán)利要求21所述的劑型，其包含約45、50、55、60、70、75mg或更少的mTorCl/ mTorC2抑制劑。
25. -種治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括施用如權(quán)利要求21-24中 任一項所述的劑型。
26. -種藥劑盒，其包含如權(quán)利要求21所述的劑型且另外包含用于向有此需要的受試 者施用的說明。
27. 如權(quán)利要求26所述的藥劑盒，其中所述說明提供至少一個7天的周期，該周期為： 向所述受試者施用連續(xù)2、3、4或5天，隨后分別為5、4、3或2天的間歇期。
28. 如權(quán)利要求26所述的藥劑盒，其中所述說明提供：連續(xù)3天向所述受試者施用所 述mTorCl/mTorC2抑制劑，隨后為連續(xù)4天的間歇期。
29. -種治療病癥的藥物方案，該方案包含mT〇rCl/mT〇rC2抑制劑，其中該方案提供了 與通過每天一次施用所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制劑所獲得的曲線下面積相似的曲線下面積， 并且其中該方案產(chǎn)生與每天一次施用所述抑制劑相比更好的治療效果。
30. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述病癥為腫瘤狀況、自身免疫性疾病、炎癥性疾 病、纖維化疾病或腎臟疾病。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述病癥為腫瘤狀況。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述腫瘤狀況為癌癥。
33. -種治療有此需要的受試者的病癥的方法，該方法包括根據(jù)間歇性方案向所述受 試者施用mTorCl/mTorC2抑制劑，與每天一次施用等效劑量的所述mTorCl/mTorC2抑制 劑相比，該間歇性方案有效地達到（a)更好的治療效果，（b)相似或更好的所述mTorCl/ mTorC2抑制劑的耐受性，和（c)相似或更小的曲線下面積。
34. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法、劑型或藥物方案，其中所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制 劑通過腸胃外、口服、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、經(jīng)由通過導(dǎo)管或支 架局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)或鞘內(nèi)施用。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法、劑型或藥物方案，其中所述mTorCl/mTorC2抑制劑經(jīng)口 施用。
36. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法、劑型或藥物方案，其中如在體外激酶試驗中所確 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制劑以約IOOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。
37. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法、劑型或藥物方案，其中如在體外激酶試驗中所確 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制劑以約IOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。
38. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法、劑型或藥物方案，其中如在體外激酶試驗中所確 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制劑以約IOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者， 并且所述mTorCl/mTorC2抑制劑對一種或多種選自PI3-激酶a、PI3-激酶P、PI3-激酶 Y和PI3-激酶S的I型PI3-激酶基本上無活性。
39. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法、劑型或藥物方案，其中如在體外激酶試驗中所確 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制劑以約IOOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者， 并且所述IC50值比其針對選自PI3-激酶a、PI3-激酶3、PI3-激酶Y和PI3-激酶S 的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5倍。
40. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法、劑型或藥物方案，其中所述mTorCl/mTorC2抑制 劑為式I化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中：
X1為N或C-E1，X2為N或C，X3為N或C，X 4為C-R9或N，X5為N或C-E1，X6為C或N，且 X7為C或N ;且其中沒有超過兩個氮環(huán)原子相鄰； R1為H、- L-CVltl烷基、-L-C3_8環(huán)烷基、-L-Chq烷基-C 3_8環(huán)烷基、-L-芳基、-L-雜芳 基、-L-Cpltl燒基芳基、-L-CVltl燒基雜芳基、-L-Cpltl燒基雜環(huán)基、-L_C 2_1(I烯基、-L-Qm(!炔 基、-L-C2,烯基-C3_8環(huán)烷基、-L-C2_ 1(i炔基-C3_8環(huán)烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜 烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環(huán)基、-L-雜烷基-C3_8環(huán)烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基 或-L-雜環(huán)基，其中每一個為未取代的或被一個或多個獨立的R3取代； L 為不存在的、_(C = 0)-C( = 0) 0-、-C( = 0)N(R31)-S-、-S (0)-S (0)2-、-S (0)2 n(r31)-*-n(r31)-; E1和E2獨立地為-(W1)」-R4 ; M1為5、6、7、8、9或10元環(huán)系，其中該環(huán)系為單環(huán)或雙環(huán)，被馬取代且此外任選地被一 個或多個_ (W2)k-R2取代； 每個k為0或1 ; E1中的j或E2中的j獨立地為0或1 ; W1 為-0-、- NR7 -、- S(O)ch2 -、- C(O) -、- C(0)N(R7) -、- N(R7)C(O) -、- N(R7) S(O)-, -N(R7)S(O)2-, -C(O)O-, -CH(R7)N(C(O)ORs)-, -CH(R7)N(C(O)Rs)-,- CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -、-CH (R7)N (R8)C (0) -、- CH (R7) N(R8)S(O)-或- CH(R7)N(R8)S(O)2-; W2 為-0-、- NR7 -、- S(0)〇_2 -、- C(O) -、- C(0)N(R7) -、- N(R7)C(O) -、- N(R7) C(0)N(R8) -、- N(R7)S(O) -、- N(R7)S(O)2-、- C(O)O -、- CH(R7)N(C(0)0R8) -、- CH(R7) N (C(0) R8) -、- CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -、- CH(R7)N(Rs) C(O) -、- CH(R7)N(R8)S(O)-或- CH(R7)N(R8)S(O)2-; R2 為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-〇CF3、-OR31、-NR 31R32、-NR34R35、-C(O) r31、-co2r31、-c( = o)nr31r32、-c( = o)nr34r35、-no2、-cn、-s(o)q_2r 31、-so2nr31r32、- S02NR34R35、-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33、- NR31S (0)〇_2R32、- C(= S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (O) OR31OR32、- SC (= 0)NR31R32、芳基（例如，雙環(huán)芳基、未取代的芳基或取代的單環(huán)芳基）、雜芳基、CV ltl烷基、 C3_8環(huán)燒基、CVltl燒基-C3_ 8環(huán)燒基、C3_8環(huán)燒基-C1^ici燒基、C 3_8環(huán)燒基_C2_1(I烯基、C3_ 8環(huán) 烷基-C2_1(l炔基、Cg烷基-c2_1(l烯基、C 1M烷基-c2_1(l炔基、Cg烷基芳基（例如，c2_ 1(l烷 基-單環(huán)芳基、C1M烷基-取代的單環(huán)芳基或C1M烷基雙環(huán)芳基）、CVltl烷基雜芳基、C 1M 燒基雜環(huán)基、C2_1(l稀基、C2_1(l塊基、C 2_1(l稀基-Cpltl燒基、C2_1(l塊基-C 1^ici燒基、C2_1(l稀基芳 基、c2_1(l烯基雜芳基、c2_1(l烯基雜烷基、c 2_1(l烯基雜環(huán)基、c2_1(l烯基-c3_ 8環(huán)烷基、c2_1(l炔基芳 基、c2_1(l炔基雜芳基、c2_1(l炔基雜烷基、c 2_1(l炔基雜環(huán)基、c2_1(l炔基-c3_ 8環(huán)烯基、C1M烷氧 基C1M烷基、Cg烷氧基-c2_1(l烯基、Cpltl烷氧基-c 2_1(l炔基、雜環(huán)基、雜烷基、雜環(huán)基-C1M 烷基、雜環(huán)基-c2_1(l烯基、雜環(huán)基-c2_1(l炔基、芳基-Cp ici烷基（例如，單環(huán)芳基-c2_1(l烷基、 取代的單環(huán)芳基-(^_1(|烷基或雙環(huán)芳基-Cwtl烷基）、芳基-c2_ 1(l烯基、芳基-c2_1(l炔基、 芳基-雜環(huán)基、雜芳基-CVltl烷基、雜芳基-c2_1(l烯基、雜芳基-c 2_1(l炔基、雜芳基-c3_8環(huán)烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環(huán)基，其中所述雙環(huán)芳基或雜芳基部分中的每一 個為未取代的，或者其中雙環(huán)芳基、雜芳基部分或單環(huán)芳基部分中的每一個被一個或多個 獨立的烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 鹵代、- OH、-R31、-CF3、-〇CF3、- OR31、-NR31R32、-NR34R 35、-C(O)R31、-C02R31、-c( = 0)NR31R32、-C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、-S(0)q_2R 31、-SO2NR31R32' - SO2NR34R35'-NR31C( = o)r32、-nr31c( = o)or32、-nr31c( = o)nr32r33、-nr31s(o)〇_2r 32、-c( = s)or31、-c( = 0)SR31, - NR31C ( = NR32) NR33R32, - NR31C ( = NR32) OR33, - NR31C ( = NR32) SR33, -〇C( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32 或-SC ( = 0) NR31R32所取代，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基部分中的每一個為未取代的或被一個 或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 鹵代、-011、-1?31、-〇卩3、-0〇卩3、-(?31、-0-芳基、-順 311?32、-順341?35、-(：(0)1? 31、-〇)21?31、-(：(= 0) NR34R35 或-C ( = 0) NR31R32 所取代； R3 和 R4 獨立地為氫、鹵素、-0H、- R31、- CF3、- 0CF3、- OR31、- NR31R32、- NR34R3' - C(O) r31、-co2r31、-c( = o)nr31r32、-c( = o)nr34r35、-no2、-cn、-s(o)q_2r 31、-so2nr31r32、- S02NR34R35、-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33、- NR31S (0)〇_2R32、- C(= S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) 0R310R32、- SC (= 0)NR31R32、芳基、雜芳基、Ch烷基、Cg烷基、C3_ 8環(huán)烷基、Cg烷基-C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷 基-燒基、C3_8環(huán)燒基_C2_1(I稀基、C 3_8環(huán)燒基_C2_1(I塊基、Cpltl燒基_C 2_1(I稀基、Cpltl燒 基-C2_1(l炔基、CVltl烷基芳基、Cpltl烷基雜芳基、C 1,烷基雜環(huán)基、c2_1(l烯基、c2_1(l炔基、c 2_1(l烯 基-(Vici烷基、c2_1(l炔基-CVltl烷基、c 2_1(l烯基芳基、c2_1(l烯基雜芳基、c2_ 1(l烯基雜烷基、c2_1(l烯 基雜環(huán)基、c2_1(l烯基-c3_8環(huán)烷基、c 2_1(l炔基-c3_8環(huán)烷基、c2_ 1(l炔基芳基、c2_1(l炔基雜芳基、c2_1(l塊基雜燒基、C2_1(l塊基雜環(huán)基、C2_1(l塊基_C 3_8環(huán)稀基、Cpltl燒氧基Cpltl燒基、Cp ltl燒氧基_C2_1(I烯基、CVltl烷氧基-c2_1(l炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C 1M烷基、雜環(huán)基-c2_1(l烯基、雜環(huán)基-c2_ 1(l炔 基、芳基-C1M烷基、芳基-c2_1(l烯基、芳基-c2_ 1(l炔基、芳基-雜環(huán)基、雜芳基-CVltl烷基、 雜芳基-C2_1(l烯基、雜芳基-c2_1(l炔基、雜芳基-c 3_8環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜 芳基-雜環(huán)基，其中所述芳基或雜芳基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立 的鹵代、- OH、-R31、-CF3、-〇CF3、- OR31、-NR31R32、-NR34R 35、-C(0)R31、-C02R31、-c( = 0)NR31R32、-C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、-S(0)q_2R 31、-SO2NR31R32' - SO2NR34R35'-NR31C( = o)r32、-nr31c( = o)or32、-nr31c( = o)nr32r33、-nr31s(o)〇_2r 32、-c( = s)or31、-c( = 0)SR31, - NR31C ( = NR32) NR33R32, - NR31C ( = NR32) OR33, - NR31C ( = NR32) SR33, -〇C( = 0) OR33、-0C( = 0)NR31R32、-0C( = 0)SR31、-SC( = 0)0R31、-P(O)OR31OR32 或-SC( = 0) NR31R32所取代，且其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基部分中的每一個為未取代的或被 一個或多個鹵代、-〇H、-R31、_CF3、-〇CF3、- OR31、-0-芳基、-NR31R32、-NR34R 3' -C(O) R31、- C02R31、- C( = 0)NR34R35 或-C( = 0)NR31R32 所取代； R5 為氫、鹵素、-〇H、-R31、_CF3、-〇CF3、-OR31、-NR 31R32、-NR34R35、-C(O) R31、-C02R31、-C( = 0)NR31R32、-C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、-S(0)Q_2R 31、-S02NR31R32、- S02NR34R35、-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33、- NR31S (0)〇_2R32、- C(= S)0R31, -C( = 0)SR31, - NR31C( = NR32)NR33R32, - NR31C( = NR32)OR33, - NR31C( = NR32) SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32或-SC ( = 0) NR31R32 ; R31、R32和R33各自獨立地為H或Cpltl烷基，其中該Cp ltl烷基為未取代的或被一個或多 個芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基所取代，其中所述芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基中的每一 個為未取代的或被一個或多個鹵代、_ 〇H、_ C1,烷基、-CF3、-0-芳基、-0CF3、- OC1,烷 基、-NH2、- WCh。烷基 MChq 烷基）、-MKChq烷基）、-NH(芳基）、-NR34R35、-C(O) (C1,烷基）、-C (0) (Cpici 烷基-芳基）、-C (0)(芳基）、-CO2-C1,烷基、-CO2-C1,烷基 芳基、-CO2-芳基、-C ( = 0) N(C1,烷基）（C1,烷基）、-C ( = 0) NH((Vici 烷基）、-C (= 0)NR34R35、-c( = 0)NH2、-0CF3、-(KCh。烷基）、-0-芳基、-N(芳基）（C1,烷基）、-NO 2、- CN、- S(O)ch2CViq 烷基、-S(O)ch2Chq 烷基芳基、-S(O)tl_2 芳基、-SO2N(芳基）、-SO2N(C1, 烷基）（Cpltl 烷基）、-SO2MKCVici 烷基）或-SO2NR34R35 所取代； -NR34R3' - C( = 0)NR34R35或-SO2NR34R 35中的R34和R35與它們所連接的氮原子一起 形成3-10元飽和或不飽和環(huán)；其中所述環(huán)獨立地為未取代的或被一個或多個-NR31R'羥 基、鹵素、氧代、芳基、雜芳基、CV6烷基或0-芳基所取代，并且其中所述3-10元飽和或不飽 和環(huán)獨立地除氮原子之外還含有0、1或2個更多的雜原子； R7和R8各自獨立地為氫、Cpltl烷基、C2_ 1(l烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3_1(l環(huán)烷基，除 氫之外其中每一個為未取代的或被一個或多個獨立的R6所取代； R6 為鹵代、_ 〇R31、_ SH、-NH2、- NR34R3' - NR31R32、- C02R31、- CO2 芳基、-C( = 0) NR31R32、C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、- S(O)c^2Chq 烷基、-S(0)Q_2 芳基、-SO2NR34R3' - SO2NR31R' Cpici烷基、C2_1(l烯基、C2_ 1(l炔基、芳基-CVltl烷基、芳基-C2_1(l烯基、芳基-C 2_1(l炔 基、雜芳基-(Vici烷基、雜芳基-c2_1(l烯基、雜芳基-c 2_1(l炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、 芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、氰基、 硝基、-OCVltl烷基、Cpltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、鹵代C1^烷基、鹵代c2_1(l烯基、鹵代 C2-10 - C00H, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35, - SO2NR34R35, - SO2NR31R32, -NR31R32 或-NR34R35所取代；并且 R9 為 H、鹵代、- OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR 31R32、-C02R31、-CO2 芳基、-C( = 0) NR31R32、C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、- S(O)c^2Chq 烷基、-S(0)Q_2 芳基、-SO2NR34R3' - SO2NR31R' Cpici烷基、C2_1(l烯基、C2_ 1(l炔基、芳基-CVltl烷基、芳基-C2_1(l烯基、芳基-C 2_1(l炔 基、雜芳基-CVltl烷基、雜芳基-C2_1(l烯基、雜芳基-C 2_1(l炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、 芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、氰基、 硝基、-OCVltl烷基、Cpltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、鹵代C1^烷基、鹵代c2_1(l烯基、鹵代 C2-10 - C00H, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35, - SO2NR34R35, - SO2NR31R32, -NR31R32 或-NR34R35所取代。
41. 如權(quán)利要求40所述的方法、劑型或藥物方案，其中所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制劑具有 下式：
或其藥學上可接受的鹽，其中：E2為-H A1SN5X2 SN ;W2為-NH ;并且k為1。
42. 如權(quán)利要求41所述的方法、劑型或藥物方案，其中R2為H。
【文檔編號】A61P35/00GK104363914SQ201280067718
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月23日
【發(fā)明者】劉異, 林恩·布伊, 邁克爾·馬丁, T·E·威爾森, C·羅梅爾 申請人:因特利凱有限責任公司