本發(fā)明涉及一種包括含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑及其制備方法，更具體地，涉及一種包括含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑，其可以具有活性成分的改善的含量均勻性和高溶出度，并且可以對通常的外部沖擊保持穩(wěn)定形狀，以及制備所述復(fù)合制劑的方法。
背景技術(shù)：
：健康的年輕男子的前列腺為約核桃的大小，并隨著年齡逐漸增長。前列腺肥大為由于前列腺的嚴(yán)重?cái)U(kuò)大壓迫經(jīng)過前列腺的尿道以導(dǎo)致各種癥狀的疾病。雖然尚未清楚地確定，但是已知前列腺肥大的原因?yàn)槿缭谄渌约膊≈械母鞣N復(fù)雜因素。目前公認(rèn)的前列腺肥大的原因?yàn)檎２G丸的衰老。前列腺為雄激素(男性性激素)依賴性器官，其需要連續(xù)供應(yīng)用于正常生長和功能的雄激素。如果雄性激素由于閹割不再產(chǎn)生，前列腺可能收縮。前列腺肥大的癥狀包括下尿路癥狀(LUTS)，其包括由膀胱儲存障礙引起的癥狀，例如每天八次或更多次的頻繁排尿、夜尿癥、伴有強(qiáng)烈突然的排尿感覺以及強(qiáng)烈渴望排尿的緊急排尿、緊急尿失禁和疼痛排尿(排尿困難)；和由膀胱排出障礙引起的癥狀，例如延遲排尿(其中患者必須等待排尿開始)、中斷排尿(具有間歇尿流)、壓力排尿(其中患者必須施加壓力以開始排尿)、弱尿流、不完全排空的感覺和尿潴留。5-α-還原酶抑制劑為通常用于治療前列腺肥大的藥物，其可以單獨(dú)使用，并且還已知與坦索羅辛或5型磷酸二酯酶抑制劑(例如他達(dá)拉非、伐地那非、烏地那非或西地那非)一起使用以更有效地治療前列腺肥大。5-α-還原酶抑制劑可以抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮以進(jìn)一步增強(qiáng)前列腺的擴(kuò)大，并因此可以阻斷前列腺的擴(kuò)大并從身體壓力中緩解尿道。坦索羅辛為選擇性地作用在泌尿生殖器官中選擇性地阻斷α-腎上腺素受體的藥物，并且已知通過松弛膀胱周圍的前列腺和平滑肌來改善排尿率，并緩解良性前列腺肥大的癥狀。作為5型磷酸二酯酶抑制劑的他達(dá)拉非(Cialis，LillyICOS)和伐地那非(Levitra，GSK)最初被開發(fā)為用于治療陽痿的藥物。然而，這些藥物越來越多地用于更多適應(yīng)癥，例如前列腺肥大和膀胱過動癥(EuroUrol2008；1236-44；JUro2007；1401-7)。藥物聯(lián)用如5-α-還原酶抑制劑和坦索羅辛的藥物聯(lián)用或5-α-還原酶抑制劑和5型磷酸二酯酶抑制劑的藥物聯(lián)用，由于聯(lián)用中施用的兩種活性成分的不同作用機(jī)制而在功效增強(qiáng)方面具有優(yōu)勢(EP1501517；BJUInt.2006Apr.97Suppl2：39-43；discussion44-5)。然而，在制備包括兩種或更多種活性成分(例如上述藥物聯(lián)用)的復(fù)合制劑時，由于兩種或更多種不同活性成分之間的相互作用，可能出現(xiàn)與活性成分的穩(wěn)定性有關(guān)的問題。為了確保這種復(fù)合制劑的穩(wěn)定性，已經(jīng)開發(fā)了一種復(fù)合制劑，其包括含有活性成分的芯和含有另一種活性成分的膜包衣層，其中兩種活性成分分離為不同的層(EP1830820；US6,682,759)。在這種包括含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑中，為了確保足夠的生物利用度和口服給藥的快速功效，需要復(fù)合制劑的膜包衣層中含有的5-α-還原酶抑制劑的高溶出度和含量均勻性。此外，如果膜包衣層具有不足的拉伸強(qiáng)度，則在產(chǎn)品的儲存期間通常的沖擊可能使膜包衣層分離或破裂，由于外觀和其它性質(zhì)的變化，使得可能難以確保復(fù)合制劑的足夠功效以及保持可商售產(chǎn)品的質(zhì)量，最終導(dǎo)致不能將制劑作為產(chǎn)品商業(yè)化。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問題本發(fā)明提供一種復(fù)合制劑，其包括含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層，其可以具有活性成分的高溶出度和含量均勻性，以及對常規(guī)外部沖擊的穩(wěn)定形狀和耐久性。本發(fā)明提供一種制備包括含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑的方法。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供一種復(fù)合制劑，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層，其中，所述膜包衣層通過用在水和相對于混合溶劑總重量為約30wt％至80wt％的有機(jī)溶劑的混合溶劑中包含5-α-還原酶抑制劑和膜包衣材料的膜包衣溶液包覆而形成。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種制備上述復(fù)合制劑的方法，所述方法包括：制備含有第一活性成分的芯；制備含有5-α-還原酶抑制劑的包衣溶液，其中將5-α-還原酶抑制劑和膜包衣材料溶解在水和基于混合溶劑總重量為約30wt％至80wt％的有機(jī)溶劑的混合溶劑中；并用含有5-α-還原酶抑制劑的包衣溶液包覆所述芯。有利效果根據(jù)本發(fā)明的一個或多個實(shí)施方式，復(fù)合制劑可以包括含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層，其可以確保其中包含的活性成分的高溶出度和含量均勻性，并且可以具有耐受通常的外部沖擊的拉伸強(qiáng)度。因此，復(fù)合制劑可以始終確保足夠的生物利用度和快速作用，并且可以在外部沖擊的情況下不發(fā)生外觀和性質(zhì)的變化，同時具有高的可銷售產(chǎn)品質(zhì)量而不喪失功效。此外，由于包括含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層，復(fù)合制劑可以具有顯著減小的體積，因此與通過簡單地組合各自單一制劑的組合物而制備的復(fù)合制劑相比，可以為顯著減小尺寸的片劑或膠囊的形式，增加了患者服用藥物時的方便性。非那雄胺是一種典型的5-α-還原酶抑制劑，已知即使為痕量也是致畸的，因此制藥公司必須配備專屬于非那雄胺的單獨(dú)的獨(dú)立生產(chǎn)線，并與現(xiàn)有的生產(chǎn)線分開，以便防止在含有非那雄胺的制劑的制備期間非那雄胺摻入其它醫(yī)藥產(chǎn)品中。然而，由于復(fù)合制劑包括膜包衣層形式的非那雄胺，所以復(fù)合制劑可以僅通過引入附加的包衣設(shè)備來制備。因此，復(fù)合制劑可以經(jīng)濟(jì)地制備。因此，根據(jù)任一實(shí)施方式的包括兩種或更多種活性成分(含有5-α-還原酶抑制劑)的復(fù)合制劑可以具有改善的功效、可商售的產(chǎn)品質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)效率，并且還可以改善患者對于包括5-α-還原酶抑制劑的藥物的聯(lián)合給藥的依從性。附圖說明圖1為表示包括在含有第一活性成分的片劑芯的表面上包覆的含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑(a)和包括在含有第一活性成分的硬膠囊芯的表面上包覆的含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑(b)的示意圖；圖2表示根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)的溶出方法中使用槳法進(jìn)行的實(shí)施例1至11的復(fù)合制劑的溶出試驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)和圖；圖3表示根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)的溶出方法中使用槳法進(jìn)行的比較例1至8的復(fù)合制劑的溶出試驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)和圖；圖4表示實(shí)施例1至11和比較例1至8的復(fù)合制劑的溶出試驗(yàn)中計(jì)算溶出度偏差的結(jié)果；圖5表示作為原料的非那雄胺粉末和使用實(shí)施例2和7以及比較例2的膜包衣溶液制備的干膜的X射線衍射的結(jié)果；圖6為使用實(shí)施例1以及比較例2和3的膜包衣溶液制備的干膜的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像；圖7為復(fù)合制劑的照片圖像，其中一個評價為可接受的產(chǎn)品(a)，而且另一個評價為缺陷產(chǎn)品(b)；圖8為表示比較例9至16的復(fù)合制劑在打開其PTP包裝時評價的缺陷率的圖；圖9為表示實(shí)施例12至21的復(fù)合制劑在打開其PTP包裝時評價的缺陷率的圖；圖10為表示關(guān)于比較例9至12的復(fù)合制劑的包衣材料在約60℃和相對濕度(RH)0％下保存1周后打開其PTP包裝時評價的缺陷率的圖；圖11為表示從比較例9至12的復(fù)合制劑中非那雄胺的溶出度的圖；圖12為表示從實(shí)施例13至16的復(fù)合制劑中非那雄胺的溶出度的圖；和圖13為表示實(shí)施例14、22和23的復(fù)合制劑關(guān)于不同芯型在打開其PTP包裝時評價的缺陷率的圖。具體實(shí)施方式除非另有定義，本文使用的所有術(shù)語(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。雖然本文列出了示例性方法或材料，但是其它類似或等同物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在此作為參考文獻(xiàn)公開的所有出版物通過引用整體并入本文。為了制備含有5-α-還原酶抑制劑的有效穩(wěn)定的復(fù)合制劑，本發(fā)明的發(fā)明人對含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層進(jìn)行了深入研究，其可以具有活性成分的高溶出度和含量均勻性和耐受通常的外部沖擊的強(qiáng)拉伸強(qiáng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用水和約30wt％至80wt％的有機(jī)溶劑的混合溶劑制備含有5-α-還原酶抑制劑和膜包衣材料的膜包衣溶液時，由膜包衣溶液形成的膜包衣層可以具有活性成分的高溶出度和含量均勻性。本發(fā)明的一個方面提供一種復(fù)合制劑，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層，其中，所述膜包衣層通過用在水和相對于混合溶劑總重量為約30wt％至80wt％的有機(jī)溶劑的混合溶劑中包括5-α-還原酶抑制劑和膜包衣材料的膜包衣溶液包覆而形成。含有第一活性成分的芯可以為通常用于藥物領(lǐng)域的任何固體藥物制劑。例如，芯可以為片劑、硬膠囊或軟膠囊的形式。然而，實(shí)施方式不限于此。硬膠囊或軟膠囊的填充劑部分可以為通常用于藥物領(lǐng)域中的任何藥物制劑形式，例如顆粒、丸劑、粉劑、片劑、液劑、或其任意組合。芯可以為復(fù)合制劑總重量的約20wt％至99.5wt％。含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層可以在芯的表面上。膜包衣溶液為含有5-α-還原酶抑制劑和在該領(lǐng)域中用于形成含有藥物的膜包衣層的任何包衣材料的溶液。膜包衣溶液的溶劑可以為水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中有機(jī)溶劑的量可以為混合溶劑總重量的約30wt％至80wt％?；旌先軇┛梢阅軌蛉芙獍虏牧虾?-α-還原酶抑制劑。有機(jī)溶劑的量可以為足以溶解包衣材料和5-α-還原酶抑制劑的體積，并且可以根據(jù)5-α-還原酶抑制劑的類型而變化。例如，當(dāng)5-α-還原酶抑制劑為非那雄胺時，有機(jī)溶劑的量可以為每5mg非那雄胺約120mg至約576mg(參見實(shí)施例1-11和試驗(yàn)例1)。有機(jī)溶劑可以為可用于制備膜包衣溶液的任何有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑可以為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二甲基亞砜(DMSO)、或其任意組合。例如，有機(jī)溶劑可以為乙醇。本發(fā)明的發(fā)明人制備了復(fù)合制劑，其各自具有通過用在混合溶劑(包括水和按重量比各種量的有機(jī)溶劑)中混合5-α-還原酶抑制劑和包衣材料而制得的膜包衣溶液包覆含有第一活性成分的片劑或膠囊芯而獲得的膜包衣層，并進(jìn)行5-α-還原酶抑制劑隨時間的溶出試驗(yàn)。結(jié)果當(dāng)使用含有在水和約30wt％至約80wt％的有機(jī)溶劑的混合溶劑中溶解的膜包衣材料的膜包衣溶液時，發(fā)現(xiàn)與有機(jī)溶劑的量在上述范圍之外時(參見試驗(yàn)例2和3)相比，所得的膜包衣層具有活性成分的顯著增加的溶出度以及顯著低的溶出度偏差。這似乎歸因于水和約30wt％至約80wt％的有機(jī)溶劑的混合溶劑可以完全溶解膜包衣材料和5-α-還原酶抑制劑，而水和有機(jī)溶劑的混合溶劑超出上述范圍可能不能完全溶解膜包衣材料和/或5-α-還原酶抑制劑(參見試驗(yàn)例1)，更具體地，似乎歸因于最初為結(jié)晶形式的5-α-還原酶抑制劑在完全溶解于混合溶液中后的膜包衣層形成期間變?yōu)闊o定形，從而具有增加的溶解度(參見試驗(yàn)例4)。5-α-還原酶抑制劑例如非那雄胺或度他雄胺作為立即釋放片劑或普通片劑，已知tmax為1至2小時，因此需要通過高速溶解而快速吸收。根據(jù)任一實(shí)施方式的復(fù)合制劑可以以低偏差具有5-α-還原酶抑制劑的顯著高溶出度，因此可以作為持久有效的復(fù)合制劑提供。在一些實(shí)施方式中，膜包衣材料可以為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮的組合。根據(jù)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，當(dāng)使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮的組合作為膜包衣材料時，與使用其它組合的膜包衣材料時相比，顯示膜包衣層具有改善的拉伸強(qiáng)度(足夠高使得在儲存期間通常的沖擊下不會分離或破裂)以及膜包衣層中含有的活性成分的高溶出度。特別地，本發(fā)明的發(fā)明人制備了具有在含有第一活性成分的片劑或膠囊芯上形成的膜包衣層的復(fù)合制劑，所述膜包衣層包含5-α-還原酶抑制劑和不同包衣材料，并進(jìn)行了關(guān)于不同的包衣材料的缺陷試驗(yàn)和5-α-還原酶抑制劑隨時間的溶出試驗(yàn)。結(jié)果當(dāng)單獨(dú)使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚維酮或羥丙甲纖維素作為包衣材料時，由于例如從芯分離或斷裂的因素，復(fù)合制劑的膜包衣層的缺陷率高達(dá)20至40％，并且僅當(dāng)使用聚乙烯醇時低至小于2％(參見試驗(yàn)例5)。然而，當(dāng)使用聚乙烯醇作為包衣材料時，使用根據(jù)韓國藥典的一般試驗(yàn)的溶出試驗(yàn)評價時，復(fù)合制劑在15分鐘內(nèi)具有小于75％的5-α-還原酶抑制劑的低溶出度(參見試驗(yàn)例8)。因此，難以獲得確保高拉伸強(qiáng)度和足夠高的溶出度的膜包衣層。另一方面，當(dāng)聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮的組合用作包衣材料時，由于例如從芯分離或斷裂的因素，膜包衣層的缺陷率顯著減少至小于10％(參見試驗(yàn)例6和7)，并且5-α-還原酶抑制劑在15分鐘內(nèi)具有約75％或更高的足夠高的溶出度(參見試驗(yàn)例2和9)，表明了確保低的膜包衣層缺陷率和高溶出度的顯著結(jié)果。在一些實(shí)施方式中，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮之一的組合可以為約8:2至約4:6的重量比。例如，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合可以為約7:3至約4:6的重量比，在一些其它實(shí)施方式中，重量比為約6:4。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15至35％的聚乙二醇單元組成，可以含有約0.01％至約0.5％的膠體二氧化硅，并且可以具有約35000道爾頓至約55000道爾頓的重均分子量。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可商購獲得，例如作為IR(可得自BASF)，其包括約75％的聚乙烯醇單元和約25％的聚乙二醇單元，含有約0.3％的膠體二氧化硅，并具有約45000道爾頓的重均分子量。作為水溶性聚合物的聚乙烯基吡咯烷酮可以具有約2500道爾頓至約2500000道爾頓的分子量，其中分子量變得越大，則粘度可能變得越高。作為水溶性聚合物的聚乙烯醇可以具有約20000道爾頓至約200000道爾頓的分子量，其中分子量變得越大，則粘度可能變得越高。膜包衣層相對于100重量份的芯，可以為約0.5重量份至約80重量份。在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15％至約35％的聚乙二醇單元組成，可以含有約0.01wt％至約0.5wt％的膠體二氧化硅，并且可以具有約35000道爾頓至約55000道爾頓的重均分子量；聚乙烯基吡咯烷酮可具有約2500道爾頓至約2500000道爾頓的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯基吡咯烷酮的重量比可以為約8:2至約4:6。在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15％至約35％的聚乙二醇單元組成，可以含有約0.01wt％至約0.5wt％的膠體二氧化硅，并且可以具有約35000道爾頓至約55000道爾頓的重均分子量；聚乙烯醇可具有約20000道爾頓至約200000道爾頓的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的重量比可以為約7:3至約4:6。圖1為表示根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合制劑的示意圖。在圖1中，(a)為表示在含有第一活性成分的片劑芯的表面上包覆含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑的示意圖，且(b)為表示在含有第一活性成分的硬膠囊芯的表面上包覆含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層的復(fù)合制劑的示意圖。在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑還可以包括內(nèi)包衣層，其將芯和膜包衣層彼此分離以更有效地防止活性成分之間的相互作用。相對于100重量份的芯，內(nèi)包衣層可以為約0.01重量份至約60重量份。例如，可用于內(nèi)包衣層的成膜材料(成膜劑和/或包衣劑)可以為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦、或其任意混合物。然而，實(shí)施方式不限于此?？梢允褂迷谒幬镱I(lǐng)域中通常用于形成用于口服或腸胃外施用的固體制劑的任何成膜材料。在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑還可以包括圍繞含活性成分的膜包衣層的外包衣層以進(jìn)一步保護(hù)復(fù)合制劑免受外部環(huán)境的影響。外包衣層可以為不顯著影響含活性成分的膜包衣層的高拉伸強(qiáng)度和活性成分的高溶出度的任何包衣層，這是復(fù)合制劑的預(yù)期目的。這種包衣層可以通過防潮包衣或拋光包衣獲得。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)包衣的類型基于本領(lǐng)域已知的技術(shù)選擇合適的材料。相對于100重量份的芯，外包衣層可以為約0.01重量份至約60重量份。在一些實(shí)施方式中，除了上述成分之外，復(fù)合制劑可以在芯和含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層中還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。賦形劑可以選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑及其任意組合。稀釋劑可以選自微晶纖維素、乳糖、Rudypress、甘露醇、磷酸二氫鈣、淀粉、低取代羥丙基纖維素及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。崩解劑可以選自交聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、藻酸、藻酸鈉、及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。粘合劑可以選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鹽衍生物例如合成硅酸鋁、硅酸鈣和偏硅酸鋁酸鎂、磷酸鹽例如磷酸氫鈣、碳酸鹽例如碳酸鈣及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。穩(wěn)定劑可以選自堿性穩(wěn)定劑，包括碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。潤滑劑可以選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物油、高熔點(diǎn)蠟、甘油脂肪酸酯、二山萮酸甘油酯、及其任意組合。然而，實(shí)施方式不限于此。本文中所用的術(shù)語“活性成分”不僅指用于治療目的的任何藥理學(xué)活性劑，而且還指為了診斷或預(yù)防目的可以施用到人體中的任何試劑或任何醫(yī)學(xué)試劑。在廣義上，“活性成分”可以為其加工形式的任何材料、成分或健康功能性食品，其可以用于保健目的，以進(jìn)行影響身體結(jié)構(gòu)和功能的營養(yǎng)調(diào)節(jié)功能或生理功能。本文中所用的術(shù)語“第一活性成分”用于區(qū)分在復(fù)合制劑中與5-α-還原酶抑制劑一起使用的活性成分，其中為了便于描述，包含在復(fù)合制劑的芯中的活性成分稱為第一活性成分。第一活性成分可以為需要與5-α-還原酶抑制劑聯(lián)合用藥的任何藥物。例如，第一活性成分可以包括坦索羅辛或5型磷酸二酯酶抑制劑(例如他達(dá)拉非、西地那非、伐地那非或?yàn)醯啬欠?。已知5-α-還原酶抑制劑和坦索羅辛的組合以及5-α-還原酶抑制劑和5型磷酸二酯酶抑制劑的組合在提高治療前列腺肥大的功效方面是有利的，這是由于已知對治療前列腺肥大也有效的各個活性成分的不同機(jī)制(EP1501517；BJUInt.2006Apr.97Suppl2：39-43；Discussion44-5)。因此，當(dāng)包含坦索羅辛或5型磷酸二酯酶抑制劑作為第一活性成分時，根據(jù)任一實(shí)施方式的復(fù)合制劑可以用作治療前列腺肥大的有效制劑。在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑可以用于口服給藥。在一些實(shí)施方式中，第一活性成分可以為坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且第二活性成分可以為5-α-還原酶抑制劑。5-α-還原酶抑制劑可以選自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇(alfatradiol)、及其任意組合。使用根據(jù)韓國藥典的一般試驗(yàn)的溶出試驗(yàn)評價時，復(fù)合制劑可以在15分鐘內(nèi)具有約75％或更高的5-α-還原酶抑制劑的溶出度。在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約0.1mg至約0.8mg，在一些其它實(shí)施方式中，約0.2mg至約0.6mg的坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約1mg至約10mg的非那雄胺作為第二活性成分。在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約0.1mg至約0.8mg，在一些其它實(shí)施方式中，約0.2mg至約0.6mg的坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約0.2mg至約0.6mg的度他雄胺作為第二活性成分。在一些實(shí)施方式中，第一活性成分可以為5型磷酸二酯酶抑制劑，并且第二活性成分可以為5-α-還原酶抑制劑。5型磷酸二酯酶抑制劑可以為他達(dá)拉非、西地那非、伐地那非、烏地那非、或其任意組合。例如，5型磷酸二酯酶抑制劑可以為他達(dá)拉非。他達(dá)拉非可以作為他達(dá)拉非游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽或葡糖酸鹽使用。例如，他達(dá)拉非可以為他達(dá)拉非游離堿。然而，實(shí)施方式不限于此。5-α-還原酶抑制劑可以選自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇、及其任意組合。使用根據(jù)韓國藥典的一般試驗(yàn)的溶出試驗(yàn)評價時，復(fù)合制劑可以在15分鐘內(nèi)具有約75％或更大的5-α-還原酶抑制劑的溶出度。在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約5mg至約20mg，在一些其它實(shí)施方式中，約5mg至約10mg的他達(dá)拉非或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約1mg至約10mg的非那雄胺作為第二活性成分。在一些實(shí)施方式中，考慮到已知的日劑量，按照游離堿的量表示，復(fù)合制劑可以包括約5mg至約20mg，在一些其它實(shí)施方式中，約5mg至約10mg的他達(dá)拉非或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及約0.2mg至約0.6mg的度他雄胺作為第二活性成分。在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑可以包括他達(dá)拉非或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及非那雄胺作為第二活性成分；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15％至約35％的聚乙二醇單元組成，含有約0.01wt％至約0.5wt％的膠體二氧化硅，并且具有約35000道爾頓至約55000道爾頓的重均分子量；聚乙烯基吡咯烷酮可具有約2500道爾頓至約2500000道爾頓的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯基吡咯烷酮的重量比可以為約8:2至約4:6。在一些實(shí)施方式中，復(fù)合制劑可以包括坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，以及非那雄胺作為第二活性成分；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以包括約65％至約85％的聚乙烯醇單元和約15％至約35％的聚乙二醇單元，含有約0.01wt％至約0.5wt％的膠體二氧化硅，并具有約35000道爾頓至約55000道爾頓的重均分子量；聚乙烯醇可具有約20000道爾頓至約200000道爾頓的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的重量比可以為約7:3至約4:6。根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合制劑，其包括5型磷酸二酯酶抑制劑、坦索羅辛、或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分以及5-α-還原酶抑制劑作為第二活性成分，可以確保5-α-還原酶抑制劑的快速釋放和含量均勻性，由于膜包衣層的增強(qiáng)的拉伸強(qiáng)度而具有改善的形狀和穩(wěn)定性。此外，由于在單一制劑中包含有效治療前列腺肥大的具有不同作用機(jī)制的兩種活性成分，因此復(fù)合制劑可以在治療和緩解前列腺肥大中提供協(xié)同效應(yīng)，并可增加患者用藥依從性。根據(jù)任一實(shí)施方式的包括5-α-還原酶抑制劑的復(fù)合制劑可以通過將含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層引入含有與5-α-還原酶抑制劑聯(lián)合用藥的另一種活性成分的芯上來制備，而不是通過簡單地混合單獨(dú)存在的單一制劑的組合物，并因此可以具有顯著降低的體積。因此，根據(jù)任一實(shí)施方式的復(fù)合制劑可以配制為具有顯著減小的尺寸的片劑或膠囊，并因此改善患者用藥依從性。例如，當(dāng)通過將183.75mg作為他達(dá)拉非制劑和153.87mg作為非那雄胺制劑混合來配制復(fù)合制劑時，復(fù)合制劑的總質(zhì)量可以為約337.62mg，導(dǎo)致降低服用復(fù)合制劑的方便性。然而，與通過簡單地組合單個單一制劑的組合物制備的復(fù)合制劑相比，根據(jù)任一實(shí)施方式的復(fù)合制劑(例如實(shí)施例1至8)可以具有顯著更小的約175.5mg的總質(zhì)量，并且可以改善患者用藥依從性。本發(fā)明的一個方面提供制備根據(jù)任一上述實(shí)施方式的復(fù)合制劑的方法，所述方法包括：制備含有第一活性成分的芯；制備含有5-α-還原酶抑制劑的包衣溶液，其中將5-α-還原酶抑制劑和膜包衣材料溶解在水和約30wt％至80wt％的有機(jī)溶劑的混合溶劑中；和用含有5-α-還原酶抑制劑的包衣溶液包覆該芯。根據(jù)上述實(shí)施方式的所有方面，用于口服給藥的復(fù)合制劑的上述細(xì)節(jié)可以應(yīng)用于根據(jù)實(shí)施方式的其制備方法。在芯的制備中，芯可以為能夠用作藥物領(lǐng)域中的芯的任何芯，例如片劑、硬膠囊或軟膠囊的形式。然而，實(shí)施方式不限于此。在芯的制備中，可以使用可以用作芯的任何市售可得的制劑，或者可以直接制備用于本發(fā)明的芯。芯可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)芯的類型選擇的藥物領(lǐng)域中的已知技術(shù)制備。芯的包覆可以使用藥物領(lǐng)域中使用的任何可用的膜包覆法進(jìn)行，例如鍋包覆法、流化床包覆或壓制包覆法。然而，實(shí)施方式不限于此。當(dāng)5-α-還原酶抑制劑為非那雄胺(已知是致畸的典型5-α-還原酶抑制劑)時，需要單獨(dú)的獨(dú)立生產(chǎn)線以防止在由制藥公司制備含非那雄胺的制劑期間非那雄胺與其它醫(yī)藥產(chǎn)品混合。例如，在制備含有非那雄胺的固體制劑中，所有方法，包括混合、制粒、壓片和包覆，必須在分離和專屬的區(qū)域中進(jìn)行。然而，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合制劑的制備方法包括用含有非那雄胺的包衣溶液施用非那雄胺，使得可以僅通過附加地引入含有非那雄胺的包衣的專用包衣設(shè)備來使用現(xiàn)有的藥物制備設(shè)備，因此制備非那雄胺制劑可以相對方便。因此，當(dāng)使用制備復(fù)合制劑的方法時，根據(jù)實(shí)施方式，含有5-α-還原酶抑制劑的復(fù)合制劑可以更經(jīng)濟(jì)地制備。實(shí)施例現(xiàn)在將參考以下實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明的一個或多個實(shí)施方式。然而，這些實(shí)施例僅用于說明的目的，并且不旨在限制本發(fā)明的一個或多個實(shí)施方式的范圍。實(shí)施例1-10和比較例1-8：包括含有非那雄胺的膜包衣層的復(fù)合制劑的制備通過根據(jù)表1至3中所示的各種組成以各種混合比將對應(yīng)的包衣材料與有機(jī)溶劑-水混合溶劑混合來制備包衣溶液，然后通過使用鍋包衣機(jī)(SFC-30，可從SejongPharmatechCo.,Ltd.獲得)包覆在含他達(dá)拉非的片劑芯(單位劑量的質(zhì)量：160mg)上。含他達(dá)拉非的片劑芯為通過將他達(dá)拉非與甘露醇、預(yù)凝膠化淀粉、羥丙基纖維素、月桂基硫酸鈉和淀粉乙醇酸鈉混合，將所得混合物制粒，并壓片所得顆粒而得到。將使用鍋包衣機(jī)包覆的片劑芯在約35℃下干燥約30分鐘，從而制備包括包覆有含非那雄胺的膜包衣層的含他達(dá)拉非的片劑芯的復(fù)合制劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)制備的實(shí)施例1至8的復(fù)合片劑全部具有約175.5mg的單位劑型的質(zhì)量。根據(jù)表4中所示的組成，以與上述相同的方式包覆含有坦索羅辛鹽酸鹽的膠囊(可從韓國的HanmiPharmaceuticalCo.,Ltd.獲得)。將包覆的膠囊在約35℃下干燥約30分鐘，從而制備包括包覆有含非那雄胺的膜包衣層的含坦索羅辛的膠囊芯的復(fù)合制劑。表1表2表3表4-IR(BASF)-聚乙烯醇(KURARAYCO.LTD.)-羥丙甲纖維素2910P603(SHINETSUCHEMICACO.LTD.)-聚維酮K-30(BASF)試驗(yàn)例1：非那雄胺和包衣材料的溶解度試驗(yàn)將非那雄胺、IR、聚維酮和聚乙烯醇以表1至4中所示的各種比例加入到有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，并且視覺觀察是否非那雄胺、IR、聚維酮和聚乙烯醇可溶于或不溶于每種有機(jī)溶劑-水混合溶劑中。將結(jié)果示于表5中。表5-IR(BASF)-聚乙烯醇(KURARAYCO.LTD.)-聚維酮K-30(BASF)根據(jù)觀察非那雄胺和包衣材料是否以表1至4中所示的各種比例溶于有機(jī)溶劑-水混合溶劑中的結(jié)果，聚維酮以各種比例可溶于全部有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，而聚乙烯醇可溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，除了比較例8的有機(jī)溶劑-水混合溶劑。非那雄胺不溶于比較例1、2、5、6和7的有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，并且IR不溶于比較例3、4和8的有機(jī)溶劑-水混合溶劑中。試驗(yàn)例2：溶出度的確認(rèn)如下進(jìn)行溶出試驗(yàn)以評價實(shí)施例1至11和比較例1至8的復(fù)合制劑中非那雄胺的溶出度。根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)的溶出方法中的槳法進(jìn)行溶出試驗(yàn)。根據(jù)韓國藥典(第10版)，使用900mL蒸餾水(DW)作為試驗(yàn)溶液，并且根據(jù)一般釋放制劑的操作方法以約50rpm的速度進(jìn)行溶解試驗(yàn)。在試驗(yàn)開始后0分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘和45分鐘取出試驗(yàn)溶液，并根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)通過液相色譜分析，由此通過與預(yù)先制備的標(biāo)準(zhǔn)溶液比較而獲得每個時間點(diǎn)的溶出度。使用PROSCA片劑(MSD，5mg)作為對照制劑。將結(jié)果示于圖2(實(shí)施例1-11)和圖3(比較例1-8)中。將溶出度的偏差示于圖4中。參考圖2至4，發(fā)現(xiàn)使用30％至80％(w/w)的有機(jī)溶劑包覆的實(shí)施例1至11的復(fù)合制劑具有約70％至小于80％的5分鐘溶出度和約90％至小于100％的10分鐘溶出度，而比較例1至8的復(fù)合制劑具有約40％至約60％的5分鐘溶出度和約70％至約80％的10分鐘溶出度。還發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1至11的復(fù)合制劑的非那雄胺溶出度的偏差顯著降低。因此，從圖2至4中所示的結(jié)果可以看出，使用能夠溶解非那雄胺和包衣材料的特定比例的乙醇和水的混合溶劑制備的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有增加的非那雄胺的溶出度以及減小的溶出度偏差。如上所述，目前市售的5-α-還原酶抑制劑例如立即釋放片劑或普通片劑形式的非那雄胺或度他雄胺的tmax為1至2小時，因此需要通過高速溶解而被快速吸收。參考圖2至4的試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)有機(jī)溶劑的量在約30％至80％的范圍外時，可能不能確保非那雄胺的穩(wěn)定快速的吸收。試驗(yàn)例3：含量均勻性的確認(rèn)進(jìn)行含量均勻性試驗(yàn)以評價實(shí)施例1至11和比較例1至8的復(fù)合制劑中非那雄胺的含量均勻性。使用作為根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)的溶出試驗(yàn)的制劑均勻性試驗(yàn)方法的“含量均勻性試驗(yàn)”進(jìn)行含量均勻性試驗(yàn)，并且使用“評價芯計(jì)算公式”來計(jì)算評價分?jǐn)?shù)。在對試驗(yàn)溶液進(jìn)行取樣，并根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)通過液相色譜進(jìn)行分析后，通過與預(yù)先制備的標(biāo)準(zhǔn)溶液比較來計(jì)算每種復(fù)合制劑的含量均勻性。將結(jié)果示于表6中。表6評價分?jǐn)?shù)(參考分?jǐn)?shù)15)實(shí)施例13.3實(shí)施例24.6實(shí)施例32.2實(shí)施例43.8實(shí)施例52.7實(shí)施例63.1實(shí)施例74.2實(shí)施例83.3實(shí)施例93.1實(shí)施例104.2實(shí)施例112.0比較例116.8比較例215.3比較例39.7比較例48.7比較例511.2比較例615.4比較例714.5比較例88.9參照表6，作為含量均勻性試驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)使用30％至80％(w/w)有機(jī)溶劑制備的實(shí)施例1至11的復(fù)合制劑具有高含量均勻性，評價分?jǐn)?shù)小于5，而比較例1至8的復(fù)合制劑與實(shí)施例1至11的復(fù)合制劑相比，評價分?jǐn)?shù)大于8，含量均勻性顯著降低。示出比較例1至8的大部分超過含量均勻性的參考分?jǐn)?shù)。這些結(jié)果歸因于通過用其中溶解有非那雄胺和包衣材料的膜包衣溶液包覆而制備的實(shí)施例的復(fù)合制劑，而比較例1至8的復(fù)合制劑通過用膜包衣溶液包覆而制備，其中非那雄胺和包衣材料以大顆粒分散并且不溶解。試驗(yàn)例4：含有非那雄胺的膜包衣層的晶形的分析將在實(shí)施例2和7以及比較例2中制備的每種膜包衣溶液噴灑在陪替氏培養(yǎng)皿上并干燥以形成膜。收集這些膜，并且使用X射線衍射儀(D8Advance，Bruker)在40kV的電壓和100mA的電流下、以掃描速率3度/分鐘通過CuX射線輻射來分析其晶形。將使用實(shí)施例2和7以及比較例2的膜包衣溶液制備的干膜和作為原料的非那雄胺粉末的X射線衍射測定結(jié)果示于圖5中。將實(shí)施例2以及比較例2和3的每種膜包衣溶液噴灑在陪替氏培養(yǎng)皿上并干燥以形成膜。使用掃描電子顯微鏡(SEM)分析這些膜。將所得的SEM圖像示于圖6。參考圖5，發(fā)現(xiàn)作為原料的非那雄胺粉末和使用比較例2的膜包衣溶液形成的干膜為晶體，而使用實(shí)施例2和7的膜包衣溶液形成的干膜為無定形，表明非那雄胺的原始晶體結(jié)構(gòu)可以在根據(jù)實(shí)施方式的膜包衣層中變成無定形。參考圖6，SEM圖像也支持非那雄胺在根據(jù)實(shí)施方式的膜包衣層中變成無定形，而比較例的膜包衣層中的非那雄胺仍為晶體。實(shí)施例12-21：包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛鹽酸鹽膠囊芯的復(fù)合制劑的制備通過將具有如表7中所示的不同組成的包衣材料(實(shí)施例12至21)與乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合而制備包衣溶液，然后通過使用鍋包衣機(jī)(SFC-30，可由SejongPharmatechCo.,Ltd.獲得)包覆在含有坦索羅辛鹽酸鹽的膠囊(可從韓國的HanmiPharmaceuticalCo.,Ltd.獲得)上。將制備的膠囊在約35℃下干燥約30分鐘，從而制備包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛膠囊芯的復(fù)合制劑。比較例9-16：包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛鹽酸鹽膠囊芯的復(fù)合制劑的制備以與實(shí)施例12至21相同的方式制備包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛膠囊芯的比較例9-16的復(fù)合制劑，不同之處在于根據(jù)表7中所示的比較例9至16的那些改變包衣材料。表7-IR(BASF)-聚乙烯醇(KURARAYCO.LTD.)-羥丙甲纖維素2910P603(SHINETSUCHEMICACO.LTD.)-聚維酮K-30(BASF)實(shí)施例22和23：包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的坦索羅辛OD片劑芯的復(fù)合制劑的制備通過將具有如表8中所示的不同組成的包衣材料(實(shí)施例22和23)與乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合而制備包衣溶液，然后通過使用鍋包衣機(jī)(SFC-30，可由SejongPharmatechCo.,Ltd.獲得)包覆在含有坦索羅辛鹽酸鹽的OD片劑(可從韓國的HanmiPharmaceuticalCo.,Ltd.獲得)上。將制備的復(fù)合片劑在約35℃下干燥約30分鐘，從而制備包括用含有5-α-還原酶抑制劑的膜包衣層包覆的OD片劑芯的復(fù)合制劑。表8試驗(yàn)例5：關(guān)于不同包衣材料的缺陷試驗(yàn)進(jìn)行比較例9至16的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)以評價復(fù)合制劑的膜拉伸強(qiáng)度和斷裂率。使用PTP包裝機(jī)(Lab-Blistermachine，OMARFANTASYPLUS)包裝每種復(fù)合制劑，其中用鋁膜密封包含每種復(fù)合制劑的鋁模具。隨機(jī)選擇10個人并要求打破100個PTP包裝，以便打開每個復(fù)合制劑的包裝，其中，如圖7中所示，復(fù)合制劑在其膜包衣層與其芯分離或破裂時被計(jì)為缺陷產(chǎn)品，或當(dāng)膜包衣層與包裝前保持相同時作為可接受的產(chǎn)品，并且計(jì)算缺陷產(chǎn)品的百分比(以下稱為缺陷率)。將計(jì)數(shù)為可接受產(chǎn)品(a)和缺陷產(chǎn)品(b)的復(fù)合制劑的照片圖像示于圖7中。將復(fù)合制劑的所得缺陷率示于表9和圖8中。表9參考表9和圖10，僅使用IR、聚維酮或羥丙甲纖維素作為包衣材料的比較例9、11、12、13、15和16的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有為約20％至約40％高缺陷率的膜包衣層損傷，而僅使用聚乙烯醇作為包衣材料的比較例10和14的復(fù)合制劑具有約2％或更低的缺陷率。試驗(yàn)例6：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)在與試驗(yàn)例5中相同的條件下以相同的方式進(jìn)行實(shí)施例12至21的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)。將結(jié)果示于表10和圖9中。表10參考表9和10，與僅使用IR作為包衣材料的比較例9和13的復(fù)合制劑相比，使用IR與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的實(shí)施例12-21的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有顯著降低的缺陷率。特別地，與使用比例為約8:2的IR與聚乙烯醇的實(shí)施例12和17的復(fù)合制劑相比，使用比例為約7:3至約4:6的IR與聚乙烯醇的實(shí)施例13至16和實(shí)施例18至21的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有更低的缺陷率。試驗(yàn)例7：在應(yīng)力條件下關(guān)于不同包衣材料的缺陷試驗(yàn)在約60℃和相對濕度(RH)為0％的恒溫室中保存1周后，以與試驗(yàn)例1相同的方式進(jìn)行比較例9至12的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)，以評價每種復(fù)合制劑相對于儲存時間的穩(wěn)定性。將試驗(yàn)結(jié)果示于表11和圖10中。表11參考表11和圖10，單獨(dú)使用IR、聚維酮或羥丙甲纖維素作為包衣材料的比較例9、11和12的復(fù)合制劑都被發(fā)現(xiàn)具有約80％或更高的高缺陷率。然而，發(fā)現(xiàn)使用聚乙烯醇作為包衣材料的比較例10的復(fù)合制劑具有約17.4％的缺陷率，與比較例9、11和12的復(fù)合制劑相比顯示出改善的形狀和改善的穩(wěn)定性。試驗(yàn)例8：關(guān)于不同包衣材料的溶出試驗(yàn)如下進(jìn)行溶出試驗(yàn)以評價比較例9至12的每個復(fù)合制劑中的非那雄胺的溶出度。使用根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)的溶出方法II(槳法)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。根據(jù)韓國藥典(第10版)，使用900mL蒸餾水作為試驗(yàn)溶液，并且根據(jù)一般釋放制劑的操作方法以約50rpm的速度進(jìn)行溶解試驗(yàn)。在試驗(yàn)開始后0分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘取出測試溶液，并根據(jù)韓國藥典(第10版)的一般試驗(yàn)通過液相色譜分析，由此通過與預(yù)先制備的標(biāo)準(zhǔn)溶液比較而獲得每個時間點(diǎn)的溶出度。將結(jié)果示于表12和圖11中。表12參考表12和圖11，與使用聚乙烯醇的比較例10的復(fù)合制劑相比，單獨(dú)使用IR、聚維酮或羥丙甲纖維素的比較例9、11和12的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有相對高的溶出度。非那雄胺為需要高溶解速率以實(shí)現(xiàn)高生物利用度的藥物。因此，與比較例9、11和12的復(fù)合制劑相比，使用聚乙烯醇的比較例10的復(fù)合制劑可具有較低的生物利用度。試驗(yàn)例9：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的復(fù)合制劑的溶出試驗(yàn)在與試驗(yàn)例8中的那些相同的條件下進(jìn)行實(shí)施例13至16的復(fù)合制劑的溶出試驗(yàn)。將結(jié)果示于表13和圖12中。表13參考表13和圖12，發(fā)現(xiàn)使用重量比為約7:3至約4:6的IR和聚乙烯醇的實(shí)施例13至16的復(fù)合制劑在15分鐘內(nèi)具有約75％或更大的溶出度。試驗(yàn)例10：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與聚乙烯醇的組合作為包衣材料的復(fù)合制劑的關(guān)于芯型的缺陷試驗(yàn)以與試驗(yàn)例5相同的方式并且在相同的條件下進(jìn)行實(shí)施例14、22和23的復(fù)合制劑的缺陷試驗(yàn)。將結(jié)果示于表14和圖13中。表14作為缺陷試驗(yàn)的結(jié)果，使用坦索羅辛片劑芯和與實(shí)施例14的復(fù)合制劑(使用坦索羅辛膠囊芯)相同的包衣材料的實(shí)施例22和23的復(fù)合制劑被發(fā)現(xiàn)具有改善的包衣形狀以及高溶出度和穩(wěn)定性，也發(fā)現(xiàn)具有約1％或更低的低缺陷率。因此，發(fā)現(xiàn)根據(jù)任一實(shí)施方式的復(fù)合制劑的含有第二活性成分的膜包衣層適用于各種芯型，不僅適用于硬膠囊芯。雖然已經(jīng)參考本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式具體地展示和描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在不脫離由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種改變。所公開的實(shí)施方式應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為僅是描述性的，而不是為了限制的目的。因此，本發(fā)明的范圍不是由本發(fā)明的詳細(xì)描述而是由所附權(quán)利要求限定，并且在范圍內(nèi)的所有差異將被解釋為包括在本發(fā)明中。當(dāng)前第1頁1 2 3