本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一種(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的鹽型、其制備方法及用途。

背景技術(shù)：

糖尿病是由于人體內(nèi)胰島素分泌不足和胰腺β細(xì)胞的功能障礙，從而導(dǎo)致糖，脂肪和蛋白質(zhì)代謝障礙而引起的一種代謝性疾病。糖尿病造成的高血糖會導(dǎo)致身體組織的損壞并導(dǎo)致微血管病變和大血管病變，如視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，中風(fēng)和冠狀動脈粥樣化，等并發(fā)癥嚴(yán)重?fù)p害人類的健康，威脅人類的生命安全。

糖尿病可分為ⅰ型糖尿病(t1dm)和ⅱ型糖尿病(t2dm)。dpp-ⅳ抑制劑(沙格列汀)通過增加內(nèi)源性活性胰高血糖素樣肽-1(glp-1)及葡萄糖依耐性促胰島素肽(gip)水平，改善α及β細(xì)胞功能障礙。dppiv抑制劑能夠顯著降低體內(nèi)的血糖濃度、增加葡萄糖耐受、促進(jìn)胰島素分泌、降低胰高血糖素水平、延緩胰島素抵抗、提高ii型糖尿病病人血糖增加時胰島素的應(yīng)答水平。dppiv抑制劑與現(xiàn)有的口服糖尿病藥物相比較，具有如下特點：(1)dppiv抑制劑無需注射，通過口服給藥方式持續(xù)降低糖基化血紅蛋白水平；(2)dppiv抑制劑長期應(yīng)用具有良好的耐藥性；(3)可以增強(qiáng)胰島素分泌并提高胰高血糖素的釋放；(4)改善胰島素敏感性，同時增加胰島β細(xì)胞功能；(5)低血糖發(fā)生率較低，不會引起體重增加，不會出現(xiàn)惡心嘔吐及胃腸道功能不良；(6)dppiv抑制劑與其它ii型糖尿病藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。但該類藥物可能引起胰腺炎、蕁麻疹、血管性水腫等副作用

(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式i化合物)為新型dppiv抑制劑，具有較強(qiáng)的體內(nèi)降糖活性。但是，現(xiàn)有的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的綜合性能尚難以令人滿意。

因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種高效、低毒、長效的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的新鹽型，以獲得具有更優(yōu)性能的藥物活性成分。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種高效、低毒、長效的式i化合物的多種鹽型。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種式i所示化合物的鹽型，所述鹽型選自下組：鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽和乙醇酸鹽

在另一優(yōu)選例中，所述的鹽型為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述的鹽酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、18.32±0.2°、21.96±0.2°、24.01±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.43°、11.06°、11.70°、18.32°、21.96°、24.01°、27.20°、29.32°、30.26°。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、15.84±0.2°、16.35±0.2°、17.59±0.2°、18.32±0.2°、19.54±0.2°、20.13±0.2°、21.24±0.2°、21.96±0.2°、22.46±0.2°、22.74±0.2°、23.67±0.2°、24.01±0.2°、24.83±0.2°、25.19±0.2°、26.63±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°、32.15±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在分解前無熔融峰。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖3所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的tg圖在272±2℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的tg圖在272.6℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖2所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體在400℃的熱失重為64-65wt％，較佳地為64.33wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖4所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3429±2cm^-1、2951±2cm^-1、2827±2cm^-1、2225±2cm^-1、1720±2cm^-1、1687±2cm^-1、1560±2cm^-1、1533±2cm^-1、1446±2cm^-1、1385±2cm^-1、1261±2cm^-1、1064±2cm^-1、771±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖5所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖6所示的raman圖。

在另一優(yōu)選例中，所述的馬來酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°、27.10±0.2°、28.21±0.2°、30.53±0.2°、32.96±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.55±0.2°、10.83±0.2°、12.41±0.2°、13.22±0.2°、14.38±0.2°、14.75±0.2°、15.45±0.2°、15.80±0.2°、17.50±0.2°、18.30±0.2°、19.40±0.2°、20.43±0.2°、20.89±0.2°、21.85±0.2°、22.87±0.2°、23.25±0.2°、25.04±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°、27.10±0.2°、28.21±0.2°、30.53±0.2°、32.96±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖7所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在113±5℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在113.8℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖9所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的tg圖包括選自下組的特征吸收峰：77±2℃、180±5℃、284±5℃。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的tg圖包括選自下組的特征吸收峰：77.3℃、179.6℃、283.6℃。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖8所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體在400℃的熱失重為42-43wt％，較佳地為42.58wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為110±2℃，較佳地為110.37℃。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖10所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3429±2cm^-1、3062±2cm^-1、2954±2cm^-1、2862±2cm^-1、2224±2cm^-1、1720±2cm^-1、1676±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1469±2cm^-1、1354±2cm^-1、1290±2cm^-1、1219±2cm^-1、1063±2cm^-1、864±2cm^-1、775±2cm^-1、654±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖11所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖12所示的raman圖。

在另一優(yōu)選例中，所述的磷酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、23.15±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°、25.63±0.2°、26.15±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.23±0.2°、11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、15.16±0.2°、16.04±0.2°、16.56±0.2°、17.90±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、22.74±0.2°、23.15±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°、25.63±0.2°、26.15±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖13所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在155±5℃存在特征吸收峰，較佳地為154.8℃。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖15所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的tg圖在361±2℃存在特征吸收峰，較佳地為361.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體在400℃的熱失重為47-48wt％，較佳地為47.57wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖14所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為148±2℃，較佳地為148.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖16所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3408±2cm^-1、2951±2cm^-1、2860±2cm^-1、2225±2cm^-1、1716±2cm^-1、1684±2cm^-1、1601±2cm^-1、1556±2cm^-1、1531±2cm^-1、1450±2cm^-1、1379±2cm^-1、1282±2cm^-1、1238±2cm^-1、1124±2cm^-1、1064±2cm^-1、947±2cm^-1、868±2cm^-1、758±2cm^-1、521±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖17所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖18所示的raman圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、23.00±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、23.00±0.2°、23.87±0.2°、24.08±0.2°、24.37±0.2°、25.52±0.2°、33.81±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.66±0.2°、8.92±0.2°、9.91±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、13.92±0.2°、15.78±0.2°、16.71±0.2°、16.89±0.2°、17.41±0.2°、18.70±0.2°、19.37±0.2°、20.12±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、22.75±0.2°、23.00±0.2°、23.87±0.2°、24.08±0.2°、24.37±0.2°、25.52±0.2°、26.44±0.2°、27.02±0.2°、27.48±0.2°、28.23±0.2°、28.63±0.2°、28.84±0.2°、29.68±0.2°、30.14±0.2°、30.51±0.2°、31.41±0.2°、31.76±0.2°、33.00±0.2°、33.81±0.2°、34.13±0.2°、35.21±0.2°、25.83±0.2°、36.37±0.2°、37.70±0.2°、37.93±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖19所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在189±5℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體具有基本如圖21所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為148±2℃，較佳地為148.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的tg圖在192±2℃、268±2℃存在特征吸收峰，較佳地為192.5℃、268.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體具有基本如圖20所示的tg圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體在400℃的熱失重為53-54wt％，較佳地為53.41wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體具有基本如圖22所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3462±2cm^-1、2958±2cm^-1、2837±2cm^-1、2227±2cm^-1、1720±2cm^-1、1674±2cm^-1、1558±2cm^-1、1533±2cm^-1、1450±2cm^-1、1350±2cm^-1、1282±2cm^-1、1223±2cm^-1、1072±2cm^-1、928±2cm^-1、760±2cm^-1、692±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽具有基本如圖23所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽具有基本如圖24所示的raman圖。

本發(fā)明第二方面，提供一種鹽型組合，所述鹽型組合包含一種或多種本發(fā)明第一方面所述的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽等鹽型或由本發(fā)明第一方面所述的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽等鹽型構(gòu)成。

在另一優(yōu)選例中，以所述鹽型組合物的總重量計，鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽的總質(zhì)量百分含量為60-99.999％，較佳地為80-99.999％，更佳地為90-99.999％。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽型組合還包括：(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的其他鹽型、游離堿(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸。

本發(fā)明第三方面，提供一種制備本發(fā)明第一方面所述的式i化合物的鹽型的方法，所述方法包括如下步驟：

(1)將式i化合物的游離堿溶于溶劑中，加入一定量的酸；

(2)將步驟(1)所得的溶液在一定溫度下放置一段時間進(jìn)行反應(yīng)，攪拌下析晶，得到固體；

(3)過濾和/或干燥步驟(2)所得固體，制得本發(fā)明第一方面所述的鹽型。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述溶劑選自下組：醇類、醚類、酮類、酯類或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述醇類為c1-c10的醇，較佳地為c1-c8的醇，更佳地為c1-c5的醇。

在另一優(yōu)選例中，所述醇類選自下組：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述醚類為c2-c8的醚，較佳地為c2-c5的醚。

在另一優(yōu)選例中，所述醚類選自下組：乙醚、四氫呋喃或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述酯類為c1-c10的酯，較佳地為c1-c7的酯，更佳地為c1-c5的酯。

在另一優(yōu)選例中，所述酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述游離堿與所述酸的摩爾比為1：0.8-1：1.5，較佳地為1:0.9-1:1.3，更佳地為1:1.0-1:1.1。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述溫度范圍為10-80℃，較佳地為30-50℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述反應(yīng)時間為0.1-10h，較佳地為0.5-6h。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，干燥的溫度為10-90℃，較佳地為20-80℃，更佳地為40-70℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，干燥的時間為5-150小時，較佳地為30-100小時，更佳地為60-80小時。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在0-50℃下進(jìn)行，較佳地為0-40℃，更佳地為20-30℃。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在攪拌下進(jìn)行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述方法的產(chǎn)率為50％-99.9％，較佳地為75％-99.9％，更佳地為85％-99.9％。

本發(fā)明第四方面，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：

(1)本發(fā)明第一方面所述的式i化合物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽、或其組合；以及

(2)藥學(xué)上可接受的賦形劑。

在另一優(yōu)選例中，所述賦形劑選自下組：填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述填充劑選自下組：淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述崩解劑選自下組：羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述粘合劑選自下組：聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述潤滑劑選自下組：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或其組合。

本發(fā)明第五方面，提供一種本發(fā)明第一方面所述的鹽型或本發(fā)明第二方面所述的鹽型組合或本發(fā)明第四方面所述的藥物組合物的用途，用于制備預(yù)防或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。

在另一優(yōu)選例中，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥選自下組：冠狀動脈性疾病、中風(fēng)、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經(jīng)性疾病、視網(wǎng)膜病。

本發(fā)明第六方面，提供一種治療或預(yù)防ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的方法，向患者給予治療有效量的本發(fā)明第一方面所述的式i化合物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽、或其組合或本發(fā)明第二方面所述的鹽型組合或本發(fā)明第四方面所述的藥物組合物。

應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實施例1鹽酸鹽的xrd圖。

圖2是本發(fā)明實施例1鹽酸鹽的tg圖。

圖3是本發(fā)明實施例1鹽酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖。

圖4是本發(fā)明實施例1鹽酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖。

圖5是本發(fā)明實施例1鹽酸鹽的紅外光譜(ir)圖。

圖6是本發(fā)明實施例1鹽酸鹽的拉曼光譜(raman)圖。

圖7是本發(fā)明實施例2馬來酸鹽的xrd圖。

圖8是本發(fā)明實施例2馬來酸鹽的tg圖。

圖9是本發(fā)明實施例2馬來酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖。

圖10是本發(fā)明實施例2馬來酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖。

圖11是本發(fā)明實施例2馬來酸鹽的紅外光譜(ir)圖。

圖12是本發(fā)明實施例2馬來酸鹽的拉曼光譜(raman)圖。

圖13是本發(fā)明實施例3磷酸鹽的xrd圖。

圖14是本發(fā)明實施例3磷酸鹽的tg圖。

圖15是本發(fā)明實施例3磷酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖。

圖16是本發(fā)明實施例3磷酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖。

圖17是本發(fā)明實施例3磷酸鹽的紅外光譜(ir)圖。

圖18是本發(fā)明實施例3磷酸鹽的拉曼光譜(raman)圖。

圖19是本發(fā)明實施例4乙醇酸鹽的xrd圖。

圖20是本發(fā)明實施例4乙醇酸鹽的tg圖。

圖21是本發(fā)明實施例4乙醇酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖。

圖22是本發(fā)明實施例4乙醇酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖。

圖23是本發(fā)明實施例4乙醇酸鹽的紅外光譜(ir)圖。

圖24是本發(fā)明實施例4乙醇酸鹽的拉曼光譜(raman)圖。

具體實施方式

本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，意外地制備了一種具有更優(yōu)藥學(xué)性能的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的鹽型?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。

式i化合物

本發(fā)明所述的式i化合物即(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸。

(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式i)為新型dppiv選擇性、可逆競爭型抑制劑，具有較強(qiáng)的體內(nèi)降糖活性。其抑制活性達(dá)納摩爾級，體外dppiv抑制活性和選擇性優(yōu)于上市藥物西他列汀和維格列汀。

在動物體內(nèi)，式i化合物能有效抑制正常小鼠和大鼠血漿中dppiv活性，其dppiv抑制活性優(yōu)于上市藥物阿格列汀。式i化合物可以劑量依賴性地提高正常icr小鼠的口服糖耐量，起效劑量僅為0.1mg/kg，效果優(yōu)于阿格列汀；該化合物慢性給藥ob/ob小鼠，能有效地降低ob/ob小鼠的空腹血糖，優(yōu)于陽性對照藥阿格列?。辉摶衔锫越o藥降低基因缺陷型db/db小鼠的空腹血糖，與陽性對照藥阿格列汀相當(dāng)。

藥代動力學(xué)和安全性研究結(jié)果表明，式i化合物在大鼠和犬的藥代動力學(xué)性質(zhì)以及安全性良好，在大鼠和犬中的半衰期和auc0-t優(yōu)于上市藥物阿格列汀。該化合物安全性良好，icr小鼠急性毒性實驗表明，300mg/kg給藥組未見動物死亡；比格犬急性毒性實驗表明，1g/kg給藥組未見動物死亡；大鼠亞急性毒性實驗表明，大鼠經(jīng)口給予150mg/kg組無明顯的毒性反應(yīng)。

綜合體外藥效學(xué)評價、體內(nèi)藥理學(xué)評價、藥代動力學(xué)研究、以及安全性評價等研究結(jié)果，該化合物體內(nèi)降糖作用優(yōu)于目前臨床使用的dppiv抑制劑。

式i化合物的游離堿

本發(fā)明中，采用專利申請?zhí)朿n201210262331.3中所述制備方法制得游離堿(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸粉末。¹hnmr(cdcl3):δ7.76(s,1h),7.610(d,1h),7.493(t,1h),7.320(t,1h),7.180(d,1h),5.500(quartet,2h),3.895(s,3h),3.680(d,2h),3.355(m,1h),3.010(m,2h),2.150(m,1h),1.894(m,2h),1.644(m,1h)；lc-msm/z424.1[m+h]⁺。

鹽酸鹽

本發(fā)明提供了一種式i所示化合物的鹽酸鹽。

在另一優(yōu)選例中，所述的鹽酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、18.32±0.2°、21.96±0.2°、24.01±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.43°、11.06°、11.70°、18.32°、21.96°、24.01°、27.20°、29.32°、30.26°。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.43±0.2°、11.06±0.2°、11.70±0.2°、13.46±0.2°、15.03±0.2°、15.34±0.2°、15.84±0.2°、16.35±0.2°、17.59±0.2°、18.32±0.2°、19.54±0.2°、20.13±0.2°、21.24±0.2°、21.96±0.2°、22.46±0.2°、22.74±0.2°、23.67±0.2°、24.01±0.2°、24.83±0.2°、25.19±0.2°、26.63±0.2°、27.20±0.2°、29.32±0.2°、30.26±0.2°、32.15±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在分解前無熔融峰。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖3所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的tg圖在272±2℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的tg圖在272.6℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖2所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體在400℃的熱失重為64-65wt％，較佳地為64.33wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖4所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3429±2cm^-1、2951±2cm^-1、2827±2cm^-1、2225±2cm^-1、1720±2cm^-1、1687±2cm^-1、1560±2cm^-1、1533±2cm^-1、1446±2cm^-1、1385±2cm^-1、1261±2cm^-1、1064±2cm^-1、771±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖5所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述鹽酸鹽晶體具有基本如圖6所示的raman圖。

馬來酸鹽

本發(fā)明提供了一種式i所示化合物的馬來酸鹽。

在另一優(yōu)選例中，所述的馬來酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.55±0.2°、12.41±0.2°、15.45±0.2°、17.50±0.2°、20.89±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°、27.10±0.2°、28.21±0.2°、30.53±0.2°、32.96±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：7.55±0.2°、10.83±0.2°、12.41±0.2°、13.22±0.2°、14.38±0.2°、14.75±0.2°、15.45±0.2°、15.80±0.2°、17.50±0.2°、18.30±0.2°、19.40±0.2°、20.43±0.2°、20.89±0.2°、21.85±0.2°、22.87±0.2°、23.25±0.2°、25.04±0.2°、26.59±0.2°、26.93±0.2°、27.10±0.2°、28.21±0.2°、30.53±0.2°、32.96±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖7所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在113±5℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在113.8℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖9所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的tg圖包括選自下組的特征吸收峰：77±2℃、180±5℃、284±5℃。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的tg圖包括選自下組的特征吸收峰：77.3℃、179.6℃、283.6℃。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖8所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體在400℃的熱失重為42-43wt％，較佳地為42.58wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為110±2℃，較佳地為110.37℃。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖10所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3429±2cm^-1、3062±2cm^-1、2954±2cm^-1、2862±2cm^-1、2224±2cm^-1、1720±2cm^-1、1676±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1469±2cm^-1、1354±2cm^-1、1290±2cm^-1、1219±2cm^-1、1063±2cm^-1、864±2cm^-1、775±2cm^-1、654±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖11所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述馬來酸鹽晶體具有基本如圖12所示的raman圖。

磷酸鹽

本發(fā)明提供了一種式i化合物的磷酸鹽。

在另一優(yōu)選例中，所述的磷酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、23.15±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°、25.63±0.2°、26.15±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.23±0.2°、11.99±0.2°、12.20±0.2°、14.80±0.2°、15.16±0.2°、16.04±0.2°、16.56±0.2°、17.90±0.2°、20.11±0.2°、20.46±0.2°、22.74±0.2°、23.15±0.2°、24.18±0.2°、24.68±0.2°、25.63±0.2°、26.15±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖13所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在155±5℃存在特征吸收峰，較佳地為154.8℃。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖15所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的tg圖在361±2℃存在特征吸收峰，較佳地為361.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體在400℃的熱失重為47-48wt％，較佳地為47.57wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖14所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為148±2℃，較佳地為148.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖16所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3408±2cm^-1、2951±2cm^-1、2860±2cm^-1、2225±2cm^-1、1716±2cm^-1、1684±2cm^-1、1601±2cm^-1、1556±2cm^-1、1531±2cm^-1、1450±2cm^-1、1379±2cm^-1、1282±2cm^-1、1238±2cm^-1、1124±2cm^-1、1064±2cm^-1、947±2cm^-1、868±2cm^-1、758±2cm^-1、521±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖17所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述磷酸鹽晶體具有基本如圖18所示的raman圖。

乙醇酸鹽

本發(fā)明提供了一種式i化合物的乙醇酸鹽，

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽為晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、23.00±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：8.92±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、16.89±0.2°、19.37±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、23.00±0.2°、23.87±0.2°、24.08±0.2°、24.37±0.2°、25.52±0.2°、33.81±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.66±0.2°、8.92±0.2°、9.91±0.2°、10.20±0.2°、13.35±0.2°、13.92±0.2°、15.78±0.2°、16.71±0.2°、16.89±0.2°、17.41±0.2°、18.70±0.2°、19.37±0.2°、20.12±0.2°、20.51±0.2°、21.22±0.2°、21.78±0.2°、22.75±0.2°、23.00±0.2°、23.87±0.2°、24.08±0.2°、24.37±0.2°、25.52±0.2°、26.44±0.2°、27.02±0.2°、27.48±0.2°、28.23±0.2°、28.63±0.2°、28.84±0.2°、29.68±0.2°、30.14±0.2°、30.51±0.2°、31.41±0.2°、31.76±0.2°、33.00±0.2°、33.81±0.2°、34.13±0.2°、35.21±0.2°、25.83±0.2°、36.37±0.2°、37.70±0.2°、37.93±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜基本如圖19所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的x射線粉末衍射圖譜用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5°的偏差，較佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在189±5℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體具有基本如圖21所示的dsc圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為148±2℃，較佳地為148.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的tg圖在192±2℃、268±2℃存在特征吸收峰，較佳地為192.5℃、268.0℃。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體具有基本如圖20所示的tg圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體在400℃的熱失重為53-54wt％，較佳地為53.41wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體放置于濕度為50％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體具有基本如圖22所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽晶體的ir圖包括3個或3個以上選自下組的用波長λ表示的特征吸收峰：3462±2cm^-1、2958±2cm^-1、2837±2cm^-1、2227±2cm^-1、1720±2cm^-1、1674±2cm^-1、1558±2cm^-1、1533±2cm^-1、1450±2cm^-1、1350±2cm^-1、1282±2cm^-1、1223±2cm^-1、1072±2cm^-1、928±2cm^-1、760±2cm^-1、692±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽具有基本如圖23所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述乙醇酸鹽具有基本如圖24所示的raman圖。

鹽型組合

在本發(fā)明中，所述晶體組合物包含所述的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽或由所述的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽制成。

在另一優(yōu)選例中，以所述晶體組合物的總重量計，鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽的重量百分含量為60-99.999％，較佳地為80-99.999％，更佳地為90-99.999％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶體組合物還包括：(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽、游離堿(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸。

鹽型化合物的制備方法

在本發(fā)明中，提供了所述式i化合物鹽型的制備方法，所述方法包括如下步驟：

(1)將式i化合物的游離堿溶于溶劑中，加入一定量的酸；

(2)將步驟(1)所得的溶液在一定溫度下放置一段時間進(jìn)行反應(yīng)，攪拌下析晶，得到固體；

(3)過濾和/或干燥步驟(2)所得固體，制得本發(fā)明第一方面所述的鹽型。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述溶劑選自下組：醇類、醚類、酮類、酯類或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述醇類為c1-c10的醇，較佳地為c1-c8的醇，更佳地為c1-c5的醇。

在另一優(yōu)選例中，所述醇類選自下組：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述醚類為c2-c8的醚，較佳地為c2-c5的醚。

在另一優(yōu)選例中，所述醚類選自下組：乙醚、四氫呋喃或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述酯類為c1-c10的酯，較佳地為c1-c7的酯，更佳地為c1-c5的酯。

在另一優(yōu)選例中，所述酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述游離堿與所述酸的摩爾比為1：0.8-1：1.5，較佳地為1:0.9-1:1.3，更佳地為1:1.0-1:1.1。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述溫度范圍為10-80℃，較佳地為30-50℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述反應(yīng)時間為0.1-10h，較佳地為0.5-6h。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，干燥的溫度為10-90℃，較佳地為20-80℃，更佳地為40-70℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，干燥的時間為5-150小時，較佳地為30-100小時，更佳地為60-80小時。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在0-50℃下進(jìn)行，較佳地為0-40℃，更佳地為20-30℃。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在攪拌下進(jìn)行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述方法的產(chǎn)率為50％-99.9％，較佳地為75％-99.9％，更佳地為85％-99.9％。

藥物組合物

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含

(1)本發(fā)明第一方面所述的式i化合物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、乙醇酸鹽、或其組合；以及

(2)藥學(xué)上可接受的賦形劑。

應(yīng)理解，在本發(fā)明中，所述賦形劑沒有特別限制，可以選用本領(lǐng)域常規(guī)材料，或用常規(guī)方法制得，或從市場購買得到。

代表性地，所述賦形劑包括(但并不限于)：填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、或其組合。

代表性地，所述填充劑包括(但并不限于)：淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣、或其組合。

代表性地，所述崩解劑包括(但并不限于)：羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或其組合。

代表性地，所述粘合劑包括(但并不限于)：聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、或其組合。

代表性地，所述潤滑劑包括(但并不限于)：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或其組合。

用途

本發(fā)明中還提供了一種所述的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽或所述的鹽型組合物或所述的藥物組合物的用途，用于制備預(yù)防或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。

代表性地，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥包括(但并不限于)：冠狀動脈性疾病、中風(fēng)、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經(jīng)性疾病、視網(wǎng)膜病。

本發(fā)明中還提供了一種治療或預(yù)防ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的方法，向患者給予治療有效量的所述的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸晶體的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽或所述的鹽型組合物或所述的藥物組合物。

本發(fā)明的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽或其藥物組合物的給藥量隨患者的年齡、性別、種族、病情等的不同而不同。

本發(fā)明化合物可以單獨給藥，也可以與其他的藥物或活性成分一起或聯(lián)合給藥。

在本發(fā)明中，本發(fā)明的晶型或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制?？梢赃x用與常規(guī)(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸相同或相近的給藥方式，其中包括(但并不限于)：口服、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部給藥等。

本發(fā)明具有以下主要優(yōu)點：

(1)本發(fā)明的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽具有更高的純度；

(2)本發(fā)明的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽具有更優(yōu)的穩(wěn)定性，尤其是水中的穩(wěn)定性，增強(qiáng)口服吸收能力，提高生物利用度；

(3)本發(fā)明鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽晶型具有更低的吸濕性，當(dāng)相對濕度小于50％時，所述鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽的吸濕性≤0.3％；

(4)本發(fā)明的鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽在常規(guī)條件下不易降解；

(5)本發(fā)明鹽酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽以及乙醇酸鹽的制備方法操作簡單，容易控制，重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

(6)本發(fā)明的鹽型化合物在預(yù)防或治療ii型糖尿病方面具有更優(yōu)的口服降糖活性。

下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。

除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。

通用測試方法和測試參數(shù)

在本發(fā)明中，對所述晶體進(jìn)行如下一系列通用測試。

粉末x射線衍射分析(x-raydiffraction,xrd)是利用晶體形成的x射線衍射，對物質(zhì)進(jìn)行內(nèi)部原子在空間分布狀況的結(jié)構(gòu)分析方法。將具有一定波長的x射線照射到結(jié)晶性物質(zhì)上時，x射線因在結(jié)晶內(nèi)遇到規(guī)則排列的原子或離子而發(fā)生散射，散射的x射線在某些方向上相位得到加強(qiáng)，從而顯示與結(jié)晶結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的特有的衍射現(xiàn)象。

在本發(fā)明中，xrd的測試參數(shù)如下：儀器型號：brukerd8advance；靶：cu-kα(40kv，40ma)；樣品到檢測器距離：30cm；掃描范圍：3°～40°(2theta值)；掃描步徑：0.1s。

熱重分析法(thermogravimetricanalysis,tga)是在程序控溫條件下，測定物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的一種分析技術(shù)。熱重分析法可獲得樣品熱變化產(chǎn)生的熱量，適用于檢查晶型物質(zhì)中的結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水分子的喪失或樣品升華、分解的過程和量值，也可有效區(qū)分物質(zhì)是否含有結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水成分。

在本發(fā)明中，tga的測試參數(shù)如下：儀器型號：netzschtg209f3；坩鍋：氧化鋁坩堝；溫度范圍：30～400℃；掃描速率：10k/min；吹掃氣：25ml/min；保護(hù)氣：15ml/min。

差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,dsc)是采用程序控制升溫或降溫，測量樣品與惰性參比物(常用α-al2o3)之間的熱量差隨溫度變化的技術(shù)。dsc檢測適用于分析樣品的熔融分解狀態(tài)、混晶物質(zhì)狀態(tài)、轉(zhuǎn)晶物質(zhì)狀態(tài)等。

在本發(fā)明中，dsc的測試參數(shù)如下：儀器型號：perkinelmerdsc8500；坩鍋：鋁坩堝；在氮氣吹掃下以10℃/min的升溫速率，從50℃掃描到280℃。

動態(tài)蒸汽吸收(dvs)測試/吸水性測試是通過快速測量設(shè)定了相對濕度(rh)的流動載氣所引起的樣品水分的增加和流失，樣品置于自懸掛狀態(tài)下的高靈敏度，高穩(wěn)定性的數(shù)字微量天平上，然后，通過測量材料質(zhì)量的增加/減少來檢測水蒸氣的吸附/解吸附，從而確定樣品的吸濕性。

在本發(fā)明中，dvs的測試參數(shù)如下：儀器型號：smsdvsintrinsic；無水合物：0～95％-0％rh；溫度：25℃；水合物：40～95％-0％rh，溫度：25℃。

紅外光譜(infra-redspectrometry,ir)是最早用于晶型物質(zhì)識別與鑒定的分析方法。由于不同晶型分子共價鍵的電環(huán)境不一樣，共價鍵強(qiáng)度也可能會有變化，共價鍵強(qiáng)度的改變必然會導(dǎo)致不同晶型的ir光譜的不同。

在本發(fā)明中，ir的測試參數(shù)如下：儀器型號：nicolet6700型傅里葉變換紅外光譜儀；單點atr方法，分辨率4.0cm^-1。

拉曼光譜(ramanspectroscopy,rm)是以拉曼效應(yīng)為基礎(chǔ)研究分子震動的一種方法，與紅外吸收光譜相反，拉曼光譜是研究分子和光相互作用發(fā)生散射光的頻率。一般紅外吸收不明顯的非極性基團(tuán)拉曼光譜吸收很明顯。

在本發(fā)明中，rm的測試參數(shù)如下：儀器型號：thermodxrramanmicroscope共聚焦顯微拉曼光譜儀；激光波長：532nm；曝光時間：1.0sec；曝光次數(shù)：10。

實施例1：制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的鹽酸鹽(no.1)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于溶劑thf-meoh(1:1,v/v)中，加入等當(dāng)量的鹽酸[(濃度0.02m，溶劑thf-meoh(1:1,v/v)]，將上述所得的溶液于40℃條件下放置1h反應(yīng)攪拌下析晶，過濾得鹽酸鹽，再將鹽酸鹽加入丙酮-水(1:1,v/v)重結(jié)晶，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于50℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸鹽酸鹽150mg。

結(jié)果

對實施例1所制得鹽酸鹽進(jìn)行xrd、tga、dsc、dvs、ir和raman等測試。

圖1為實施例1鹽酸鹽的xrd圖，從圖1中可以看出鹽酸鹽在7.43°、11.06°、11.70°、13.46°、15.03°、15.34°、15.84°、16.35°、17.59°、18.32°、19.54°、20.13°、21.24°、21.96°、22.46°、22.74°、23.67°、24.01°、24.83°、25.19°、26.63°、27.20°、29.32°、30.26°、32.15°處有吸收峰。

圖2為實施例1鹽酸鹽的tg圖，從圖2中可以看出鹽酸鹽在210-400℃有64.33％的失重。

圖3為實施例1鹽酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖3中可以看出鹽酸鹽在分解之前無熔融峰。

圖4為實施例1鹽酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖，從圖4中可以看出鹽酸鹽略有引濕性，在常規(guī)儲存濕度范圍內(nèi)，濕度變化幅度小，小于3.0％。在80％rh吸收水分2.54％。

圖5為實施例1鹽酸鹽的紅外光譜(ir)圖，從圖5中可以看出鹽酸鹽在3429、2951、2827、2225、1720、1687、1560、1533、1446、1385、1261、1064、771cm^-1處有特征吸收峰。

實施例2：制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來酸鹽(no.2)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于溶劑thf-meoh(1:1,v/v)中，加入等當(dāng)量的馬來酸[(濃度0.02m，溶劑thf-meoh(1:1,v/v)]，將上述所得的溶液于40℃條件下放置1h反應(yīng)攪拌下析晶，過濾得馬來酸鹽，再將馬來酸鹽加入丙酮-水(1:1,v/v)重結(jié)晶，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于50℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽170mg。

結(jié)果

對實施例2所制得馬來酸酸鹽進(jìn)行xrd、tga、dsc、dvs、ir和raman等測試。

圖7為實施例2馬來酸鹽的xrd圖，從圖7中可以看出馬來酸鹽在7.55°、10.83°、12.41°、13.22°、14.38°、14.75°、15.45°、15.80°、17.50°、18.30°、19.40°、20.43°、20.89°、21.85°、22.87°、23.25°、25.04°、26.59°、26.93°、27.10°、28.21°、30.53°、32.96°處有吸收峰。

圖8為實施例2馬來酸鹽的tg圖，從圖8中可以看出馬來酸鹽在210-400℃有42.56％的失重。

圖9為實施例2馬來酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖9中可以看出馬來酸鹽對應(yīng)的dsc顯示熔點為113.80℃。

圖10為實施例2馬來酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖，從圖10中可以看出馬來略有引濕性，在常規(guī)儲存濕度范圍內(nèi)，濕度變化幅度小，小于2.0％。在80％rh吸收水分1.57％。

圖11為實施例2馬來酸鹽的紅外光譜(ir)圖，從圖11中可以看出馬來酸鹽在3429、3062、2954、2862、2224、1720、1676、1558、1531、1469、1354、1290、1219、1063、864、775、654cm^-1處有特征吸收峰。

實施例3：制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的磷酸鹽(no.3)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于溶劑thf-meoh(1:1,v/v)中，加入等當(dāng)量的磷酸[(濃度0.02m，溶劑thf-meoh(1:1,v/v)]，將上述所得的溶液于40℃條件下放置1h反應(yīng)攪拌下析晶，過濾得磷酸鹽，再將磷酸鹽加入丙酮-水(1:1,v/v)重結(jié)晶，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于50℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸磷酸鹽152mg。

結(jié)果

對實施例3所制磷酸鹽進(jìn)行xrd、tga、dsc、dvs、ir和raman等測試。

圖13為實施例3磷酸鹽的xrd圖，從圖13中可以看出磷酸酸鹽在6.23°、11.99°、12.20°、14.80°、15.16°、16.04°、16.56°、17.90°、20.11°、20.46°、22.74°、23.15°、24.18°、24.68°、25.63°、26.15°處有吸收峰。

圖14為實施例3磷酸鹽的tg圖，從圖14中可以看出磷酸鹽在210-400℃有47.57％的失重。

圖15為實施例3磷酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖15中可以看出磷酸鹽對應(yīng)的dsc顯示熔點為154.80℃。

圖16為實施例3磷酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖，從圖16中可以看出磷酸鹽略有引濕性，在常規(guī)儲存濕度范圍內(nèi)，濕度變化幅度小。

圖17為實施例3磷酸鹽的紅外光譜(ir)圖，從圖17中可以看出磷酸鹽在3408、2951、2860、2225、1716、1684、1601、1556、1531、1450、1379、1282、1238、1124、1064、947、868、758、521cm^-1處有特征吸收峰。

實施例4：制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的乙醇酸鹽(no.4)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于溶劑thf-meoh(1:1,v/v)中，加入等當(dāng)量的乙醇酸[(濃度0.02m，溶劑thf-meoh(1:1,v/v)]，將上述所得的溶液于40℃條件下放置1h反應(yīng)攪拌下析晶，過濾得乙醇酸鹽，再將乙醇酸鹽加入丙酮-水(1:1,v/v)重結(jié)晶，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于50℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸乙醇酸鹽165mg。

結(jié)果

對實施例4所制得乙醇酸鹽進(jìn)行xrd、tga、dsc、dvs、ir和raman等測試。

圖19為實施例4乙醇酸鹽的xrd圖，從圖19中可以看出乙醇酸鹽在6.66°、8.92°、9.91°、10.20°、13.35°、13.92°、15.78°、16.71°、16.89°、17.41°、18.70°、19.37°、20.12°、20.51°、21.22°、21.78°、22.75°、23.00°、23.87°、24.08°、24.37°、25.52°、26.55°、27.02°、27.48°、28.23°、28.63°、28.84°、29.68°、30.14°、30.51°、31.41°、31.76°、33.00°、33.81°、34.13°、35.21°、35.83°、36.37°、37.70°、37.93°。處有吸收峰。

圖20為實施例4乙醇酸鹽的tg圖，從圖20中可以看出乙醇酸鹽在210-400℃有53.41％的失重。

圖21為實施例4乙醇酸鹽的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖21中可以看出乙醇酸鹽對應(yīng)的dsc顯示熔點為188.75℃。

圖22為實施例4乙醇酸鹽的吸濕性分析(dvs)圖，從圖22中可以看出乙醇酸鹽略有引濕性，在常規(guī)儲存濕度范圍內(nèi)，濕度變化幅度小，小于2.0％。在80％rh吸收水分1.23％。

圖23為實施例4乙醇酸鹽的紅外光譜(ir)圖，從圖23中可以看出乙醇酸鹽在3462、2958、2837、2227、1720、1674、1558、1533、1450、1350、1282、1223、1072、928、760、692cm^-1處有特征吸收峰。

在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。