本發(fā)明涉及用作抗結核劑(抗結核病藥劑，anti-tubercularagent)的新化合物。更具體地，本發(fā)明涉及取代的衍生物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在治療結核病中的用途。
背景技術：
：結核病(肺結核，tuberculosis)每年導致近兩百萬人的死亡。近些年已經(jīng)見證了針對結核病(TB)藥物研究和開發(fā)的努力重新出現(xiàn)。對抗結核治療年表(大事記，chronology)的分析表明了對結核病研究恢復的興趣。自二十世紀六七十年代以來，即使隨著耐藥性菌株的發(fā)展，存在對所述藥物的抗性，同一代的抗生素或它們的衍生物也被用于抗結核分枝桿菌；該耐藥性菌株為諸如對至少異煙肼(INH)和利福平(RMP)(兩種最強有力的一線治療抗TB藥物)具有抗性的多藥物耐性TB(MDR-TB)，對異煙肼和利福平具有抗性的廣譜耐藥性TB(XDR-TB)，加上任何氟喹諾酮和三種可注射的二線藥物(諸如阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素)中的至少一種，以及對測試的所有一線和二線藥物(諸如異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸、氧氟沙星、阿米卡星、環(huán)丙沙星、卷曲霉素、卡那霉素)具有抗性的完全耐藥性TB(TDR-TB)。印度是世界上結核病負擔最重的國家之一，其中MDR結核病每年占近五十萬例，在過去10年中增長了大于6％。據(jù)說結核分枝桿菌(M.tuberculosis)通過其基因組的誘導或自發(fā)的突變而產(chǎn)生對藥物的抗性。還假設在某些藥物的情況下，細菌的細胞壁不允許足夠的通透性，從而導致不足的/少量的藥物進入細菌。這樣的量不足以殺死細菌，但是少量的存在會誘導該細菌變得對其產(chǎn)生抗性。還假設結核分枝桿菌通過未知的機制修飾其酶而獲得抗性。通過口服途徑給藥的傳統(tǒng)抗結核藥物通過抑制霉菌酸(分枝菌酸，mycolicacid)的合成和/或通過抑制分枝桿菌阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶(分枝桿菌細胞壁的基本組分(主要成分))起作用。很少的全身性抗結核藥物也通過穿過脂質(zhì)雙層并結合到核糖體亞基中的一個而起作用，從而抑制蛋白質(zhì)合成?；谶@些藥物的作用機制，這些藥物具有誘發(fā)突變的高概率和/或具有滲透性的問題，從而增加耐藥菌株的機會。諸如GPR109A的G蛋白偶聯(lián)受體在結核病中也起到重要作用。GPR109A受體位于細胞表面并抑制腺苷酸環(huán)化酶，隨之抑制PKA信號轉(zhuǎn)導，造成甘油三酯轉(zhuǎn)化減少，這進一步造成脂質(zhì)體在細胞內(nèi)的積累。細胞內(nèi)脂質(zhì)體濃度的增加有利于結核分枝桿菌的生長并防止呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)。GPR109A抑制劑通過為結核病形成不利的環(huán)境而防止脂質(zhì)體的形成，并從而誘導呼吸爆發(fā)。被結核分枝桿菌感染的宿主巨噬細胞獲得泡沫表現(xiàn)型，其特征在于通過調(diào)節(jié)中性脂質(zhì)的脂解(脂解作用，lipolysis)而由病原體誘導的脂質(zhì)體的細胞內(nèi)積累。這種調(diào)節(jié)異常通過調(diào)節(jié)cAMP依賴性信號通路來影響脂解。目前抗結核的治療具有更大的副作用風險并持續(xù)18-24個月，但是結核分枝桿菌內(nèi)的靶過程或酶遭受產(chǎn)生顯示耐藥性的更新變體的風險。由于結核分枝桿菌通過調(diào)節(jié)一系列宿主細胞過程而在人類巨噬細胞內(nèi)存活，因此，已經(jīng)為其存活而被結核分枝桿菌指定(共同選擇)的宿主內(nèi)的藥理性靶點應該是用于治療的突破性方法。另外，這種方法應該不受對感染菌株是否是藥物敏感的還是耐藥的影響，并且阻止抗性的發(fā)展。發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供可用作抗結核劑的化合物。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了以下式1的新化合物、以及其鹽、水合物和立體異構體：其中，X選自O、NH或N(烷基)；R1和R2獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10直鏈或支鏈烷基、3-7元環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3個選自包括O、N或S的組的雜原子的雜芳基；或者R1和R2可以被組合以形成含有1-3個選自包括O、N或S的組的雜原子的芳基或雜芳基環(huán)；R3選自氫、羥基、C1-6直鏈或支鏈烷基、3-7元環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芳基、選自以下結構式的芳香族或非芳香族雜環(huán)或稠合雜環(huán)(稠雜環(huán))：X可以與R3一起形成包含1-3個選自包含N、O或S的組的雜原子的5-7元雜環(huán)。所述雜環(huán)進一步被一個或多個低級烷基、鹵素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；R4選自氫、低級直鏈或支鏈烷基、鹵素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；R5是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；R6和R7獨立地選自包括氫、C1-10烷基、COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的組；R8和R9獨立地選自包括氫、或C1-6直鏈或支鏈烷基的組；n為1、2或3。附圖說明圖1描述了本發(fā)明所述化合物在MYC-431感染的THP-1巨噬細胞中的作用。圖2描述了本發(fā)明的化合物對脂質(zhì)體的作用。圖3描述了本發(fā)明的化合物1085在細胞M.tb中的效力。圖4表示了化合物1085對THP-1巨噬細胞中腺苷酸環(huán)化酶(c-AMP)的作用。圖5a和圖5b表示了結核分枝桿菌與降解性囊泡(degradativevesicle)的共定位：在化合物1085存在下的酸化溶酶體和自噬體。圖6表示了化合物1085對細胞脂質(zhì)體的作用。圖7表示了化合物1085對多種分枝桿菌菌株的作用。圖8表示了化合物1085單獨對分枝桿菌生長和與其他藥劑組合對分枝桿菌生長的作用。圖9a和圖9b表示了通過腹膜內(nèi)途徑給藥的化合物1085的藥代動力學參數(shù)。圖10表示了化合物1085與抗結核治療(ATT)的聯(lián)合治療。具體實施方式A.本發(fā)明的化合物：因此，本發(fā)明提供了作為抗結核病藥劑的式1的新化合物。本發(fā)明涉及式(1)的新化合物、及其鹽、水合物和立體異構體：其中，X選自O或NH；R1和R2獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10直鏈或支鏈烷基、3-7元環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3個選自包括O、N或S的組的雜原子的雜芳基；或者R1和R2可以被組合以形成含有1-3個選自包括O、N或S的組的雜原子的芳環(huán)或雜芳環(huán)；R3選自氫、羥基、C1-6直鏈或支鏈烷基、3-7元環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芳基、選自以下結構式的芳香族或非芳香族雜環(huán)或稠合雜環(huán)：X可以與R3一起形成包含1-3個選自包含N、O或S的組的雜原子的5-7元雜環(huán)。所述雜環(huán)進一步被一個或多個低級烷基、鹵素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；R4選自氫、低級直鏈或支鏈烷基、鹵素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；R5是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；R6和R7獨立地選自包括氫、C1-10烷基、-COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的組；R8和R9獨立地選自包括氫、或C1-6直鏈或支鏈烷基的組；n為1、2或3。此外，本發(fā)明涉及式(1)的新化合物、以及其鹽、水合物和立體異構體：其中X是NH；R1和R2選自氫、羥基、C1-10烷基、C1-6烷氧基；R3選自選自以下的取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)或稠合雜環(huán)：R4選自氫、氘、鹵素、C1-6直鏈或支鏈烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；R6和R7獨立地選自氫、C1-10烷基、-COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、苯基、芐基；R8和R9獨立地選自氫或C1-6直鏈或支鏈烷基；n為1、2或3。術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和一價烴，其中亞烷基可以可選地如本文所述的被取代。除非另有說明，否則術語“烷基”還包括直鏈和支鏈烷基。在某些實施方式中，所述烷基是具有特定數(shù)目的碳原子的直鏈飽和一價烴，或特定數(shù)目碳原子的支鏈飽和一價烴。如本文所使用的，直鏈C1-C6和支鏈C3-C6烷基也被稱為“低級烷基”。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有的同分異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有的同分異構形式)、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有的同分異構形式)和己基(包括所有的同分異構形式)。例如，C1-C6烷基是指1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴或3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴。術語“芳基”是指含有至少一個芳香族烴環(huán)的單環(huán)芳香族基團和/或多環(huán)一價芳香族基團。在某些實施方式中，所述芳基具有6至20個環(huán)原子(C6-C20)、6至15個環(huán)原子(C6-C15)或6至10個環(huán)原子(C6-C10)。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。芳基也指雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中所述環(huán)中的一個環(huán)是芳香族的，并且所述環(huán)中的其他環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳香族的，例如二氫萘基、茚基、茚滿基或四氫萘基(四氫萘基)。在某些實施方式中，芳基可以可選地如本文所述的被取代。術語“烷氧基”是指基團R'O--，其中R'是烷基。術語“低級烷氧基”是指具有1至3個碳原子的烷氧基；實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。如本文所用的術語“環(huán)烷基”是指含有3至12個環(huán)原子或所指示的原子數(shù)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)系統(tǒng)(橋接多環(huán)集合)。環(huán)烷基可以包括任何數(shù)目的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8和C6-8。飽和的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。飽和雙環(huán)和多環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括，例如降冰片烷、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、十氫萘和金剛烷。環(huán)烷基也可以是部分不飽和的，在所述環(huán)中具有一個或多個雙鍵。部分不飽和的代表性環(huán)烷基包括，但不限于環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)己二烯(1,3-異構體和1,4-異構體)、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烯、環(huán)辛二烯(1,3-異構體、1,4-異構體和1,5-異構體)、降冰片烯和降冰片二烯。除非另有說明，否則環(huán)烷基是未取代的。“取代的環(huán)烷基”基團可以被一種或多種選自鹵素、羥基、氨基、烷氨基、硝基、氰基和烷氧基的部分取代。術語“芳烷基”或“芳基-烷基”是指被芳基取代的一價烷基。在某些實施方式中，所述烷基和芳基部分如本文所述的可選地被取代。術語“雜芳基”是指含有至少一個芳環(huán)的單環(huán)芳基和/或多環(huán)芳基，其中至少一個芳環(huán)含有一個或多個獨立地選自O、S和N的雜原子。雜芳基的每個環(huán)可以含有一個或兩個O原子、一個或兩個S原子和/或1-4個N原子，條件是每個環(huán)中雜原子的總數(shù)為4或更少，并且每個環(huán)含有至少一個碳原子。在某些實施方式中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環(huán)原子。單環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。雙環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基(異氮(雜)茚基，isoindolyl)異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩砷嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫噸基(xanthenyl)。在某些實施方式中，雜芳基也可以可選地如本文所述的被取代。術語雜芳烷基是指如上所定義的芳烷基，其中一個或多個(優(yōu)選地1個、2個、3個或4個)碳原子已經(jīng)被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(優(yōu)選地氧、硫或氮)取代，也就是說根據(jù)上述定義的基團包含芳基或雜芳基和烷基、烯基、炔基和/或雜烷基和/或環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基的基團。雜芳烷基優(yōu)選地含有一個或兩個具有5或6至10個碳原子和一個或兩個具有1或2至6個碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或具有5或6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基的芳環(huán)體系(1或2個環(huán))，其中這些碳原子中的1個、2個、3個或4個已經(jīng)被氧、硫或氮原子取代。實例是芳基-雜烷基、芳基-雜環(huán)烷基、芳基-雜環(huán)烯基、芳基烷基-雜環(huán)烷基、芳基烯基-雜環(huán)烷基、芳基炔基-雜環(huán)烷基、芳基烷基-雜環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基-雜烷基、雜芳基環(huán)-烷基、雜芳基環(huán)烯基、雜芳基-雜環(huán)烷基、雜芳基-雜環(huán)烯基、雜芳基烷基環(huán)烷基、雜芳基烷基-雜環(huán)烯基、雜芳基-雜烷基-環(huán)烷基、雜芳基-雜烷基環(huán)烯基和雜-芳基-雜烷基-雜環(huán)烷基，所述環(huán)基團是飽和的或單-、雙-或三-不飽和的。具體實例是四氫異喹啉基，苯甲酰基，2-或3-乙基吲哚基，4-甲基吡啶基，2-、3-或4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基和2-、3-或4-羧基苯基烷基。術語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”是指含有至少一個非芳環(huán)的單環(huán)非芳香環(huán)系統(tǒng)和/或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個非芳香族環(huán)原子是獨立地選自O、S或N的雜原子；并且剩余的環(huán)原子是碳原子。在某些實施方式中，所述雜環(huán)基或雜環(huán)基團具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環(huán)原子。在某些實施方式中，所述雜環(huán)基是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可以包括稠合或橋環(huán)系統(tǒng)，并且其中所述氮原子或硫原子可以可選地被氧化，所述氮原子可以可選地被季銨化，并且一些環(huán)可以是部分或完全飽和的，或是芳香族的。所述雜環(huán)基可以在任何雜原子或碳原子處連接至主結構，其導致穩(wěn)定化合物的生成。這樣的雜環(huán)化合物的實例包括但不限于，氮雜基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、對咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃酮基、鄰二氮萘基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并二氫吡喃基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、環(huán)氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基、噻唑烷基、四氫喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些實施方式中，雜環(huán)也可如本文所述的可選地被取代。術語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵代(halo)”是指氟、氯、溴和碘。如本文所用的術語“雜原子”是指除碳或氫之外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子為氮、氧、硫、磷和硒。如本文所用的術語“芳香族的”是指具有芳香族特性的不飽和環(huán)狀部分。該術語旨在包括烴芳香族化合物和雜芳香族化合物。術語“烴芳香環(huán)”或“烴芳香族化合物”是指這樣的芳香環(huán)或化合物，其中芳香族部分僅具有碳原子和氫原子。術語“雜芳環(huán)”或“雜芳香族化合物”是指這樣的芳香環(huán)或芳香族化合物，其中在至少一個芳香族部分中，環(huán)基團內(nèi)的一個或多個碳原子已經(jīng)被諸如氮、氧、硫等的另一個原子取代。如本文所用的術語“非芳香族的”是指環(huán)狀部分，其可以是不飽和的，但不具有芳香族特性。術語“取代的”是指分子上的氫自由基(hydrogenradical)已被另一原子自由基、官能團自由基或部分自由基取代；這些自由基(基團，radical)通常被稱為“取代基”。術語“可選取代的”意指基團(諸如烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、甲酰氨基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、芳基、亞芳基、雜芳基、雜亞芳基、雜環(huán)基或雜亞環(huán)基)可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自，例如(a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C14芳基、C7-C15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基，每種可選地被一個或多個取代基取代；和(b)鹵素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NRbRC、-C(NR3)NR)RC、-OR3、-OC(O)R3、-OC(O)OR3、-OC(O)NRbRC、-OC(＝NR3)NR)RC、-OS(O)R3、-OS(O)2R3、-OS(O)NRbRC、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NR3C(O)Rd、-NR3C(O)ORd、-NR3C(O)NRbRC、-NR3C(＝NRd)NRbRC、-NR3S(O)Rd、-NR3S(O)2Rd、-NR3S(O)NRbRC、-NR3S(O)NRbRc、-SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)NRbRC和-S(O)2NRbRC，其中每個R3、Rb、Re和Rd獨立地是(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C14芳基、C7-C15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，每種可選地用一個或多個取代基取代；或(iii)Rb和Re連同與它們相連接的N原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基，可選地用一個或多個，在一個實施方式中，用一個、兩個、三個或四個取代基取代。除非另有說明，否則如本文所用的，可被取代的所有基團是“可選取代的”。在描述本發(fā)明的上下文中(特別是在所附權利要求的上下文中)，使用術語“一個(一種(a))”和“一個(一種(an))”和“該”以及類似的指代應當被解釋為覆蓋單數(shù)和復數(shù)，除非在本文中另有說明或通過上下文明確禁用。如本文所采用的術語“一種或多種鹽”表示與無機酸和/或有機酸以及堿形成的酸式鹽和/或堿式鹽。兩性離子(內(nèi)部的鹽或內(nèi)鹽)包括在如本文使用的術語“一種或多種鹽”內(nèi)(并且可以形成，例如，其中R取代基包含堿性部分諸如氨基)。本文還包括季銨鹽，諸如烷基銨鹽。藥學上可接受的(即，無毒的、生理學上可接受的)鹽是優(yōu)選的。術語“藥學上可接受的鹽”是指與合適的酸形成的酸加成鹽化合物，所述酸選自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸；或有機酸諸如苯磺酸、馬來酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和蘋果酸。如本文所用的術語“水合物”表示結晶分子化合物，其中水分子被結合到晶格中。一般來說，水合物因此表示分子化合物的結晶形式，其中被結合到晶格中的僅有的另外的分子是水分子。術語“立體異構體的”是指具有相同分子式和原子的連接性，但在三維空間中具有不同原子排列的至少兩種化合物?？紤]到本公開內(nèi)容，立體異構體可以是例如對映異構體、非對映異構體或內(nèi)消旋化合物。如本文所用的術語“預防性的”是指預防和/或有助于預防感染的各種藥物、量或數(shù)量、方法、用途和效果等。如本文所用的術語“治療性的”是指預防、緩解(減輕)、治療、改善或治愈疾病或病癥。術語“直接觀察的治療短程”(DOTS)是指由四種藥物(諸如利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)強化期兩個月組成的治療療程(方案)，隨后是四個月的雙藥物(利福平和異煙肼)延續(xù)期。如本文所用的術語“多藥耐藥結核病”(MDR-TB)是指耐受至少異煙肼(INH)和利福平(RMP)(兩種最強大的一線治療抗結核藥物)的結核病。如本文所用的術語“廣泛耐藥性結核病”(XDR-TB)是指對六種二線抗結核藥物中的至少三種以及異煙肼和利福平，加上任何的氟喹諾酮和三種可注射的二線藥物(諸如阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素)中的至少一種具有耐性的結核病。如本文所用的術語“完全耐藥性結核病”(TDR-TB)是指對測試的所有一線和二線藥物(諸如異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸、氧氟沙星、阿米卡星(amikacin)、環(huán)丙沙星、卷曲霉素、卡那霉素)都有耐性的結核病。如本文所用的術語“H37Rv”是指已經(jīng)測序的致病性結核分枝桿菌菌株。如本文所用的術語“JAL2287”是指結核分枝桿菌的MDR(多藥耐藥)菌株。如本文所用的術語“MYC431”是指結核分枝桿菌的XDR(廣泛耐藥)菌株。如本文所用的術語“GPR109A”是指G-蛋白偶聯(lián)受體GPR109A。本發(fā)明提供了由分子式(1)表示的化合物，其單獨或與DOTS(直接觀察的治療短程療法)治療組合抑制分枝桿菌集落生長。本發(fā)明的化合物可被舉例說明，但不限于如表1中提供的實例。表1：本發(fā)明的示例性化合物本發(fā)明還提供了如下分子式(1)的化合物：i.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；ii.3-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1-(((異丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基哌啶-1-鎓iii.2-羥基-2,2-二苯基乙酸哌啶-3-基酯；iv.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-芐基哌啶-3-基酯；v.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-(甲磺?；?哌啶-3-基酯；vi.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-(二甲基氨基甲?；?哌啶-3-基酯；vii.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-芐基哌啶-4-基酯；viii.3-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1-甲基奎寧環(huán)-1-鎓；ix.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-芐基吡咯烷-3-基酯；x.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-乙基哌啶-3-基酯；xi.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-(異丙氨基甲?；?哌啶-3-基酯；xii.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-丙基哌啶-3-基酯；xiii.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；xiv.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-基酯；xv.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-乙?；哙?3-基酯；xvi.2-羥基-2,2-二苯基-N-(哌啶-3-基)乙酰胺xvii.N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-羥基-2,2-二苯基乙酰胺；xviii.2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；xix.2-羥基-2,2-二苯基乙酸奎寧環(huán)-3-基酯；xx.2-羥基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；xxi.N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-羥基-2,2-二苯基乙酰胺；xxii.N-(1-芐基氮雜環(huán)丁烷(吖丁啶)-3-基)-2-羥基-2,2-二苯基乙酰胺；xxiii.2-羥基-2,2-二苯基乙酸氮雜環(huán)丁烷-3-基酯；xxiv.(S)-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-芐基哌啶-3-基酯；xxv.(R)-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-芐基哌啶-3-基酯；xxvi.(S)-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；xxvii.(R)-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；xxviii.(R)-N-(1-芐基哌啶-3-基)-2-羥基-2,2-二苯基乙酰胺；xxix.(R)-N-(1-芐基哌啶-3-基)-2-羥基-2,2-二苯基乙酰胺；xxx.2-羥基-2,2-二苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；xxxi.(S)-2-羥基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；xxxii.(R)-2-羥基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；xxxiii.2-羥基-2-苯基丙酸-1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-基酯；xxxiv.(R)-N-(1-芐基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；xxxv.N-((S)-1-芐基哌啶-3-基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺；xxxvi.N-((R)-1-芐基哌啶-3-基)-2-羥基-2-苯基丙酰胺；xxxvii.(R)-(R)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；xxxviii.(R)-(S)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；xxxix.(S)-(R)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；xl.(S)-(S)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；xli.(R)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；xlii.(S)-2-羥基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺；xliii.(R)-2-羥基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺；xliv.(R)-2-羥基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；xlv.(R)-2-羥基-N-((S)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；xlvi.(S)-2-羥基-2-苯基-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；xlvii.(S)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；xlviii.(S)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-基酯；xlix.(S)-(R)-2-羥基-2-苯基乙酸奎寧環(huán)-3-基酯；l.(S)-(S)-2-羥基-2-苯基乙酸奎寧環(huán)-3-基酯；li.(R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺；lii.(S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺；liii.(R)-3-((R)-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；liv.(S)-3-((R)-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；lv.(R)-2-羥基-2-苯基-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；lvi.(R)-(S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；lvii.(R)-(R)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；lviii.(R)-(S)-2-羥基-2-苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；lix.(S)-(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；lx.2-甲氧基-2-苯基乙酸；lxi.(R)-2-羥基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；lxii.(R)-2-羥基-2-苯基乙酸哌啶-4-基酯；lxiii.(R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；lxiv.(R)-3-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；lxv.(R)-3-((R)-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；lxvi.(R)-3-((R)-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；lxvii.(S)-(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；lxviii.(S)-(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；lxix.(S)-2-羥基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；lxx.(S)-2-羥基-N-((S)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；lxxi.3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；lxxii.(2S)-1-芐基-2-((2,2-二苯基乙酰胺基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；lxxiii.3-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰胺基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；lxxiv.(R)-2-甲氧基-1-((S)-3-甲基嗎啉)-2-苯基乙酮；lxxv.(R)-2-甲氧基-1-((R)-3-甲基嗎啉)-2-苯基乙酮；lxxvi.(R)-1-((2R,3S)-2,3-二甲基嗎啉)-2-甲氧基-2-苯基乙酮；lxxvii.(S)-2-甲氧基-1-((S)-3-甲基嗎啉)-2-苯基乙酮；lxxviii.(1R,3R)-1-芐基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；lxxix.(1S,3R)-1-芐基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；lxxx.(1S,3R)-1-芐基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；lxxxi.(1R,3R)-1-芐基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；lxxxii.1-(3-(芐基氨基)哌啶-1-基)-2,2-二苯基乙酮；lxxxiii.N-((1-芐基吡咯烷-2-基)甲基)-2,2-二苯基乙酰胺；lxxxiv.1-芐基-2-((2,2-二苯基乙酰胺基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；lxxxv.(R)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；lxxxvi.2-羥基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；lxxxvii.(S)-2-羥基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；lxxxviii.(S)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；lxxxix.2-羥基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺；xc.2-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-羥基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；xci.(R)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；xcii.(R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰胺；xciii.(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-芐基哌啶-4-基酯；xciv.(R)-4-(2-甲氧基-2-苯基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸乙酯；B.鹽和異構體和反離子本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括鹽和異構體。本發(fā)明的化合物在新穎之后在一些情況下可以形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的所有立體異構體，諸如由于所述化合物的R取代基上的不對稱碳原子而可能存在的那些立體異構體，包括對映異構體和非對映異構體形式，被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還可以可選地在其范圍內(nèi)設想選擇合適的反離子(counterion)的效果。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括氘代化合物的修飾。氘化化合物是其中所述化合物具有選擇性摻入代替氫的氘的那些化合物。本發(fā)明的化合物可以以其對映體純的形式或其混合物存在。C.本發(fā)明的所述化合物的合成本發(fā)明的化合物可以通過如下所示的任何合成方案來合成：常規(guī)的合成方案本發(fā)明的所述化合物可以通過如上面方案中所述的在(i)的存在下將A與B偶聯(lián)而合成。X選自O、NH或N(烷基)；R1和R2獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10直鏈或支鏈烷基、3-7元環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3個選自包括O、N或S的組的雜原子的雜芳基；或者R1和R2可以被組合以形成含有1-3個選自包括O、N或S的組的雜原子的芳基或雜芳基環(huán)；R3選自氫、羥基、C1-6直鏈或支鏈烷基、3-7元環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芳基、選自以下結構式的芳香族或非芳香族雜環(huán)或稠合雜環(huán)：X可以與R3一起形成包含1-3個選自包含N、O或S的組的雜原子的5-7元雜環(huán)。所述雜環(huán)進一步被一個或多個低級烷基、鹵素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；R4選自氫、低級直鏈或支鏈烷基、鹵素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；R5是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；R6和R7獨立地選自包括氫、C1-10烷基、COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的組；R8和R9獨立地選自包括氫、或C1-6直鏈或支鏈烷基的組；n為1、2或3。以及其鹽，水合物和立體異構體。一般的程序包括酸與胺或醇(R3X)的偶聯(lián)反應。在一種方法中，酸(A)被用作起始原料，其可以通過使用諸如亞硫酰氯或草酰氯的試劑在諸如DCM的溶劑中在有或沒有少量DMF的情況下，在室溫至回流的溫度下轉(zhuǎn)化為相應的酰氯(acidchloride)而活化，然后通過該酰氯與所需的胺或醇(R3X)的反應以得到該系列的其他成員。另一種方法包括在諸如DMF的有機溶劑中在有或沒有如DMAP的有機堿的情況下使用如碳二亞胺的酸偶聯(lián)試劑?？商鎿Q地，酸可以通過使用醇(諸如甲醇)首先轉(zhuǎn)化為相應的酯而活化，然后使其與胺或醇在溶劑(諸如苯)中在有或沒有堿(諸如甲醇鈉)的情況下反應，以得到該系列的其他成員。D.使用的方法和含有本發(fā)明的新實體的藥物組合物因此，本發(fā)明提供了如本文所定義的新化合物用于人類或獸醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明的化合物可用于治療和預防由分枝桿菌引起的疾病(諸如結核病)。所述結核病可由分枝桿菌種引起，所述分枝桿菌種由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、非洲分枝桿菌(M.africanum)、坎納分枝桿菌(M.canettior)、田鼠分枝桿菌(M.microti)組成。特別地，本發(fā)明的所述化合物有效地抑制結核分枝桿菌的生長。如本文所提及的結核病包括活動性結核病或潛伏性結核病。活動性結核病包括藥物敏感性、單藥耐藥性、多藥耐藥性結核病(MDR)、廣泛耐藥性結核病(XDR)或完全耐藥性結核病。在一個方面，本發(fā)明的化合物可用于治療包括MDR、XDR和TDR結核病的結核病。在一個方面，本發(fā)明的化合物可單獨使用或與環(huán)絲氨酸、阿米卡星、利奈唑胺(linezolid)、乙胺丁醇、利福平、異煙肼、乙硫異煙胺、莫西沙星(moxyfloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、PAS、氯法齊明(氯苯吩嗪，clofazamine)、鏈霉素、卷曲霉素和卡那霉素和DOTS(“直接觀察治療短程”)療法組合使用。在另一方面，本發(fā)明的化合物還可以預防性地用于預防直接與結核病患者接觸的醫(yī)療保健提供者、衛(wèi)生工作者、社區(qū)成員等的結核病的發(fā)生。本發(fā)明的化合物可用于治療由如上所定義的耐藥性和非耐藥性結核分枝桿菌引起的感染。本發(fā)明的所述化合物針對結核病是有效的，并且所述結核病包括由結核分枝桿菌分枝桿菌菌株中的一株所引起的藥物敏感性、單藥耐藥性、多藥耐藥性(MDR)、廣泛耐藥性(XDR)和完全耐藥性(TDR)。本發(fā)明的所述化合物可用于治療由結核分枝桿菌菌株引起的多重耐藥性(MDR)、廣泛耐藥性(XDR)和完全耐藥性(TDR)結核病，以及通過由藥劑(agent)抑制GPR109A抑制而用于治療由如上所定義的耐藥性和非耐藥性結核分枝桿菌引起的感染。用作藥物的化合物可以作為藥物組合物存在。因此，本發(fā)明在另一方面提供了包含本發(fā)明的所述新化合物連同其藥學上可接受的賦形劑/載體和可選的其他治療性和/或預防性成分的藥物組合物。所述賦形劑/載體在與所述組合物的其他成分相容的意義上必須是“可接受的”，并且對其接受者無害。合適地，該藥物組合物將在適當?shù)闹苿┲?。所述藥物制劑可以是任何制劑，并且包括適合于口服、鼻內(nèi)或腸胃道外(包括肌內(nèi)和靜脈內(nèi))施用的那些制劑。在適當?shù)那闆r下，所述制劑可方便地以離散劑量單位存在，并且可通過藥學領域公知的任何方法制備。所有方法包括使所述活性化合物與液體載體或細碎的固體載體或兩者都有結合的步驟，然后如果需要，使產(chǎn)物成形為所需的制劑。為了這些目的，本發(fā)明的所述化合物可以以含有常規(guī)無毒的藥學上可接受的載體(carrier)、佐劑和媒介(載體，vehicle)的劑量單位制劑口服地、局部地、鼻內(nèi)地、腸胃外地、通過吸入噴霧或直腸地被施用。如本文所用的術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腔內(nèi)注射或輸注技術。除了治療溫血動物(諸如小鼠、大鼠、馬、狗、貓等)，本發(fā)明的所述化合物在人類的治療中也是有效的。在一方面，本發(fā)明的化合物可以以每天0.1至100mg/kg體重的劑量范圍給藥。本發(fā)明的所述化合物可用于預防和治療結核病，并且可被用作GPR109A抑制劑。E.實驗本發(fā)明的化合物可以通過如本文下面的方案來制備：合成方案1：步驟1：向KOH(21.0gm)的水(42.0ml)溶液中加入乙醇(54.0ml)和該化合物[1](25.0g，119mmol)，并將所得的溶液回流30分鐘，并倒入玻璃板中，并在室溫下放置過夜。將所得的半固體溶于水(400ml)中，并用乙酸乙酯洗滌。用50％的HCl將水層的pH調(diào)節(jié)至酸性，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水Na2SO4干燥并濃縮，以得到2-羥基-2,2-二苯基乙酸(12.0g，45％)。分析數(shù)據(jù)：[2]ESIMS：229[M++1]步驟2在0℃下向上述步驟中獲得的化合物(12g，52.6mmol)在甲醇(100.0ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(5.0ml)，并將所得的溶液回流4小時。將乙醇在真空下濃縮，并且殘余物通過柱色譜使用在己烷中的20％的乙酸乙酯純化，以得到2-羥基-2,2-二苯基乙酸乙酯的液體(10.08g，76％)。分析數(shù)據(jù)：[3]ESIMS：257[M++1]步驟3：向[3](1.00g，5.23mmol)在苯(90mL)中的溶液中加入鈉(110mg)。在回流2.5小時后，加入二苯乙醇酸甲酯(1.27g，5.23mmol)的溶液，并且使反應回流過夜。在真空中蒸發(fā)苯，并且殘余物通過快速色譜法(首先用20％的EtOAc/己烷洗脫，然后用5％的MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，以得到作為透明液體(981mg，46％)的[1004]。分析數(shù)據(jù)[1004]ESIMS：402[M++1]步驟4：在室溫下向攪拌的[1004](0.5g，1.24mmol)在乙酸乙酯和甲醇(1:1、5ml)的混合物中的溶液中加入10％的Pd/C(0.02g)的漿料。施加氫氣球壓力并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使用TLC監(jiān)測反應。將反應物料經(jīng)硅藻土過濾，并在真空下除去過量的溶劑，以得到淺棕色的粘性物質(zhì)，使用硅膠柱和在二氯甲烷中的2％的甲醇作為洗脫劑對該粘性物質(zhì)進行進一步純化，以得到作為灰白色粘性物質(zhì)的[1003](0.22g，57％)。分析數(shù)據(jù)：[1003]ESIMS：312[M++1]步驟5：在0℃下，在氮氣氣氛下向攪拌的[1003](0.12g，0.38mmol)在DMF中的溶液中加入無水K2CO3(0.05g，0.41mmol)。在相同的溫度下另外攪拌15分鐘后，逐滴加入碘甲烷(Methyliodide)(0.02ml，0.41mmol)。使反應溫度升至25℃，并繼續(xù)攪拌3小時。通過TLC監(jiān)測[1003]的消耗。在完全消耗[1003]后，加入水(50ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮該有機層，以得到淺棕色粘性物質(zhì)，使用5％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，使用硅膠柱色譜對所述粘性物質(zhì)進行進一步純化，以得到作為白色固體的[1001](0.08g，65％)。分析數(shù)據(jù)：[1001]ESIMS：326[M++1]。步驟6：在0℃下，在氮氣氣氛下向攪拌的[1003](0.05g，0.16mmol)的DCM溶液中加入三乙胺(0.03ml，0.24mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，滴加二甲氨基甲酰氯(0.02ml，0.24mmol)。使反應溫度升至25℃，并繼續(xù)攪拌1小時。通過TLC監(jiān)測[1003]的消耗。在[1003]完全消耗后，加入水(50ml)，并且用乙酸乙酯(2×25ml)萃取有機層。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘性物質(zhì)，將該粘性物質(zhì)進一步用DCM和戊烷洗滌，以得到[1006](0.04g，65％)。分析數(shù)據(jù)：[1006]ESIMS：385[M++1]。[1010]、[1012]、[1008]、[1013]、[1018]、[1007]、[1009]、[1014]、[1019]和[1023]的合成通過針對[1004]所描述的程序進行。[1005]、[1011]和[1015]的合成通過針對[1006]所描述的程序進行。合成方案2：步驟1：在室溫下向攪拌的[5](2.0g，10.47mmol)的溶液中加入乙酸乙烯酯(10.0ml，100.0mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，加入PS-IM(0.20g，10％)。使反應溫度升至40℃，并繼續(xù)攪拌16小時。使反應混合物穿過硅藻土床并蒸發(fā)至干，使用10％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，使用硅膠柱色譜對其進行進一步純化，以得到作為透明粘性物質(zhì)的[6](0.9g，45％)和[7](0.8g，40％)。分析數(shù)據(jù)：[6]ESIMS：192[M++1][7]ESIMS：234[M++1]。步驟2：向[6](0.45g，1.8mmol)在苯(45mL)中的溶液中加入鈉(0.03g，1.6mmol)。在回流2.5小時后，加入苯甲酸乙酯(0.35g，1.8mmol)的溶液，并將反應物回流過夜。在真空中蒸發(fā)苯，并且殘余物通過快速色譜法(先用20％的EtOAc/己烷，然后用5％的MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，以得到作為透明液體(0.35g，48％)的[1024]。分析數(shù)據(jù)：[1024]ESIMS：402[M++1]步驟3：向[7](0.60g，2.5mmol)在THF/MeOH/H2O(9ml)的混合物的溶液中加入氫氧化鋰(0.20g，5.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。TLC顯示起始原料的完全消耗。將反應混合物蒸發(fā)至干。加入水并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，以得到光透明的粘性物質(zhì)[8](0.35g，73％)。分析數(shù)據(jù)：[8]ESIMS：192[M++1]步驟4：如步驟2中所述的合成[1025]。分析數(shù)據(jù)：[1025]ESIMS：402[M++1]。[1026]和[1027]的合成通過針對[1024]所描述的程序進行。合成方案3：步驟1：在室溫下向攪拌的[5](1.0g，5.2mmol)在DCM(20.0ml)的溶液中加入TEA(1.9g，15.2mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，加入甲磺酰氯(0.55ml，7.8mmol)。允許所述反應溫度在該溫度下攪拌3小時。TLC顯示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘性物質(zhì)[9]，其無需任何純化被進一步使用(1.1g，78％)。分析數(shù)據(jù)：[9]ESIMS：270[M++1]。步驟2：在室溫下，向攪拌的[9](0.5g，1.8mmol)在DMF(10.0ml)中的溶液中加入疊氮化鈉(0.46g，7.2mmol)。將反應混合物的溫度升至100℃，并允許在該溫度下加熱2小時。TLC顯示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘性物質(zhì)[10]，其無需任何純化而被進一步使用(0.3g，77％)。分析數(shù)據(jù)：[10]ESIMS：217[M++1]。步驟3：在室溫下向攪拌的[10](0.3g，1.3mmol)在THF(10.0ml)中的溶液中加入三苯基膦(0.5g，1.9mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，加入水(0.2ml，9.1mmol)。使反應溫度在70℃下回流2小時。TLC顯示起始原料的完全消耗。將反應混合物蒸發(fā)，并且加入水(100ml)，且有機層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘稠物，將其用2％的MeOH/DCM作為洗脫劑進行柱色譜層析，以得到淺棕色粘性物質(zhì)[11](0.2g，80％)。分析數(shù)據(jù)：[11]ESIMS：191[M++1]步驟4：在室溫下向攪拌的[12](0.2g，0.87mmol)在DMF(5.0ml)的溶液中加入EDC(0.25g，1.3mmol)、HOBT(0.17g，1.3mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，加入[11](0.18g，0.91mmol)和NMM(0.37ml，2.61mmol)。將反應溫度在室溫下攪拌過夜。TLC顯示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘稠物，將其用1％的MeOH/DCM作為洗脫劑進行柱色譜層析，以得到淺棕色固體物質(zhì)[13](0.25g，76％)。分析數(shù)據(jù)：[13]ESIMS：400[M++1]步驟5：在室溫下向攪拌的[13](0.25g，0.62mmol)在乙酸乙酯和甲醇(1:1、5ml)的混合物的溶液中加入10％的Pd/C(0.02g)的漿料。施加氫氣球壓力并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使用TLC監(jiān)測反應。將反應物料經(jīng)硅藻土過濾，并且在真空下除去過量的溶劑，以得到淺棕色粘性物質(zhì)，使用硅膠柱和在作為洗脫劑的二氯甲烷中的2％的甲醇對該粘性物質(zhì)進行進一步純化，以得到作為灰白色粘性物質(zhì)(0.11g，57％)的[1016]。分析數(shù)據(jù)：[1016]ESIMS：311[M++1]步驟6：在氮氣氣氛下在0℃下向攪拌的[1016](0.10g，0.32mmol)在DMF的溶液中加入無水K2CO3(0.06g，0.48mmol)。在相同的溫度下另外攪拌15分鐘后，逐滴加入碘甲烷(0.03ml，0.48mmol)。使反應溫度升至25℃，并繼續(xù)攪拌3小時。通過TLC監(jiān)測[1016]的消耗。在完全消耗[1016]后，加入水(50ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。濃縮有機層，以得到淺棕色粘性物質(zhì)，使用10％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，使用硅膠柱色譜對該粘性物質(zhì)進行進一步純化，以得到作為白色固體的[1020](0.05，50％)。分析數(shù)據(jù)：[1020]ESIMS：325[M++1][1017]、[1021]、[1022]、[1028]、[1029]、[1030]、[1031]和[1032]的合成通過針對[1020]所描述的程序進行。合成方案4：步驟1：在室溫下，在氮氣氣氛下向[14](0.50g，4.34mmol)在苯(30ml)的攪拌溶液中加入PTSA(0.74g，4.34mmol)。在相同的溫度下另外攪拌15分鐘后，加入[15](0.65g，4.34mmol)。允許反應溫度升高至90℃，并繼續(xù)攪拌5小時。通過TLC監(jiān)測[15]的消耗。在[15]完全消耗后，加入水(50ml)，并且有機層用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘性物質(zhì)，使用30％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，使用硅膠柱色譜對粘性物質(zhì)進行進一步純化，以得到[1037]和[1038]的混合物，其通過制備性HPLC被進一步分離，以得到作為透明粘性物質(zhì)的[1037](0.10g，9％)和[1038](0.08g，8％)。分析數(shù)據(jù)：[1037和1038]ESIMS：250[M++1]。步驟2：在室溫下，在氮氣氣氛下向[1037](0.05g，0.20mmol)在乙腈(2ml)的攪拌溶液中加入碘甲烷(0.01ml，0.20mmol)。將反應溫度在該溫度下攪拌過夜。在完全消耗[1037]后，將反應混合物蒸發(fā)至干，以得到淺黃色固體，通過用二氯甲烷和乙醚洗滌而將該黃色固體進一步純化，以得到純的產(chǎn)物[1065](0.04g，51％)。分析數(shù)據(jù)：[1065]ESIMS：364[M+]。步驟3：類似于如步驟2中所描述的[1065]來合成[1064]。分析數(shù)據(jù)：[1064]ESIMS：364[M+]。[1039]、[1040]、[1041]、[1042]、[1043]、[1044]、[1045]、[1046]、[1047]、[1048]、[1049]、[1050]、[1051]、[1052]、[1055]、[1057]、[1058]、[1059]、[1053]、[1054]、[1063]、[1067]、[1068]、[1069]、[1070]、[1071]、[1073]、[1061]、[1062]、[1074]、[1075]、[1076]、[1077]和[1093]的合成通過針對[1064]和[1065]所描述的程序進行。合成方案5：步驟1：在室溫下向[17](0.08g，0.42mmol)在DMF(5.0ml)中的攪拌溶液中加入EDC(0.12g，0.63mmol)、HOBT(0.08g，0.63mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，加入[16](0.08g，0.42mmol)和NMM(0.14ml，2.3mmol)。允許反應溫度在室溫下攪拌過夜。TLC顯示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘稠物，將其用作為洗脫劑的1％的MeOH/DCM進行柱色譜層析，以得到白色固體物質(zhì)[18](0.11g，68％)。分析數(shù)據(jù)：[18]ESIMS：385[M++1]。步驟2：在室溫下，在氮氣氣氛下向[18](0.11g，0.28mmol)在乙腈(2ml)的攪拌溶液中加入碘甲烷(0.02ml，0.28mmol)。將反應溫度在該溫度下攪拌過夜。在完全消耗[18]后，將反應混合物蒸發(fā)至干，以得到作為[11081]和[11082]的混合物的淺黃色固體，其通過制備性HPLC進一步純化，以得到作為淺黃色固體物質(zhì)的[1078](0.03g，20％)和[1079](0.4g，27％)。分析數(shù)據(jù)：[1078和1079]ESIMS：399[M+]。[1080]、[1081]、[1082]、[1083]、[1084]和[1034]的合成通過針對[1078]和[1079]所描述的程序進行。合成方案6：步驟1：在室溫下向[19](0.80g，4.81mmol)在DMF(5.0ml)中的攪拌溶液中加入EDC(1.40g，7.2mmol)、HOBT(0.97g，7.2mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，加入[20](1.11ml，5.30mmol)和NMM(1.6ml，14.43mmol)。允許反應溫度在室溫下攪拌過夜。TLC顯示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺黃色粉末，將其用戊烷研磨，以得到灰白色固體物質(zhì)[21](1.20g，75％)。分析數(shù)據(jù)：[21]ESIMS：339[M++1]。步驟2：在室溫下向[21](0.5g，1.4mmol)在甲醇(10ml)中的攪拌溶液中加入10％的Pd/C(0.05g)的漿料。施加氫氣球壓力并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使用TLC監(jiān)測反應。反應物料經(jīng)硅藻土過濾，并且在真空下除去過量的溶劑，以得到灰白色粉末[1085](0.3g，86％)。分析數(shù)據(jù)：[1085]ESIMS：249[M++1]。步驟3：在0℃下，在氮氣氣氛下向[1085鹽酸鹽](0.05g，0.20mmol)在DCM中的攪拌溶液中加入三乙胺(0.07ml，0.5mmol)。在相同的溫度下另外攪拌5分鐘后，逐滴加入氯甲酸乙酯(0.02ml，0.22mmol)。允許反應溫度升至25℃，并繼續(xù)攪拌1小時。通過TLC監(jiān)測[1085]的消耗。在完全消耗[1085]后，加入水(50ml)，并且有機層用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層濃縮，以得到淺棕色粘性物質(zhì)，其進一步用DCM和戊烷洗，以得到[1094](0.03g，64％)。分析數(shù)據(jù)：[1094]ESIMS：321[M++1]。[1086]、[1087]、[1088]、[1089]、[1090]、[1091]、[1092]、[1035]和[1036]的合成通過針對[1085]所描述的程序進行。F.本發(fā)明化合物的生物測試實施例1：本發(fā)明的化合物對巨噬細胞中分枝桿菌菌落生長的抑制。將THP1細胞接種在完全RPMI+10％的FCS的組織培養(yǎng)板中，并且通過加入PMA伴隨在37℃下用5％的CO2下孵育，使THP1細胞分化成巨噬細胞。在PMA分化16-20小時后，洗滌細胞并用完全RPMI補充。用結核分枝桿菌細菌H37Rv以10的MOI感染PMA分化的THP-1細胞。在補充有10％的FCS的無抗生素的RPMI中進行感染。在加入細菌后，將培養(yǎng)板離心，然后在37℃下用5％的CO2下孵育。4小時后，用溫熱的RPMI洗滌感染的細胞兩次，并補充含有阿米卡星的完全RPMI以除去任何剩余的細胞外細菌。在16小時時加入濃度為5至500nM的化合物，并且每24小時至64小時的時間點，將含有適當劑量的化合物的培養(yǎng)基更新。在90小時的測定結束時，將細胞用裂解緩沖液(7H9+.06％的SDS)裂解，并將殘余的細菌負荷確定為CFU計數(shù)。結果以圖表的方式示于表2中，其表明一旦使用這些化合物后分枝桿菌菌落的生長受到抑制。表2：在100nM和500nM下篩選化合物對H37Rv的抑制％NT＝未測試實施例3：人PBMC衍生的巨噬細胞的體外感染、化合物添加和cfu測定。用RPMI1640以1:1稀釋的肝素化人血液被成層堆積到等體積的Ficoll-Paque上，隨后以1600rpm離心30分鐘。小心地收集在界面處形成的PBMC層，并用RPMI洗滌兩次。將所述細胞在RMPI培養(yǎng)基(無血清)中稀釋至2×106/ml的濃度，并將10ml的稀釋的細胞置于75cm2的組織培養(yǎng)瓶中，并在加濕的37℃培養(yǎng)箱中孵育2小時。通過抽吸除去非貼壁細胞，隨后用RPMI洗滌兩次。加入完全培養(yǎng)基(含10％的FCS)，并且允許細胞在加濕的37℃、5％的CO2培養(yǎng)箱中自發(fā)分化成巨噬細胞4天。細菌在補充有10％的ADC、0.4％的甘油和0.05％的吐溫-80的Middlebrooke7H9肉湯中生長直至對數(shù)中期。然后收獲所述細菌，用RPMI洗滌并重新懸浮在相同的培養(yǎng)基中。通過每次用23號針頭然后用26號針頭抽吸12次來分散所述懸浮液，接著通過30號針頭進行額外的分散3次。將該懸浮液靜置5分鐘。然后將懸浮液的上半部分用于實驗。通過測量在600nm波長處的吸光度(0.6O.D.對應于約100×106個細菌)來定量細菌。以10的MOI(即，每個細胞10個細菌)用結核分枝桿菌感染人PBMC衍生的巨噬細胞。在補充有10％的FCS的無抗生素的RPMI中進行感染。在加入細菌后，在37℃下用5％的CO2孵育之前，將培養(yǎng)板以700rpm離心5分鐘。4小時后，用溫熱的RPMI洗滌感染的細胞兩次，并用含有200μg/mL阿米卡星的完全RPMI補充2小時以除去任何剩余的細胞外細菌。隨后，洗滌細胞，然后將所述細胞保持在完全RPMI中用于實驗的其余部分。在感染后(p.i)16小時進行抑制劑的添加，并且在感染后(p.i)40小時和64小時重新補充含有合適劑量的抑制劑的培養(yǎng)基。在感染后90小時，將所述細胞在50μl的0.06％的SDS中在室溫下裂解10分鐘。將1:10的裂解物稀釋物一式兩份鋪板于7H11瓊脂板上。通過追蹤稀釋法(軌道稀釋法)使用方形板(12×12cm)進行鋪板，其中將10μl的每種稀釋物點在方形板的一側上。然后將該板傾斜在其側面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑點沿著瓊脂表面在平行的軌道中輕輕流動。然后使該板干燥，并隨后在加濕的培養(yǎng)箱中在37℃下孵育。在第14天對菌落進行計數(shù)并轉(zhuǎn)換為cfu/孔。本發(fā)明的化合物中的一種在減少人PBMC衍生的巨噬細胞中生長的分枝桿菌的效果作為說明的手段(方式)示于表3中。表3：使用化合物1085時菌落計數(shù)減少的證明實施例4：THP-1巨噬細胞的體外感染、化合物添加和cfu測定。所述人單核細胞/巨噬細胞細胞系THP-1在補充有10％的FCS的RPMI1640中培養(yǎng)，并在37℃下在加濕的5％的CO2氣氛中保持在2×105到10×105個細胞/ml之間。在感染前，將細胞以1×104個細胞/孔鋪在96孔板中，并用PMA(30ng/ml)分化48小時的時間。細菌在補充有10％的ADC、0.4％的甘油和0.05％的吐溫80的Middlebrooke7H9肉湯中生長直到對數(shù)中期。然后收獲所述細菌，用RPMI洗滌并重新懸浮于相同的培養(yǎng)基中。通過每次用23號針頭以及然后用26號針頭抽吸12次來分散所述懸浮液，隨后通過30號針頭額外分散3次。將該懸浮液靜置5分鐘。然后將懸浮液的上半部分用于實驗。通過測量在600nm波長處的吸光度(0.6O.D.對應于約100×106個細菌)來定量細菌。以10的MOI(即，每個細胞10個細菌)用結核分枝桿菌感染PMA衍生的THP-1細胞。在補充有10％的FCS的無抗生素的RPMI中進行感染。在加入細菌后，在37℃下用5％的CO2下孵育之前，將培養(yǎng)板以700rpm離心5分鐘。4小時后，用溫熱的RPMI洗滌感染的細胞兩次，并用含有200μg/mL阿米卡星的完全RPMI補充2小時以除去任何剩余的細胞外細菌。隨后，洗滌細胞，然后將所述細胞保持在完全RPMI中用于實驗的其余部分。在感染后(p.i)16小時進行抑制劑的添加，并且在感染后(p.i)40小時和64小時補充含有合適劑量抑制劑的培養(yǎng)基。在感染后90小時，將所述細胞在50μl的0.06％的SDS中在室溫下裂解10分鐘。將1:10的裂解物稀釋物一式兩份鋪板于7H11瓊脂板上。通過追蹤稀釋法使用方形板(12×12cm)進行鋪板，其中將10μl的每種稀釋物點在方形板的一側上。然后將該板傾斜在其側面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑點沿著瓊脂表面在平行的軌道中輕輕流動。然后使該板干燥，隨后在加濕的培養(yǎng)箱中在37℃下孵育。在第14天對菌落進行計數(shù)并轉(zhuǎn)換為cfu/孔。該結果示于圖1。從圖1可以推斷，本發(fā)明的化合物在MYC431感染的巨噬細胞中產(chǎn)生分枝桿菌cfu的劑量依賴性減少。實施例5：本發(fā)明的化合物對脂質(zhì)體的作用的測定。將THP-1細胞以每個蓋玻片0.3×106個細胞的密度接種在24孔組織培養(yǎng)板中的1號厚度、12mm直徑的玻璃蓋片上。然后將這些細胞以10的MOI用M.tb(H37Rv)感染，并在37℃下在5％的CO2中孵育4小時。通過洗滌除去細胞外細菌，并隨后用200μg/ml的阿米卡星補充培養(yǎng)基2小時。在阿米卡星處理后立即以增加的濃度加入SPR113，并且在感染后16小時和40小時補充含有合適抑制劑的培養(yǎng)基。在感染后48小時，用3.7％的多聚甲醛固定細胞并用PBS洗滌。將在PBS中1:1000稀釋的HCSLipidToxRed中性脂質(zhì)染料加入到細胞中持續(xù)30分鐘。使用300nM的DAPI溶液(在H2O中)將細胞核染色5分鐘，然后洗滌。用配備有60X/1.4NAPlanApochromatDIC物鏡的NikonEclipseTi-E激光掃描共聚焦顯微鏡來觀察染色的細胞。DAPI和脂質(zhì)Tox分別用藍色二極管和氦-氖激光器在408nm和543nm激發(fā)。通過設置在450和605/75nm的發(fā)射濾光片記錄該發(fā)射。用512×512像素的掃描模式格式獲取圖像。將傳輸和檢測器增益被設置為實現(xiàn)最佳信噪比，并且調(diào)整激光器功率以限制漂白熒光。使用Image-ProPlus版本6.0(一種可從MediaCybernetics商購的軟件包)來定量所有圖像。結果示于下面的圖2。圖2顯示了在本發(fā)明的化合物存在下細胞脂質(zhì)體的劑量依賴性減少。實施例6：化合物對不同的分枝桿菌菌株的影響。用rM.tb菌株[JAL2287、JAL2261、XDR]獨立地感染THP-1細胞。在16小時時加入含有化合物的培養(yǎng)基，并且每24小時至64小時時間點，更新含有適當劑量的化合物的培養(yǎng)基。在90小時的總培養(yǎng)期結束時，裂解細胞并測定CFU，且結果如圖3中圖表所示。在MTB感染的THP1中測量了化合物1085的細胞效能，且H37Rv的EC50為0.5nM，以及MYC431和JAL2287的EC50為0.1nM。該圖顯示化合物在0.01至500nM的濃度下抑制了所有分枝桿菌菌株。實施例7：化合物對c-AMP水平的影響。將THP-1巨噬細胞與處于所顯示濃度的化合物1085一起孵育30分鐘，然后將3-羥基丁酸(3HBA，10uM)(一種GPR109A激動劑)加入到細胞中持續(xù)90分鐘。在不存在化合物1085的情況下，3HBA降低了細胞內(nèi)的cAMP水平，而化合物1085以劑量依賴性的方式抑制了該活性。該結果示于圖4中。實施例8：結核分枝桿菌與降解性囊泡的共定位：在化合物1085存在下酸化的溶酶體和自噬體將THP-1細胞以每個蓋玻片0.3×106個細胞的密度接種在24孔組織培養(yǎng)板中的玻璃蓋玻片上。然后將這些細胞以10的MOI感染GFP-標記的M.tb(H37Rv-GFP)，并在37℃下在5％的CO2中孵育4小時。通過洗滌并隨后通過用200μg/ml的阿米卡星補充培養(yǎng)基2小時來除去細胞外細菌。在阿米卡星處理后立即以100nM的濃度加入化合物1085，并且在感染后16小時和40小時補充含有該化合物的培養(yǎng)基。在48小時，將細胞與100nM的嗜酸性染料一起孵育60分鐘，隨后用3.7％的多聚甲醛固定細胞20分鐘，并洗滌。染料染色的細胞用0.2％(v/v)的TritonX-100透化20分鐘，用PBS洗滌，并加入封閉緩沖液3％(w/v)的BSA持續(xù)60分鐘。洗滌細胞，并在室溫下加入1:200稀釋的LC3B兔Ab(細胞信號轉(zhuǎn)導技術)持續(xù)60分鐘。用PBST(一次)和PBS(兩次)洗滌細胞。在室溫下加入1:200稀釋的AlexaFluor405山羊抗兔抗體(Ab)持續(xù)45分鐘。用PBST(一次)和PBS(兩次)洗滌細胞。將蓋玻片用防褪色試劑固定在載玻片上。用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察染色的細胞。GFP和染料分別用氬離子、藍色二極管和氦-氖激光器在488nm、408nm和543nm激發(fā)。通過設置在515/30nm、450nm和605/75nm的發(fā)射濾光片記錄該發(fā)射。在單個通道(綠色、藍色和紅色)中，使用電動機驅(qū)動聚焦系統(tǒng)獲取跨越10μm總厚度的z層疊內(nèi)的系列共聚焦切片(0.5μm厚)。使用512×512像素的掃描模式格式獲取圖像。將傳輸和檢測器增益設置為實現(xiàn)最佳信噪比，并且調(diào)整激光器功率以限制漂白熒光。對所有圖像進行定量。將合并的共聚焦圖像解卷積并進行共定位分析以確定如先前所述的“重疊系數(shù)”(Manders等人，1993)。結果示于圖5a和圖5b中。自噬體和酸化的溶酶體是在維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起作用的降解性囊泡，并且也是由巨噬細胞引起的以清除細胞內(nèi)感染的抗微生物應答的重要成分。結核分枝桿菌調(diào)節(jié)這些降解途徑以便確保其在巨噬細胞內(nèi)的持續(xù)存活。導致在感染的巨噬細胞中這些途徑活化的干預將導致細胞內(nèi)結核分枝桿菌的靶向殺傷，并因此降低分枝桿菌負荷。用化合物1085進行的實驗的重要性在于，用該化合物處理感染的巨噬細胞導致分枝桿菌與這些降解性囊泡的共定位的增加，其是由共定位系數(shù)的增加值反映的(更高的共定位系數(shù)值表明在這些降解性囊泡內(nèi)存在更高百分比的細菌)。因此，在化合物1085處理后存在于這些囊泡內(nèi)部的細菌準備好被隨后殺死，其反過來被反映在利用化合物1085獲得的更低的體外cfu中。實施例9：化合物編號1085對細胞脂質(zhì)體的GPR109A特異性效應。將THP-1細胞以每個蓋玻片0.3×106個細胞的密度接種在24孔組織培養(yǎng)板中的玻璃蓋玻片上。將GPR109A的配體，3-HB(10μM)加入到細胞和平行組中?；衔?085以增加的濃度被加入。在3HB添加后48小時，用3.7％的多聚甲醛固定細胞并用PBS洗滌。將在PBS中1:1000稀釋的HCS脂質(zhì)Tox紅中性脂質(zhì)染料加入細胞中30分鐘。使用300nMDAPI溶液(在H2O中)將細胞核染色5分鐘，然后洗滌。用配備有ApochromatDIC物鏡的激光掃描共聚焦顯微鏡觀察染色的細胞。DAPI和脂質(zhì)Tox分別用藍色二極管和氦-氖激光在408nm和543nm激發(fā)。通過設置在450nm和605/75nm的發(fā)射濾光片記錄發(fā)射。使用512×512像素的掃描模式格式獲取圖像。將傳輸和檢測器增益設置為實現(xiàn)最佳信噪比，并且調(diào)整激光功率以限制漂白熒光。對所有圖像進行定量，并且結果在圖6中圖示出，其證明了在化合物1085的存在下，觀察到了對代表細胞內(nèi)脂質(zhì)體減少的平均熒光強度的顯著影響。實施例10：化合物1085對分別感染8種不同的結核分枝桿菌菌株的THP-1巨噬細胞中細胞內(nèi)分枝桿菌負載的效應人單核細胞/巨噬細胞細胞系THP-1在補充有10％的FCS的RPMI1640中培養(yǎng)，并在37℃下在濕潤的5％的CO2氣氛中保持在2×105和10×105個細胞/ml之間。在感染前，將細胞以1×104個細胞/孔鋪在96孔板中，并用PMA(30ng/ml)分化48小時的時間。細菌在補充有10％的ADC(BectonDickinson)、0.4％的甘油和0.05％的吐溫80的Middlebrooke7H9肉湯中生長直到對數(shù)中期。然后收獲細菌，用RPMI洗滌并重懸浮在相同的培養(yǎng)基中。通過每次用23號和隨后的26號針頭抽吸12次來分散懸浮液，然后通過30號針頭另外分散3次。將該懸浮液靜置5分鐘。然后將懸浮液的上半部分用于實驗。通過測定在600nm波長處的吸光度(0.6O.D.對應于約100×106個細菌)來定量細菌。以10的MOI(即，每個細胞10個細菌)用結核分枝桿菌感染PMA衍生的THP-1細胞。在補充有10％的FCS的無抗生素的RPMI中進行感染。在加入細菌后，在37℃下用5％的CO2孵育之前，將培養(yǎng)板以700rpm離心5分鐘。4小時后，用溫熱的RPMI洗滌感染的細胞兩次，并用含有200μg/mL的阿米卡星的完全RPMI補充2小時以除去任何剩余的細胞外細菌。隨后，洗滌細胞，然后將所述細胞保持在完全RPMI中用于實驗的其余部分。在感染后(p.i)16小時進行抑制劑的添加，并且在感染后(p.i)40小時和64小時補充含有合適劑量抑制劑的培養(yǎng)基。在感染后90小時，將所述細胞在50μl的0.06％的SDS中在室溫下裂解10分鐘。將1:10的裂解物稀釋物一式兩份鋪板于7H11瓊脂板上。通過追蹤稀釋法使用方形板(12×12cm)進行鋪板，其中將10μl的每種稀釋物點在方形板的一側上。然后將該板傾斜在其側面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑點沿著瓊脂表面在平行的軌道中輕輕流動。然后使該板干燥，隨后在加濕的培養(yǎng)箱中在37℃下孵育。在第14天對菌落進行計數(shù)并轉(zhuǎn)換為cfu/孔。該結果圖示于圖7中，圖7表示了對于隨著用于所有8種結核分枝桿菌菌株的化合物1085的濃度的提高的分枝桿菌負載的穩(wěn)定降低。實施例11：化合物1085與已知抗分枝桿菌抗生素的組合對感染有結核分枝桿菌H37Rv的THP-1巨噬細胞中的細胞內(nèi)分枝桿菌負載的效應。人單核細胞/巨噬細胞細胞系THP-1在補充有10％的FCS(Hyclone)的RPMI1640(Gibco實驗室公司)中培養(yǎng)，并在37℃下在濕潤的5％的CO2氣氛中保持在2×105到10×105個細胞/ml之間。在感染前，將細胞以1×104個細胞/孔鋪在96孔板中，并用PMA(30ng/ml)分化48小時的時間。細菌在補充有10％的ADC(BectonDickinson)、0.4％的甘油和0.05％的吐溫80的Middlebrooke7H9肉湯(Difco)中生長直到對數(shù)中期。然后收獲細菌，用RPMI洗滌并重懸浮在相同的培養(yǎng)基中。通過每次用23號和隨后的26號針頭抽吸12次來分散懸浮液，然后通過30號針頭另外分散3次。將該懸浮液靜置5分鐘。然后將懸浮液的上半部分用于實驗。通過測定在600nm波長處的吸光度(0.6O.D.對應于約100×106個細菌)來定量細菌。以10的MOI(即，每個細胞10個細菌)用結核分枝桿菌感染PMA衍生的THP-1細胞。在補充有10％的FCS的無抗生素的RPMI中進行感染。加入細菌后，在37℃下用5％的CO2下孵育之前，將培養(yǎng)板以700rpm離心5分鐘。4小時后，用溫熱的RPMI洗滌感染的細胞兩次，并用含有200μg/mL阿米卡星的完全RPMI補充2小時以除去任何剩余的細胞外細菌。隨后，洗滌細胞，然后將所述細胞保持在完全RPMI中用于實驗的其余部分。在感染后(p.i)16小時進行抑制劑的添加，并且在感染后(p.i)40小時和64小時補充含有合適劑量抑制劑的培養(yǎng)基。在感染后90小時，將所述細胞在50μl的0.06％的SDS中在室溫下裂解10分鐘。將1:10的裂解物稀釋物一式兩份鋪板于7H11瓊脂板上。通過追蹤稀釋法使用方形板(12×12cm)進行鋪板，其中將10μl的每種稀釋物點在方形板的一側上。然后將該板傾斜在其側面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑點沿著瓊脂表面在平行的軌道中輕輕流動。然后使該板干燥，隨后在加濕的培養(yǎng)箱中在37℃下孵育。在第14天對菌落進行計數(shù)并轉(zhuǎn)換為cfu/孔。圖8顯示了該化合物1085不會不利地影響該已知的抗TB抗生素的活性，并且在一些情況下可能存在加成/協(xié)同效應。實施例12：在小鼠中化合物1085的治療(口服給藥)通過氣霧劑途徑，通過在暴露30分鐘期間遞送150-200個細菌/肺，用MDR-M.tb(JAL2287)感染幼小鼠組(4-6周齡的雌性BALB/c小鼠以5只/組)。24小時后處死一組小鼠，并將肺勻漿涂布在7H11瓊脂平板上用于確認感染。在感染后15天，通過口服遞送該化合物來開始化合物1085處理(治療)。以下列劑量處理各組小鼠：100、30和10mg/kg體重/天(1085被溶解在PEG400中)。在處理后14天，處死小鼠，并使用勻漿器使肺和脾富集。將連續(xù)稀釋的勻漿(10-2和10-3)的等分試樣(100μl)涂布在7H11瓊脂平板上，用于測定分支桿菌負荷。在瓊脂平板上鋪板后18天計數(shù)cfu。通過腹膜內(nèi)途徑的藥代動力學參數(shù)的結果圖示于圖9a和圖9b。通過口服途徑的藥代動力學參數(shù)在下面的表3和4中呈現(xiàn)。從圖和表可以推斷，由示例性化合物1085說明的本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)在所有實驗劑量下都是有效的。化合物1085的藥代動力學(PK)數(shù)據(jù)表示在表5和表6中，表明化合物1085在小鼠和犬中都具有非常好的生物利用度。表3：肺中CFU的降低(口服給藥)化合物1085(mg/kg/天)CFU/肺(x105)降低％p值038.61021.843.50.00013014.562.40.00011007.880.00.0001表4：脾中CFU的降低(口服給藥)化合物1085(mg/kg/天)CFU/肺(x105)降低％p值011.8100.496.60.0001300.298.30.00011000.298.30.0001表5：小鼠中化合物1085的PK數(shù)據(jù)小鼠的生物利用度：47％表6：犬中化合物1085的PK數(shù)據(jù)犬生物利用度：57％實施例13：小鼠中化合物1085+ATT組合治療(口服給藥)通過氣霧劑途徑，通過在暴露30分鐘期間遞送150-200個細菌/肺，用藥物敏感的M.tb(H37Rv)感染幼小鼠組(4-6周齡的雌性BALB/c小鼠以5只/組)。24小時后處死一組小鼠，并且將肺勻漿涂布在7H11瓊脂平板上用于確認感染。在感染后15天，以單劑量每天來開始口服藥物的處理(治療)。一組接受抗TB治療，ATT(異煙肼：1.5mg/kg+利福平：1mg/kg+吡嗪酰胺：1.5mg/kg+乙胺丁醇：1.5mg/kg)，一組接受化合物1085(10mg/kg)，以及平行組接受化合物1085和ATT的組合(異煙肼：1.5mg/kg+利福平：1mg/kg+吡嗪酰胺：1.5mg/kg+乙胺丁醇：1.5mg/kg+化合物1085：10mg/kg)。在治療后1周、2周和4周，將小鼠與對照(mocka治療的)組一起處死，并使用勻漿器富集肺。將連續(xù)稀釋的勻漿(10-2和10-3)的等分試樣(100μl)涂布在7H11瓊脂平板上，用于測定分支桿菌負荷。在瓊脂平板上鋪板后18天計數(shù)CFU。化合物1085與ATT的組合治療顯示了肺CFU的顯著減少，如圖10中所示。該數(shù)據(jù)表示在下面的表7中。表7：化合物1085與ATT的組合治療當前第1頁1 2 3