雙重mek/pi3k抑制劑和使用其的治療方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】雙重MEK/P13K抑制劑和使用其的治療方法 巧關(guān)申請(qǐng)的香叉引用
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年3月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/779, 462的權(quán)益，運(yùn) 個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)W全文引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及MEK和PI3K的雙功能抑制劑W及治療其中MEK和PI3K的抑制提供益 處的病狀和疾病的治療方法。本發(fā)明的雙重MEK/PI3K抑制劑單獨(dú)或與福射和/或其它化 學(xué)治療劑組合適用作癌癥療法的藥劑。
【背景技術(shù)】
[0003] KRAS的異常超活化在廣泛的人類(lèi)癌癥的腫瘤起始和進(jìn)展中起突出作用。KRAS突 變占所有RAS突變的86%并且與最高頻率（約22%)的所有人類(lèi)惡性病相關(guān)聯(lián)（1)。KRAS 突變的發(fā)生率在膜臟和結(jié)腸直腸惡性病中特別高，在此其分別W高于90%和高于40%的 頻率發(fā)生。膜臟和結(jié)腸直腸癌是所有癌癥中最致命的癌癥之一并且在美國(guó)是癌癥死亡的第 四大和第=大病因（2)。所有膜臟癌病例中約80%呈現(xiàn)有局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，其阻礙 手術(shù)干預(yù)。當(dāng)前，不存在用于治療KRAS活化的癌癥的治愈性選項(xiàng)。用于使用氣喀晚和奧沙 利銷(xiāo)（oxaliplatin)的一線化學(xué)療法已經(jīng)失敗的患有轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的KRAS突變型患 者的治療選項(xiàng)也受限制。
[0004] 開(kāi)發(fā)直接祀向突變型KRAS的藥物的努力仍有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樘禺愋詥?wèn)題是成問(wèn)題 的。因此，在KRAS信號(hào)傳導(dǎo)的藥物干預(yù)方面的努力在近年來(lái)已經(jīng)集中致力于兩個(gè)中屯、RAS 效應(yīng)路徑RAF/MEK/E服和PI3K/AKT/mT0R中的下游標(biāo)祀（3、4)。RAF和MEK已經(jīng)引出許多 藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，運(yùn)些項(xiàng)目已經(jīng)得到有吸引力的臨床候選物巧-7)。BRAF抑制劑的臨床活性 可能將局限于患有BRAF突變的腫瘤的患者，因此BRAF突變的缺乏與響應(yīng)運(yùn)種祀向方法的 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的誘導(dǎo)而非抑制相關(guān)聯(lián)（8-10)。相比之下，抑制劑已經(jīng)顯示在所測(cè)試的 大約一半的KRAS突變型腫瘤中發(fā)揮抗增生作用（11)。令人鼓舞的是，MEK抑制劑CI-1040 化及曲美替尼（trametinib)已經(jīng)在第1階段測(cè)試中都引起客觀響應(yīng)（12、13)。因此，MEK 抑制是用于治療KRAS活化的癌癥的可行方法，但在單一療法環(huán)境中，MEK抑制不太可能產(chǎn) 生顯著影響運(yùn)種難治性患者群體中的結(jié)果所需的活性程度。
[0005] 一種改善抑制劑單劑活性的策略是PI3K信號(hào)傳導(dǎo)的額外祀向。運(yùn)種組合策 略是基于體外和體內(nèi)證據(jù)，表明KRAS突變型腫瘤需要MAPK與PI3K路徑的雙重抑制W達(dá)成 腫瘤生長(zhǎng)的最大抑制（11、14-16)。負(fù)反饋環(huán)的釋放已經(jīng)顯示當(dāng)一者受抑制時(shí)使得替代路徑 活化（16、17)。PI3K路徑的活化，通常歸因于PI3KCA突變或PTEN損失，代表對(duì)KRAS突變 型癌癥中的MK(抑制劑療法的主要抗性機(jī)制。兩個(gè)路徑的組合抑制使得細(xì)胞調(diào)亡和腫瘤萎 縮顯著增加（18)。
[0006] 因?yàn)镽AS/RAF/MK(/E服信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在大百分比的最具侵襲性和致命形式的人 類(lèi)癌癥中被活化，所W祀向運(yùn)個(gè)路徑的若干小分子抑制劑已獲抑A批準(zhǔn)或正在積極的臨床 開(kāi)發(fā)中。不幸的是，盡管可商購(gòu)的BRAF抑制劑，即，PLX4032或威羅菲尼（Vemurafenib)在 治療帶有BRAF與KRAS活化突變的腫瘤中有治療功效，但運(yùn)種藥物由于ERK信號(hào)傳導(dǎo)的反 常誘導(dǎo)而對(duì)具有原生BRAF的腫瘤無(wú)效。
[0007] 因此，MEK和PI3K抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。舉例來(lái)說(shuō)，Iikura等的美國(guó)專(zhuān) 利號(hào)7, 897, 792公開(kāi)了一類(lèi)基于香豆素的抑制劑。PI3K抑制劑在例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 2010/0249099、2011/0009405 W及 2011/0053907 中公開(kāi)。PI3K 和 MEK 抑制劑治療肺癌的 組合用途在例如化gelman等，化1:腳6 Medicine,第14卷，第14期，第1351-56頁(yè)（2008) 中公開(kāi)。
[0008] 然而，在本領(lǐng)域中仍然需要通過(guò)抑制MEK和PI3K來(lái)治療癌癥W及其它疾病和病狀 的化合物和方法。盡管發(fā)現(xiàn)小分子抑制劑MEK和PI3K，但MEK和PI3K的強(qiáng)效抑制劑的設(shè)計(jì) 在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中仍有重大挑戰(zhàn)。因此，在本領(lǐng)域中仍然需要具有允許在治療應(yīng)用中使用 抑制劑的物理和藥理特性的MEK和PI3K抑制劑。本發(fā)明提供了經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)W結(jié)合至MEK和 PI3K并且抑制MEK和PI3K活性的雙功能化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明針對(duì)一種共同祀向MAP激酶和PI3K路徑的單一化合物，W及通過(guò)將運(yùn)樣的 化合物施用于有需要的個(gè)體來(lái)治療癌癥的方法。更特別地，本發(fā)明針對(duì)新穎的雙功能化合 物，其能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展W及轉(zhuǎn)移中所牽設(shè)到的兩個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑（即，MEK、 PI3K)。經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾W容納鍵聯(lián)子同時(shí)維持對(duì)其相應(yīng)的酶標(biāo)祀的高結(jié)合親和力的個(gè)別 PI3K和MEK抑制劑偶聯(lián)起來(lái)W提供本發(fā)明的雙功能MEK/PI3K抑制劑。本發(fā)明的組合物通 過(guò)同時(shí)祀向兩個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點(diǎn)和PI3K來(lái)抑制KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤進(jìn)展，并且運(yùn)樣的話 截?cái)嗥湎鄳?yīng)的路徑之間發(fā)生的串?dāng)_。
[0010] 因此，本發(fā)明針對(duì)MEK和PI3K酶的雙重抑制劑，包含運(yùn)些抑制劑的組合物，W及在 其中和PI3K活性的抑制提供益處的病狀和疾病的治療性治療中使用運(yùn)些抑制劑的方 法。本發(fā)明的化合物是活化劑與PI3K活化的強(qiáng)效抑制劑，并且適用于治療癌癥，并且 特別是KRAS突變型腫瘤。
[0011] 本發(fā)明針對(duì)具有W下結(jié)構(gòu)式（I)的化合物：
[001引其中Z為雜芳基或RaRbNCO-;
[001引 Y郝Y 2獨(dú)立地為N或CR C;
[0014] Y呀P Y 4相同或不同地各自為CRd;
[001引 X\ X2 W及X 3獨(dú)立地為N或CR 3,其中X2W及X 3中的至少一者為N ;
[0016] A為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
[0017] L'為 J-(邸2) n-K，其中 n 為整數(shù) 3、4、5、6、7、8 或 9，J-(邸2)m-N妒)-(邸2) p-K，其中 m和P獨(dú)立地為整數(shù)0、1、2、3、4、5或6，并且護(hù)為山甲基、乙基、丙基或下基，
[0018] 畑2〇)1、畑2邸2〇)1，其中 1 為 5、6、7、8 或 9,或
[0019] -(NHCHRC( = 0)-)。，其中R獨(dú)立地為氨基酸殘基，并且q為整數(shù)3、4、5、6、7、8或 9 ；
[0020] J 和 K 獨(dú)立地為-C ( = 0) -、-C ( = 0) N-、_50廠或-邸2_ ;
[0021] Rl為任選地經(jīng)C 1 4酷基取代的氨、面基、氯基、C 1 e烷基、C 2 7締基、氨甲酯基或C 2 7 烘基；
[002引 R2為任選地經(jīng)面基、0H、C 1 eC ( = 0) Ra或CH 20。6烷基取代的C 16烷基；
[0023]R3為氨或C16烷基；
[0024] R4和R 5獨(dú)立地為氨或C 1 e烷基，或R 4和R 5與其所結(jié)合的碳一起形成C 1 e亞烷基、 Cl e雜亞烷基、C 2 e亞締基或C 2 e雜亞締基；
[002引R6獨(dú)立地為氯基、面基、硝基、C 1 e烷基、面代C 1 e烷基、C 2 e締基、C 2 e烘 基、Cs7環(huán)烷基、CS-M芳基、C7 15芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-C做R6、-C(O) 0R6、-C(O) N (R6)2、-C (NR6) N (R6)2、-0R6、-OC (0) R6、-OC (0) 0R6、-OC (0) N (R6)2、-OC ( = NR6) N (R6)2、-OS (0) RE、-OS (0)2尺6、-OS (0) N (RE)2、-OS (0)2N (RE)2、-N (RE)2、-Nirc (0) RE、-Nirc (0) N (RE)2、-Nirc (= NR6) N化6)2、-Nirs(O)Re' -Nirs (0)2尺6、-Nirs (O)N化6)2、-Nirs(O)ZN化6)2、-SR6、-S(O) 尺6、-5(0)21^、-5(0)^102或-5做2^102，其中9為0、1、2或3;
[002引 Ra和Rb獨(dú)立地為任選地經(jīng)選自由氯基、面基、徑基、Cl 6烷氧基化及-N巧02組成的 群組的取代基取代的氨、Cle烷氧基、C3S環(huán)烷基或Ci-e烷基，或R a和R b與其所連接的氮一 起形成雜環(huán)基環(huán)；
[0027] R。為氨、面基、C 1 e烷基、C 1 4酷基、C 1 4酷氧基或-N巧％;
[002引 Rd為氨、面基或C 1 e烷基；
[0029] RE獨(dú)立地為氨、C 1 e烷基、C 2 e締基、C 2 e烘基、C 3 7環(huán)烷基、C 6 14芳基、C 7 15芳烷基、 雜芳基或雜環(huán)基；
[0030] Rf獨(dú)立地為氨或C 16烷基；并且
[0031] RB獨(dú)立地為氨或C 1-4酷基；
[0032] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
[0033] 更特別地，本發(fā)明針對(duì)具有結(jié)構(gòu)式（II)的化合物：
徘》
[0034]其中Z為雜芳基或RaRbNCO-;
[003引 Y郝Y 2獨(dú)立地為N或CR C;
[003引 Y呀P Y 4相同或不同地各自為CRd;
[0037] X\ X2 W及X 3獨(dú)立地為N或CR 3,其中X2W及X 3中的至少一者為N;
[0038] A為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
[003引 L為（邸2)。，其中n為整數(shù)3、4、5、6、7、8或9，
[0040] 畑2) m-NH-畑2)P，其中m和P獨(dú)立地為整數(shù)0、1、2、3、4、5或6，
[0041](邸2〇)1 或（邸2邸2〇)1，其中 1 為 5、6、7、8 或 9;
[0042] Rl為任選地經(jīng)C 14酷基取代的氨、面基、氯基、Cie烷基、C27締基、氨甲酯基或Cz7 烘基；
[004引 R2為任選地經(jīng)面基、0H、C 1 eC ( = 0) Ra或CH 20。6烷基取代的C 16烷基；
[0044] R3為氨或C16烷基；
[004引 R呀日R 5獨(dú)立地為氨或C 1 e烷基，或R 4和R 5與其所結(jié)合的碳一起形成C 1 e亞烷基、 Cl e雜亞烷基、C 2 e亞締基或C 2 e雜亞締基；
[004引 R6獨(dú)立地為氯基、面基、硝基、C1e烷基、面代C1e烷基、C2e締基、C2e烘 基、Cs7環(huán)烷基、C614芳基、C芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-C做R6、-C(O) 0R6、-C(O) N (R6)2、-C (NR6) N (R6)2、-0R6、-OC (0) R6、-OC (0) 0R6、-OC (0) N (R6)2、-OC ( = NR6) N (R6)2、-OS (0) RE、-OS (0)2尺6、-OS (0) N (RE)2、-OS (0)2N (RE)2、-N (RE)2、-Nirc (0) RE、-Nirc (0) N (RE)2、-Nirc (= NR6) N化6)2、-Nirs(O)Re' -Nirs (0)2尺6、-Nirs (O)N化6)2、-Nirs(O)ZN化6)2、-SR6、-S(O) 尺6、-5(0)21^、-5做^102或-5做2^102，其中9為0、1、2或3;
[0047] Ra和R b獨(dú)立地為任選地經(jīng)選自由氯基、面基、徑基、C 1 e烷氧基W及-N巧0 2組成的 群組的取代基取代的氨、Cle烷氧基、C3S環(huán)烷基或C1e烷基，或R a和R b與其所連接的氮一 起形成雜環(huán)基環(huán)；
[004引 R。為氨、面基、C 1 e烷基、C 1 4酷基、C 1 4酷氧基或-N巧％;
[0049]Rd為氨、面基或C16烷基；
[0050] Re獨(dú)立地為氨、C1e烷基、C2e締基、C26烘基、C37環(huán)烷基、C614芳基、C715芳烷基、 雜芳基或雜環(huán)基；
[0051]Rf獨(dú)立地為氨或C16烷基；并且
[0052] RB獨(dú)立地為氨或C14酷基；
[0053] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
[0054]在一些實(shí)施方案中，X\X2W及X3中的每一者為N。在其它實(shí)施方案中，A環(huán)系統(tǒng)為 雜芳基環(huán)系統(tǒng)，例如苯并咪挫基。在其它實(shí)施方案中，A環(huán)系統(tǒng)經(jīng)面代Cie烷基，例如-CHFz 取代。
[00財(cái)在一些實(shí)施方案中，1為-畑2)2,3-畑-畑2)2 5-或-畑2)5 9-。在一個(gè)實(shí)施方案中， Z為-C( = 0)NRaRb，例如-C( = 0)N(C?)2。在其它實(shí)施方案中，R3為Cle烷基，例如CH3-或 邸3邸2-。在一些實(shí)施方案中，Y嘴Y 2各自為CR。并且Y郝Y 4各自為CR d。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)將治療有效量的結(jié)構(gòu)式（I)的化合物 施用于有需要的個(gè)體來(lái)治療病狀或疾病的方法。所關(guān)注的疾病或病狀通過(guò)抑制MEK和/或 PI3K可治療，例如癌癥。
[0057] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案在于提供一種包含（a)結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/ PI3K抑制劑和化）賦形劑和/或醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物，其適用于治療其中MEK 和/或PI3K的抑制提供益處的疾病或病狀。
[0058] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案在于在對(duì)個(gè)體治療其中MEK和/或PI3K的抑制提供益 處的疾病或病狀的方法中利用包含結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的化合物和第二治療活性劑的組合 物。
[0059] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K抑 制劑和任選的第二治療劑的組合物的用途，其用于制造用W治療所關(guān)注的疾病或病狀，例 如癌癥的藥劑。
[0060] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案在于提供一種用于人類(lèi)醫(yī)藥用途的試劑盒，其包含（a) 容器，化1)包含結(jié)構(gòu)式（I)或（n)的雙重MEK/PI3K抑制劑的包裝組合物，和任選地化。 包含適用于治療所關(guān)注的疾病或病狀的第二治療劑的包裝組合物，W及（C)含有關(guān)于同時(shí) 或依序施用的組合物治療疾病或病狀的用法的說(shuō)明書(shū)的包裝插頁(yè)。
[0061] 結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K抑制劑和第二治療劑可W作為單單位劑量一 起施用或作為多單位劑量單獨(dú)施用，其中結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K抑制劑在第 二治療劑之前施用，反之亦然。預(yù)期，可化施用結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K抑制劑 的一個(gè)或多個(gè)劑量和/或第二治療劑的一個(gè)或多個(gè)劑量。
[0062] 在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K抑制劑和第二治療劑同 時(shí)施用。在相關(guān)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K抑制劑和第二治療劑從 單一組合物或從單獨(dú)的組合物施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/ PI3K抑制劑和第二治療劑依序施用。如本發(fā)明所用的結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K 抑制劑可W按約0. 005至約500毫克/劑、約0. 05至約250毫克/劑、或約0. 5至約100 毫克/劑的量施用。
[0063] 本發(fā)明的運(yùn)些和其它實(shí)施方案和特征從優(yōu)選實(shí)施方案的W下詳細(xì)描述將變得顯 而易見(jiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0064] 本發(fā)明結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方案來(lái)描述。然而，應(yīng)了解，本發(fā)明并不限于所公開(kāi)的實(shí)施方 案。應(yīng)了解，在本文中給出本發(fā)明的實(shí)施方案的描述下，可W由本領(lǐng)域的技術(shù)人員作出各種 修改。運(yùn)類(lèi)修改被W上權(quán)利要求書(shū)所涵蓋。
[006引如本文所用的術(shù)語(yǔ)叩I3K"意指如美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)2011/0009405中所定義的I類(lèi) (包括Ia類(lèi)和Ib類(lèi)）、11類(lèi)或III類(lèi)麟酷基肌醇憐脂-3-激酶，運(yùn)個(gè)專(zhuān)利公布W全文引用 的方式并入本文中。
[006引如本文所用的術(shù)語(yǔ)"MEK"意指絲裂原活化蛋白激酶。
[0067] 術(shù)語(yǔ)"其中PI3K和/或MEK的抑制提供益處的疾病或病狀"是關(guān)于其中PI3K和/ 或MEK、和/或PI3K和/或MEK的作用對(duì)于例如那種疾病或病狀的發(fā)作、進(jìn)展、表達(dá)是重要 的或必需的病狀，或已知由PI3K或MEK抑制劑（諸如ZSTK474)治療的疾病或病狀。運(yùn)樣 的病狀的一個(gè)實(shí)例包括（但不限于）癌癥。本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員能夠容易地確定化合物 是否治療由任何特定細(xì)胞類(lèi)型的PI3K和/或MK(介導(dǎo)的疾病或病狀，例如，通過(guò)可W便利 地用于評(píng)估特定化合物的活性的分析法。
[006引術(shù)語(yǔ)"第二治療劑"指的是不同于結(jié)構(gòu)式（I)或（II)的雙重MEK/PI3K抑制劑并 且已知治療所關(guān)注的疾病或病狀的治療劑。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)癌癥是所關(guān)注的疾病或病狀時(shí)，第 二治療劑可W是例如已知的化學(xué)治療藥，如紫杉醇（taxol)，或福射。
[0069] 術(shù)語(yǔ)"疾病"或"病狀"表示通常被視為病理性病狀或功能，并且本身可W表現(xiàn)為特 定征象、癥狀和/或功能不良的形